第20章抗慢性心功能不全藥

第20章抗慢性心功能不全藥

心功能不全：心臟泵血功能降低，以致在靜息或一般體力活動(dòng)的情況下，不能有效地將靜脈回流的血液充分排出以滿足全身組織代謝需要的一種病理生理狀態(tài)及臨床綜合征

慢性心功能不全又稱充血性心力衰竭(CHF)：是多種病因所致的超負(fù)荷心肌病，也是心功能異常狀態(tài)下的病理生理反映，此時(shí)心肌儲(chǔ)備力明顯下降，收縮和舒張功能出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足，靜脈系統(tǒng)淤血等癥狀CHF病理生理機(jī)制及藥物作用環(huán)節(jié)1.心肌收縮性降低，包括心肌收縮力減弱和（或）心肌纖維收縮速率減慢2.心臟負(fù)荷加重，包括后負(fù)荷（收縮期負(fù)荷）和前負(fù)荷（舒張期負(fù)荷）加重正性肌力藥加強(qiáng)心肌收縮性減輕心臟負(fù)荷藥（利尿，擴(kuò)張血管等）

3.交感神經(jīng)激活和β受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化在CHF發(fā)展的相對(duì)早期階段，交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，可以觸發(fā)多種病理生理過程，包括心臟的重構(gòu)、β受體下調(diào)、心率加快和心肌缺血CHF時(shí)心肌細(xì)胞的β受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)發(fā)生變化：β1受體密度由70%～80%下降到50%；β2和α受體密度由20%～30%上升為50%β1受體激活后，通過蛋白激酶A使受磷蛋白磷酸化，增強(qiáng)肌漿網(wǎng)對(duì)Ca2+的再攝??；β1受體下調(diào)可使受磷蛋白脫磷酸化，因而抑制肌漿網(wǎng)對(duì)Ca2+的再攝取和釋放，影響心肌的收縮和舒張功能β受體阻斷藥4.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)系統(tǒng)激活1）RAAS系統(tǒng)激活可使血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）分泌增加AngⅡ有AT1和AT2受體，AngⅡ和AT1的結(jié)合與其促進(jìn)生長(zhǎng)、促進(jìn)纖維化有關(guān)，和AT2的結(jié)合則可能與抗心肌肥厚或抗增值效應(yīng)有關(guān)AngⅡ?qū)HF還有其它影響，如增加交感神經(jīng)張力、促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放NA，促進(jìn)醛固酮分泌等ACE抑制藥及AngⅡ受體阻斷藥4.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)系統(tǒng)激活2）醛固酮對(duì)CHF的發(fā)展以及心肌的肥厚也會(huì)產(chǎn)生重要影響，它可以引起心肌和血管的纖維化，直接損害心肌和血管，并可能促進(jìn)交感神經(jīng)的激活或抑制副交感神經(jīng)的功能，阻止心肌再攝取NA已有研究證實(shí)，醛固酮拮抗藥可以抑制醛固酮的致纖維化作用；醛固酮拮抗藥螺內(nèi)酯可以提高嚴(yán)重CHF病人的生存率醛固酮拮抗藥第一節(jié)強(qiáng)心苷來(lái)源

植物：紫花洋地黃、毛花洋地黃、夾竹桃、鈴蘭等動(dòng)物：蟾酥分類

一級(jí)苷:天然存在于植物中，如毛花苷丙二級(jí)苷:水解失去乙酰基和糖，如地高辛、洋地黃毒苷影響藥理活性，如增加水溶性、延長(zhǎng)作用藥理活性主要來(lái)源若無(wú)此β構(gòu)型羥基，失活甾核上羥基多，脂溶性低，口服吸收差；發(fā)揮作用快，持續(xù)時(shí)間短內(nèi)酯環(huán)打開、飽和雙鍵或變?yōu)棣廖?，作用明顯減弱或失效[藥動(dòng)學(xué)]常用強(qiáng)心苷主要有5種：洋地黃毒苷、地高辛、毛花苷丙、去乙酰毛花苷丙C、毒毛花苷K地高辛口服生物利用度個(gè)體差異大，變動(dòng)在20%～80%之間，去乙酰毛花苷丙C和毒毛花苷K不宜口服。洋地黃毒苷約有26%，地高辛約有7%進(jìn)入肝腸循環(huán)強(qiáng)心苷在心、肝、腎、和骨骼肌中分布較多；洋地黃毒苷血漿蛋白結(jié)合率高（90%～97%）；地高辛易通過胎盤屏障，胎兒的血液幾乎與母體相同；強(qiáng)心苷在乳汁中也有分布強(qiáng)心苷[藥動(dòng)學(xué)]洋地黃毒苷在肝中代謝率較高，肝藥酶誘導(dǎo)劑能促進(jìn)洋地黃毒苷的代謝；地高辛主要與葡糖醛酸結(jié)合而失效洋地黃毒苷主要以代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)腎排出，地高辛約有60%～90%以原型經(jīng)腎排出，老年人及腎功能不全者血藥濃度升高，易致毒性反應(yīng)強(qiáng)心苷[藥理作用和作用機(jī)制]1.正性肌力作用

1）治療劑量下，強(qiáng)心苷能選擇性的直接作用于心臟，加強(qiáng)心肌收縮性心肌收縮張力每搏輸出量心肌收縮速率舒張期相對(duì)延長(zhǎng)，回心血量2）增加心功能不全患者的心輸出量，但不增加正常人的心輸出量強(qiáng)心苷[藥理作用和作用機(jī)制]1.正性肌力作用3）強(qiáng)心苷正性肌力作用的作用機(jī)制與其增強(qiáng)心肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+有關(guān)心肌興奮時(shí)膜去極化，Na+流入細(xì)胞內(nèi)，使肌漿網(wǎng)貯存的Ca2+釋放，引起心肌收縮強(qiáng)心苷是細(xì)胞膜Na+/K+—ATP酶的強(qiáng)而特異的抑制劑，由于抑制了Na+/K+—ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)Na+增多，通過Na+/Ca2+交換排出的Ca2+減少，導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+增多，從而加強(qiáng)心肌收縮性強(qiáng)心苷細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)Na-K-ATPaseNa-K-ATPaseGK+Na+Ca+Na+Na+↑↑強(qiáng)心苷正性肌力作用機(jī)制Ca+↑↑強(qiáng)心苷[藥理作用和作用機(jī)制]1.正性肌力作用強(qiáng)心苷還可以促進(jìn)Ca2+通過電壓依賴性Ca2+通道進(jìn)入心肌細(xì)胞內(nèi)，Ca2+的內(nèi)流又進(jìn)一步觸發(fā)肌漿網(wǎng)釋放Ca2+強(qiáng)心苷的正性肌力作用和其對(duì)Na+/K+—ATP酶的抑制之間存在一定的相關(guān)性；但是當(dāng)Na+/K+—ATP酶的活性抑制大于30%時(shí)，可能出現(xiàn)毒性反應(yīng)，當(dāng)達(dá)到或超過60%～80%時(shí)，可產(chǎn)生明顯的毒性反應(yīng)強(qiáng)心苷[藥理作用和作用機(jī)制]2.負(fù)性頻率作用

對(duì)心功能不全而頻率加快病人心功能不全心輸出量反射性興奮交感神經(jīng)心率（代償反應(yīng)，但心率增加過多，反而會(huì)限制心輸出量的增加）強(qiáng)心苷加強(qiáng)心肌收縮力心輸出量交感神經(jīng)張力心率心舒張期回心血量心臟更好的休息及更多的冠脈血液供應(yīng)強(qiáng)心苷[藥理作用和作用機(jī)制]3.對(duì)心肌耗氧量的影響

決定心肌耗氧量的因素：室壁張力、每分鐘射血時(shí)間、心肌收縮力和心肌收縮速度強(qiáng)心苷可使CHF患者的心肌收縮力增強(qiáng)（使心肌耗氧量增加）；但基于正性肌力作用，射血時(shí)間縮短；心室內(nèi)殘余血量減少，心室容積減小，室壁張力下降；以及具有負(fù)性頻率作用，所以CHF患者用強(qiáng)心苷后的綜合作用是心肌耗氧量減少正常人用強(qiáng)心苷后心肌耗氧量增加強(qiáng)心苷[藥理作用和作用機(jī)制]4.對(duì)心肌電生理的影響1）傳導(dǎo)性（有負(fù)性傳導(dǎo)作用）治療量增強(qiáng)心肌收縮力，反射性興奮迷走神經(jīng)，減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)速度；可被阿托品取消中毒量明顯抑制Na+/K+—ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)K+減少，Na+增多，減少最大舒張電位負(fù)值，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)，此作用不被阿托品取消強(qiáng)心苷減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)，可防止心房過多的沖動(dòng)到達(dá)心室，使心室率降低；因此奎尼丁治療心房纖顫和心房撲動(dòng)時(shí)，常先用強(qiáng)心苷類藥物抑制房室結(jié)的傳導(dǎo)強(qiáng)心苷[藥理作用和作用機(jī)制]4.對(duì)心肌電生理的影響2）自律性治療量降低竇房結(jié)和心房肌的自律性：興奮迷走神經(jīng)，促進(jìn)K+外流，膜最大舒張電位負(fù)值加大中毒量使浦肯耶纖維自律性提高：直接抑制浦肯耶纖維細(xì)胞膜Na+/K+—ATP酶，使最大舒張電位負(fù)值減小，自律性提高；最大舒張電位負(fù)值的減少易使Ca2+內(nèi)流，觸發(fā)遲后除極，也使自律性提高強(qiáng)心苷[藥理作用和作用機(jī)制]4.對(duì)心肌電生理的影響3）心房有效不應(yīng)期縮短迷走神經(jīng)加快K+外流，復(fù)極加速?gòu)?qiáng)心苷[藥理作用和作用機(jī)制]5.治療量強(qiáng)心苷對(duì)心電圖的影響最早引起T波的變化，可見幅度變小，低平或倒置S-T段降低呈魚鉤狀，與動(dòng)作電位2相縮短有關(guān)P-R間期延長(zhǎng)，反映傳導(dǎo)速度減慢Q-T間期縮短，說明浦肯耶纖維和心室肌動(dòng)作電位時(shí)程縮短P-P間期延長(zhǎng)，說明心率減慢強(qiáng)心苷[藥理作用和作用機(jī)制]6.對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響治療量抑制交感神經(jīng)活性中毒量提高交感神經(jīng)活性興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)而引起嘔吐引起中樞興奮強(qiáng)心苷[藥理作用和作用機(jī)制]7.對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌的影響

地高辛可抑制RAAS系統(tǒng)的激活，降低血漿腎素的活性，進(jìn)而減少血管緊張素Ⅱ及醛固酮的分泌，對(duì)心臟有保護(hù)作用強(qiáng)心苷[藥理作用和作用機(jī)制]8.對(duì)血管的影響能直接作用于血管平滑肌，增加外周阻力CHF患者用藥后，因交感神經(jīng)活性降低的作用超過強(qiáng)心苷直接收縮血管的效應(yīng)，因此血管阻力下降，心輸出量增加強(qiáng)心苷[藥理作用和作用機(jī)制]9.對(duì)腎臟的影響心輸出量增加后，腎血流量增加，間接產(chǎn)生利尿作用強(qiáng)心苷抑制Na+/K+—ATP酶，減少腎小管對(duì)Na+的重吸收，產(chǎn)生直接利尿作用強(qiáng)心苷[臨床應(yīng)用]1.慢性心功能不全對(duì)心瓣膜病、先天性心臟病、動(dòng)脈硬化及高血壓引起的心力衰竭效果良好，對(duì)伴有心房顫動(dòng)或心室率過快者療效更好對(duì)繼發(fā)于甲狀腺功能亢進(jìn)、重癥貧血等疾病的心功能不全，因心肌能量代謝障礙，療效較差對(duì)肺源性心臟病、嚴(yán)重心肌損傷等疾病，因心肌缺氧，能量產(chǎn)生障礙，血中兒茶酚胺增多以及細(xì)胞內(nèi)進(jìn)一步缺鉀，應(yīng)用強(qiáng)心苷不僅療效不佳，而且容易引起強(qiáng)心苷中毒強(qiáng)心苷[臨床應(yīng)用]1.慢性心功能不全對(duì)伴有機(jī)械性阻塞的心功能不全，因心室舒張和充盈受阻，用強(qiáng)心苷療效不佳或無(wú)效對(duì)急性心力衰竭或伴有肺水腫的病人，宜選用作用迅速的毒毛旋花苷K或去乙酰毛花苷丙靜脈注射，病情穩(wěn)定后改口服強(qiáng)心苷維持強(qiáng)心苷[臨床應(yīng)用]2.某些心律失常心房纖顫心房撲動(dòng)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速

強(qiáng)心苷引起的室上性心動(dòng)過速禁用強(qiáng)心苷[不良反應(yīng)及其防治]一般治療量已接近中毒量的60%對(duì)強(qiáng)心苷的敏感性個(gè)體差異大對(duì)強(qiáng)心苷的作用影響因素多容易發(fā)生強(qiáng)心苷中毒中毒癥狀與CHF癥狀難鑒別監(jiān)測(cè)血藥濃度劑量個(gè)體化