第四章 散劑、顆粒劑 (四)

第四章散劑、顆粒劑

膠囊劑

1粉體學(xué)基礎(chǔ)1.掌握（1）粉體的基礎(chǔ)性質(zhì)（包括粒子徑與粒度分布、形態(tài)、比表面積）（2）粉體的流動(dòng)性的評(píng)價(jià)、測(cè)定方法、影響因素與改善方法（3）吸濕性與潤(rùn)濕性2本節(jié)思考題粉體有哪些物態(tài)特征，分別對(duì)我們藥物制劑研究有什么重要影響。粉體的物態(tài)特征有哪些測(cè)定方法。如何改善粉體的流動(dòng)性。3粉體學(xué)(micromeritics)是研究無數(shù)個(gè)固體粒子集合體的基本性質(zhì)及其應(yīng)用的科學(xué)。通常<100μm的粒子叫“粉”，容易產(chǎn)生粒子間的相互作用而流動(dòng)性較差；>100μm的粒子叫“?！?，較難產(chǎn)生粒子間的相互作用而流動(dòng)性較好。為了區(qū)別單體粒子和聚結(jié)粒子,單體粒子叫一級(jí)粒子（primaryparticles)；聚結(jié)粒子叫二級(jí)粒子（secondparticle)。

4粉體的物態(tài)特征：①具有與液體相類似的流動(dòng)性；②具有與氣體相類似的壓縮性；③具有固體的抗變形能力。粉體學(xué)是藥劑學(xué)的基礎(chǔ)理論，對(duì)制劑的處方設(shè)計(jì)、制劑的制備、質(zhì)量控制、包裝等都有重要指導(dǎo)意義。5一、粒子徑與粒度分布二、粒子形態(tài)三、粒子的比表面積四、粒子的密度和孔隙度五、粉體的流動(dòng)性六、粉體潤(rùn)濕和吸濕性粉體粒子的性質(zhì)6一、粒子徑與粒度分布粉體的粒子大小也稱粒度，含有粒子大小和粒子分布雙重含義，是決定粉體的其他性質(zhì)的基礎(chǔ)。對(duì)于一個(gè)不規(guī)則粒子，其粒子徑的測(cè)定方法不同，其物理意義不同，測(cè)定值也不同。71.幾何學(xué)粒子徑根據(jù)幾何學(xué)尺寸定義的粒子徑，一般用顯微鏡法、庫爾特計(jì)數(shù)法等測(cè)定。(1)三軸徑：在粒子的平面投影圖上測(cè)定長(zhǎng)徑l與短徑b，在投影平面的垂直方向測(cè)定粒子的厚度h。反映粒子的實(shí)際尺寸。（一）粒子徑的表示方法幾何粒子徑篩分徑有效徑表面積等價(jià)徑8(2)定方向徑（投影徑）：Feret徑(或Green徑)：定方向接線徑，即一定方向的平行線將粒子的投影面外接時(shí)平行線間的距離。Krummbein徑：定方向最大徑，即在一定方向上分割粒子投影面的最大長(zhǎng)度。Martin徑：定方向等分徑，即一定方向的線將粒子投影面積等份分割時(shí)的長(zhǎng)度。9(3)Heywood徑：投影面積圓相當(dāng)徑，即與粒子的投影面積相同圓的直徑，常用DH表示。(4)體積等價(jià)徑（equivalentvolumediameter)：與粒子的體積相同的球體直徑，也叫球相當(dāng)徑。用庫爾特計(jì)數(shù)器測(cè)得，記作Dv。

粒子的體積V=πDv3/61011又稱細(xì)孔通過相當(dāng)徑。當(dāng)粒子通過粗篩網(wǎng)且被截留在細(xì)篩網(wǎng)時(shí)，粗細(xì)篩孔直徑的算術(shù)或幾何平均值稱為篩分經(jīng)，記作DA。2.篩分徑（sievingdiameter）算術(shù)平均徑

DA=(a+b)/2幾何平均徑DA=(ab)1/2式中，a—粒子通過的粗篩網(wǎng)直徑；b—粒子被截留的細(xì)篩網(wǎng)直徑。粒徑的表示方式是（-a+b），即粒徑小于a，大于b。12粒徑相當(dāng)于在液相中具有相同沉降速度的球形顆粒的直徑。該粒經(jīng)根據(jù)Stocks方程計(jì)算所得，因此有叫Stocks徑，記作DStk.3.有效徑（effectdiameter）DStk=18η(ρp-ρ1)·ght·[]1/2式中，ρp，ρ1—分別表示被測(cè)粒子與液相的密度；η—液相的粘度；h——等速沉降距離；t—沉降時(shí)間。13與欲測(cè)粒子具有等比投影面積（等比表面積）或等體積的球的直徑，分別稱為面積等價(jià)徑和體積等價(jià)徑，記作DSV。采用透過法、吸附法測(cè)得比表面積后計(jì)算求得。這種方法求得的粒徑為平均徑，不能求粒度分布。DSV=Ф/SW·ρ式中，SW—比表面積，Ф—粒子的性狀系數(shù)，球體時(shí)Ф=6，其他形狀時(shí)一般情況下Ф=6.5~8。4.等價(jià)徑（equivalentdiameter）14粒度分布（particlessizedistribution)表示不同粒徑的粒子群在粉體中所分布的情況，反映粒子大小的均勻程度。粒子群的粒度分布可用簡(jiǎn)單的表格、繪畫和函數(shù)等形式表示。（二）粒度分布15頻率分布（frequncysizedistribution）表示與各個(gè)粒徑相對(duì)應(yīng)得粒子在全粒子群中所占的百分?jǐn)?shù)（微分型）累積分布（cumulativesizedistribution)表示小于（pass）或大于（on）某粒徑的粒子在全粒子群中所占的百分?jǐn)?shù)（積分型）。1.頻率分布與累積分布1617百分?jǐn)?shù)的基準(zhǔn)可用個(gè)數(shù)基準(zhǔn)（countbasis）、質(zhì)量基準(zhǔn)（massbasis）、面積基準(zhǔn)（surfacebasis）、體積基準(zhǔn)（volumnbasis）、長(zhǎng)度基準(zhǔn)（lengthbasis）等表示。表示粒度分布時(shí)必須注明測(cè)定基準(zhǔn)，不同的測(cè)定基準(zhǔn)，所獲得的粒度分布曲線也不一樣。不同基準(zhǔn)的粒度分布理論上可以互相換算。實(shí)際應(yīng)用較多的是質(zhì)量和個(gè)數(shù)基準(zhǔn)分布。18是指由不同粒徑組成的粒子群的平均粒徑。中位徑是最常用的平均徑，也叫中值徑，在累積分布中累積值正好為50%所對(duì)應(yīng)的粒子徑，常用D50表示。（三）平均粒子徑19

粒徑的測(cè)定方法與適用范圍（四）粒子徑的測(cè)定方法測(cè)定方法粒子經(jīng)(μm)

測(cè)定方法粒子經(jīng)(μm)光學(xué)顯微鏡0.5~電子顯微鏡0.001~篩分法40~沉降法0.5~200庫爾特計(jì)數(shù)法1~600氣體透過法1~100氮?dú)馕椒?.03~120是將粒子放在顯微鏡下，根據(jù)投影像測(cè)得粒徑的方法，主要測(cè)定幾何粒徑。光學(xué)顯微鏡可以測(cè)定微米級(jí)的粒徑，電子顯微鏡可以測(cè)定納米級(jí)的粒徑。測(cè)定時(shí)應(yīng)避免粒子間的重疊，以免產(chǎn)生測(cè)定的誤差。主要測(cè)定以個(gè)數(shù)、面積為基準(zhǔn)的粒度分布。1.顯微鏡法（microscopicmethod）21將粒子群混懸于電解質(zhì)溶液中，隔壁上設(shè)有一個(gè)細(xì)孔，孔兩側(cè)各有電極，電極間有一定電壓，當(dāng)粒子通過細(xì)孔時(shí)，粒子容積排除孔內(nèi)電解質(zhì)而電阻發(fā)生改變。利用電阻與粒子的體積成正比的關(guān)系將電信號(hào)換算成粒徑，以測(cè)定粒徑與其分布。測(cè)得的是等體積球相當(dāng)徑，粒徑分布以個(gè)數(shù)或體積為基準(zhǔn)。混懸劑、乳劑、脂質(zhì)體、粉末藥物等可以用本法測(cè)定。2.庫爾特計(jì)數(shù)法（coultercountermethod）22是液相中混懸的粒子在重力場(chǎng)中恒速沉降時(shí)，根據(jù)Stocks方程求出粒徑的方法。Stocks方程適用于100μm以下的粒徑的測(cè)定，常用Andreasen吸管法。測(cè)得的粒徑分布是以重量為基準(zhǔn)的。Stocks徑的測(cè)定方法還有離心法、比濁法、沉淀天平法、光掃描快速粒度測(cè)定法等。3.沉降法（sedimentationmethod）23是利用粉體的比表面積隨粒徑的減少而迅速增加的原理，通過粉體層中比表面積的信息與粒徑的關(guān)系求得平均粒徑的方法?？蓽y(cè)定100μm的粒子，但不能測(cè)定粒度分布。4.比表面積法（specificsurfaceareamethod）24是應(yīng)用最廣的測(cè)量方法。常用的測(cè)定范圍在45μm以上。方法：將篩子由粗到細(xì)按篩號(hào)順序上下排列，將一定量粉體樣品置于最上層中，振動(dòng)一定時(shí)間，稱量各個(gè)篩號(hào)上的粉體重量，求得各篩號(hào)上的不同粒徑重量百分?jǐn)?shù)，獲得以重量為基準(zhǔn)的篩分粒徑分布及平均粒徑。5.篩分法（sievingmethod）25篩號(hào)與篩號(hào)尺寸：篩號(hào)常用“目”表示?！澳俊毕抵冈诤Y面的25.4mm（1英寸）長(zhǎng)度上開有的孔數(shù)。如開有30個(gè)孔，稱30目篩，孔徑大小是24.5mm/30再減去篩繩的直徑。所用篩繩的直徑不同，篩孔大小也不同。因此必須注明篩孔尺寸。各國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)篩號(hào)及篩孔尺寸有所不同，中國(guó)藥典在R40/3系列規(guī)定了藥篩的九個(gè)篩號(hào)。5.篩分法（sievingmethod）2627系指一個(gè)粒子的輪廓或表面上各點(diǎn)所構(gòu)成的圖像。定量描述粒子幾何形狀的方法：形狀指數(shù)（shapeindex）和形狀系數(shù)（shapefactor）。將粒子的各種無因次組合稱為形狀指數(shù)，將立體幾何各變量的關(guān)系定義為形狀系數(shù)。二、粒子形態(tài)281.球形度（degreeofsphericility）也叫真球度，表示粒子接近球體的程度。某粒子的球形度越接近于1，該粒子越接近于球。（一）形狀指數(shù)φ=粒子投影面相當(dāng)徑粒子投影最小外接圓直徑292.圓形度（degreeofcircularity）：表示粒子的投影面接近于圓的程度。Φc=πDH/L式中，DH—Heywood徑(DH=(4A/π)1/2)；L—粒子的投影周長(zhǎng)。30將平均粒徑為D，體積為Vp，表面積為S的粒子的各種形態(tài)系數(shù)包括：1.體積形態(tài)系數(shù)Φv=Vp/D32.表面積形態(tài)系數(shù)Φs=S/D23.比表面積形態(tài)系數(shù)Φ=Φs/Φv粒子的比表面積形狀系數(shù)越接近于6，該粒子越接近于球體或立方體，不對(duì)稱粒子的比表面積形態(tài)系數(shù)大于6，常見粒子的比表面積形狀系數(shù)在6~8范圍內(nèi)。（二）形狀系數(shù)31三、粒子的比表面積（一）比表面積的表示方法粒子的比表面積(specificsurfacearea)的表示方法.根據(jù)計(jì)算基準(zhǔn)不同可分為體積比表面積SV和重量比表面積SW。Sw=6/

dvs；Sv=6/dvsSw,Sv分別為重量和體積比表面積，

為粒子真密度，dvs體積面積平均數(shù)徑。比表面積是表征粉體中粒子粗細(xì)的一種量度，也是表示固體吸附能力的重要參數(shù)?？捎糜谟?jì)算無孔粒子和高度分散粉末的平均粒徑。32直接測(cè)定粉體比表面積的常用方法有：

氣體吸附法氣體透過法氣體透過法只能測(cè)粒子外部比表面積，粒子內(nèi)部空隙的比表面積不能測(cè)，因此不適合用于多孔形粒子的比表面積的測(cè)定。還有溶液吸附、浸潤(rùn)熱、消光、熱傳導(dǎo)、陽極氧化原理等方法。（二）比表面積的測(cè)定方法3334（一）粉體密度粉體的密度系指單位體積粉體的質(zhì)量。由于粉體的顆粒內(nèi)部和顆粒間存在空隙，粉體的體積具有不同的含義。粉體的密度根據(jù)所指的體積不同分為：真密度、顆粒密度、松密度三種。四、粉體的密度與孔隙度351.真密度（truedensity)ρt是指粉體質(zhì)量（W）除以不包括顆粒內(nèi)外空隙的體積（真體積Vt）求得的密度。ρt=w/Vt2.顆粒密度（granuledensity)ρg是指粉體質(zhì)量除以包括開口細(xì)孔與封閉細(xì)孔在內(nèi)的顆粒體積Vg所求得密度。ρg=w/Vg36是指粉體質(zhì)量除以該粉體所占容器的體積V求得的密度，亦稱堆密度。填充粉體時(shí)，經(jīng)一定規(guī)律振動(dòng)或輕敲后測(cè)得的密度稱振實(shí)密度（tapdensity）ρbt。3.松密度（bulkdensity)ρbρb=w/Vt若顆粒致密，無細(xì)孔和空洞，則ρt=ρg一般：ρt≥ρg＞ρbt

≥ρb37381.真密度與顆粒粒度的測(cè)定：常用的方法是用液體或氣體將粉體置換的方法。（1）液浸法：采用加熱或減壓脫氣法測(cè)定粉體所排開的液體體積，即為粉體的真體積。當(dāng)測(cè)定顆粒密度時(shí)，方法相同，但采用的液體不同，多采用水銀或水。（2）壓力比較法常用于藥品、食品等復(fù)雜有機(jī)物的測(cè)定。（二）粉體密度的測(cè)定方法39將粉體裝入容器中所測(cè)得的體積包括粉體真體積、粒子內(nèi)空隙、粒子間空隙等。測(cè)量容器的形狀、大小、物料的裝填速度及裝填方式等均影響粉體體積。不施加外力時(shí)所測(cè)得的密度為最松松密度，施加外力而使粉體處于最緊充填狀態(tài)下所測(cè)得的密度是最緊松密度。最終振蕩體積不變時(shí)測(cè)得的振實(shí)密度即為最緊松密度。2.松密度與振實(shí)密度的測(cè)定4041空隙率（porosity）是粉體層中空隙所占有的比率。粒子內(nèi)孔隙率

內(nèi)=Vg-Vt/Vg=1-

g/

t粒子間孔隙率

間=V-Vg/V=1-

b/

g總孔隙率

總=V-Vt/V=1-

b/

t二、粉體的空隙率42五粉體的流動(dòng)性與充填性粉體的流動(dòng)性（flowability）與粒子的形狀、大小、表面狀態(tài)、密度、空隙率等有關(guān)。對(duì)顆粒劑、膠囊劑、片劑等制劑的重量差異以及正常的操作影響很大。粉體的流動(dòng)包括重力流動(dòng)、壓縮流動(dòng)、流態(tài)化流動(dòng)等多種形式。一、粉體的流