第14章 免疫調(diào)節(jié)

生命科學(xué)學(xué)院微生物學(xué)教研室－YJH第14章免疫調(diào)節(jié)生命科學(xué)學(xué)院微生物學(xué)教研室楊繼紅

Tel-mail：cdcyang@QQ：705772657免疫調(diào)節(jié)（immunoregulation）是指在抗原驅(qū)動(dòng)免疫應(yīng)答過(guò)程中免疫系統(tǒng)與其它系統(tǒng)之間、免疫細(xì)胞之間以及免疫細(xì)胞與免疫分子之間相互協(xié)同，共同調(diào)節(jié)其發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸，使免疫應(yīng)答維持在適宜強(qiáng)度和時(shí)限，以保證機(jī)體免疫功能的穩(wěn)定。其本質(zhì)是在遺傳基因控制下由多因素參與的調(diào)節(jié)過(guò)程。第一節(jié)免疫調(diào)節(jié)是免疫系統(tǒng)本身具有的能力一、感知與調(diào)節(jié)對(duì)應(yīng)答的感知是啟動(dòng)調(diào)節(jié)的前提。調(diào)節(jié)包括正向和負(fù)向兩個(gè)方面，最終得以恢復(fù)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。感知與調(diào)節(jié)可以由免疫系統(tǒng)自行實(shí)施，而不依賴外界的力量。

抗原抗原對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組45天后測(cè)血清中抗體滴度第55天家兔與未免疫兔作血清交換實(shí)驗(yàn)組交換血清5055606570抗體滴度對(duì)照組免疫系統(tǒng)對(duì)抗體濃度變化的感知和自行啟動(dòng)反饋調(diào)節(jié)免疫后天數(shù)二、應(yīng)答與調(diào)節(jié)

負(fù)反饋調(diào)節(jié)是免疫調(diào)節(jié)的主流。在啟動(dòng)免疫應(yīng)答之后，免疫系統(tǒng)憑借其負(fù)向調(diào)節(jié)，恢復(fù)自身內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。三、調(diào)節(jié)與干預(yù)

免疫干預(yù)由人為介入，免疫調(diào)節(jié)洗自然發(fā)生。免疫干預(yù)包括對(duì)正常免疫應(yīng)答途徑實(shí)施干預(yù)和對(duì)免疫調(diào)節(jié)途徑進(jìn)行變革兩個(gè)方面。四、調(diào)節(jié)與疾病

免疫調(diào)節(jié)是由多因素參與的生物學(xué)現(xiàn)象。任何一個(gè)調(diào)節(jié)環(huán)節(jié)失誤，將引起或加劇諸如自身免疫病、過(guò)敏、持續(xù)感染和腫瘤等。第二節(jié)分子水平的免疫調(diào)節(jié)一、抗原的調(diào)節(jié)作用1、抗原的性質(zhì)抗原的化學(xué)性質(zhì)不同，誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答類型不同：蛋白質(zhì)抗原多糖和脂類抗原核酸2、抗原進(jìn)入機(jī)體途徑皮下可激發(fā)較強(qiáng)的免疫應(yīng)答口服或霧化吸入有可能引起免疫耐受3、抗原的劑量劑量與免疫應(yīng)答強(qiáng)度成正相關(guān)劑量過(guò)小或過(guò)大可引起免疫耐受4、抗原結(jié)構(gòu)特點(diǎn)抗原的競(jìng)爭(zhēng)（antigeniccompetition）先進(jìn)入的抗原可抑制隨后進(jìn)入的另一種結(jié)構(gòu)相似的抗原所誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答的強(qiáng)度實(shí)質(zhì)是兩個(gè)T細(xì)胞表位之間對(duì)MHC抗原結(jié)合槽的競(jìng)爭(zhēng)二、抗體與免疫調(diào)節(jié)1、抗體的封閉作用2、介導(dǎo)抑制性受體交聯(lián)IgM形成的免疫復(fù)合物具有正反饋?zhàn)饔?/p>

IgM形成的免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體，產(chǎn)生C3dg并結(jié)合與抗原表面B細(xì)胞表面CD21結(jié)合C3dg，通過(guò)CD19傳送信號(hào)協(xié)同受體與BCR交聯(lián)導(dǎo)致B細(xì)胞活化三、補(bǔ)體與免疫調(diào)節(jié)1、機(jī)體調(diào)節(jié)補(bǔ)體激活補(bǔ)體系統(tǒng)是重要的免疫效應(yīng)和效應(yīng)放大系統(tǒng)。但補(bǔ)體的過(guò)度活化可能對(duì)自身組織造成損傷。機(jī)體對(duì)補(bǔ)體的調(diào)控（1）補(bǔ)體活性片段的自發(fā)滅活；（2）血漿和細(xì)胞膜表面多種補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白對(duì)補(bǔ)體激活發(fā)揮重要的負(fù)調(diào)節(jié)作用。2、補(bǔ)體活化片段介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)（1）C3b、C4b、iC3b均可與巨噬細(xì)胞表面形影補(bǔ)體受體結(jié)合，促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的攝取和提呈；（2）附著于免疫復(fù)合物的C3b/C4b可與紅細(xì)胞、血小板等表面補(bǔ)體受體1（CR1）結(jié)合，通過(guò)面議黏附而參與體內(nèi)免疫復(fù)合物的運(yùn)轉(zhuǎn)和清除。四、細(xì)胞因子與免疫調(diào)節(jié)1、細(xì)胞因子調(diào)控免疫細(xì)胞發(fā)生和發(fā)育多種CK可調(diào)控造血干細(xì)胞分化。IL-7促進(jìn)淋巴樣祖細(xì)胞分化；IL-3、M-CSF、GM-CSF等促進(jìn)髓樣祖細(xì)胞分化2、細(xì)胞因子的雙向免疫調(diào)節(jié)作用（1）正調(diào)節(jié)作用IFN-γ

、TNF-α等可促進(jìn)APC表達(dá)MHC分子，從而促進(jìn)抗原提呈和T細(xì)胞活化；IL-2、IL-4、IL-5、IL-6等可促進(jìn)TB細(xì)胞活化、增殖和分化；IL-12、TNF-α等可促進(jìn)CTL活化及其胞毒作用。（2）負(fù)調(diào)節(jié)作用IL-10、TGF-β等可顯著抑制單核/巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞活化、增殖、細(xì)胞因子釋放及功能。（3）調(diào)節(jié)Th細(xì)胞分化和免疫應(yīng)答的類型局部微環(huán)境中IL-12和IL-4可分別誘導(dǎo)Th0細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞。Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞通過(guò)分別產(chǎn)生IFN-γ和IL-4，可彼此發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)作用。3、機(jī)體對(duì)細(xì)胞因子表達(dá)的調(diào)控細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白（suppressorofcytokinesignaling，SOCS）可阻遏細(xì)胞因子的JAK-STAT信號(hào)途徑，從而有效調(diào)控細(xì)胞因子產(chǎn)生和功能。第三節(jié)細(xì)胞水平的免疫調(diào)節(jié)一、T細(xì)胞與免疫調(diào)節(jié)1、Th1/Th2細(xì)胞間相互調(diào)節(jié)*Th1和Th2互為抑制細(xì)胞，從而調(diào)節(jié)機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答；Th1/Th2細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用免疫偏離當(dāng)Th1細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，抑制Th0向Th2細(xì)胞分化；Th2細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，抑制Th0向Th1細(xì)胞分化。Th1或Th2細(xì)胞的優(yōu)先活化而導(dǎo)致不同類型免疫應(yīng)答及其效應(yīng)呈優(yōu)勢(shì)的現(xiàn)象稱為免疫偏離。2、具有負(fù)調(diào)節(jié)功能的T細(xì)胞亞群CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞由抗原誘生的Tr1細(xì)胞Th3細(xì)胞CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的調(diào)節(jié)通過(guò)分泌TGF-β和IL-10，抑制免疫應(yīng)答。通過(guò)膜分子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答表面表達(dá)CTLA-4，與效應(yīng)細(xì)胞上的CD28競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合CD80/CD86，抑制效應(yīng)細(xì)胞功能。表達(dá)糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體（GITR），在CD4+CD25+Treg的免疫抑制效應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。CD25可與效應(yīng)細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IL-2，導(dǎo)使效應(yīng)細(xì)胞停止增殖而抑制免疫應(yīng)答。3、ACID調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化活化細(xì)胞誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（activationinducedcelldeath，AICD）是指T細(xì)胞應(yīng)答中激活的T細(xì)胞表面高表達(dá)FasL，可通過(guò)與自身或相鄰的T細(xì)胞表面Fas結(jié)合，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。激發(fā)誘發(fā)的細(xì)胞死亡（AICD）使得參與特異性應(yīng)答的T、B淋巴細(xì)胞在完成效應(yīng)功能后即時(shí)發(fā)生凋亡免疫細(xì)胞的激活性受體和抑制性受體免疫細(xì)胞激活性受體抑制性受體B細(xì)胞BCRFc

RII-B,CD22,CD72T細(xì)胞TCRCTLA-4,PD-1,KIRNK細(xì)胞CD16KIR,CD94/NKG2A肥大細(xì)胞Fc

RIFc

RII-B,gp49B1γδT細(xì)胞Vγ9Vδ2TCRCD94/NKG2A二、免疫細(xì)胞表面調(diào)節(jié)性受體的調(diào)節(jié)作用激活性受體受體分子胞質(zhì)區(qū)帶有ITAM（immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif）基序：Y××L/Vx（7-11）Y××L/V作用機(jī)理:招募PTK（蛋白酪氨酸激酶SH2domain）1、T細(xì)胞表面的共信號(hào)分子共刺激分子共抑制分子（co-inhibitorymolecule）：表達(dá)于細(xì)胞表面提供協(xié)同性抑制信號(hào)的分子。共刺激分子和共抑制分子統(tǒng)稱共信號(hào)分子（co-signalmolecule）。T細(xì)胞活化需要雙重信號(hào)：第一信號(hào)：TCR和pMHC的結(jié)合；第二信號(hào)：B7家族和TNFR超家族成員的結(jié)合。激活性信號(hào)：CD28－B7;抑制性信號(hào)：CTLA-4－B7-1/B7-2，PD-1－PD-L1/PD-L2。抑制嚴(yán)格針對(duì)已激活的T細(xì)胞，并出現(xiàn)在高強(qiáng)度特異性免疫應(yīng)答之后。ITAM21CD3TCRAPCB7CD28CD3TCRAPCB7CTLA-4ITIM24h激活抑制共信號(hào)分子CTLA-4的誘導(dǎo)性表達(dá)和對(duì)T細(xì)胞活化的反饋性調(diào)節(jié)共信號(hào)分子CTL