毒物毒理學(xué)基礎(chǔ)與急性中毒概述

突發(fā)急性化學(xué)

中毒基本知識一、緒論第一節(jié)

毒理學(xué)概述

第二節(jié)

毒理學(xué)簡史第三節(jié)毒理學(xué)的研究方法一、緒論毒理學(xué)(toxicology)

是研究化學(xué)、物理和生物因素對機(jī)體的損害作用、生物學(xué)機(jī)制（biologicmechanisms）、危險(xiǎn)度評價(jià)（riskassessment）和危險(xiǎn)度管理（riskmanagement）的科學(xué)。毒理學(xué)主要分為三個(gè)研究領(lǐng)域，即描述毒理學(xué)、機(jī)制毒理學(xué)和管理毒理學(xué)。衛(wèi)生毒理學(xué)(healthtoxicology)

是利用毒理學(xué)的概念和方法，從預(yù)防醫(yī)學(xué)角度，研究人類生活和生產(chǎn)活動中可能接觸到的外來化合物對機(jī)體的生物學(xué)作用，特別是損害作用，亦即毒性作用及其機(jī)理的科學(xué)。衛(wèi)生毒理學(xué)屬于預(yù)防醫(yī)學(xué)的范疇，也是毒理學(xué)的一個(gè)分支學(xué)科。第一節(jié)毒理學(xué)概述一、緒論外源化學(xué)物(xenobiotics)

是在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的一些化學(xué)物質(zhì)，又稱為“外源生物活性物質(zhì)”。內(nèi)源化學(xué)物

是指機(jī)體內(nèi)原已存在的和代謝過程中所形成的產(chǎn)物或中間產(chǎn)物。毒理學(xué)研究外源化學(xué)物對機(jī)體的有害作用，而不是有益作用(如營養(yǎng)作用、治療作用等)。一、緒論毒理學(xué)的目的

任何一種化學(xué)物質(zhì)在一定條件下都可能是對機(jī)體有害的，毒理學(xué)的目的就在于研究外源化學(xué)物質(zhì)的毒性和產(chǎn)生毒性作用的條件，闡明劑量一效應(yīng)(反應(yīng))關(guān)系，為制訂衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)及防治措施提供理論依據(jù)。一、緒論表1-1某些化學(xué)物的半數(shù)致死量（LD50）化學(xué)物物種LD50（mg/kg)乙醇小鼠10,000氯化鈉小鼠4,000硫酸亞鐵大鼠1,500硫酸嗎啡大鼠900苯巴比托鈉鹽大鼠150DDT大鼠100木印防已苦毒素大鼠5硫酸士的寧大鼠2煙堿大鼠1d-筒劍毒堿大鼠0.5河豚毒素大鼠0.1二惡英豚鼠0.001肉毒桿菌毒素大鼠0.000,01一、緒論第二節(jié)毒理學(xué)簡史一、緒論第三節(jié)毒理學(xué)的研究方法毒理學(xué)主要是借助于動物模型模擬引起人體中毒的各種條件，觀察實(shí)驗(yàn)動物的毒性反應(yīng)，再外推到人。由于動物，特別是哺乳動物和人體在解剖、生理和生化代謝過程方面有很多相似之處，這就是利用動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果可以外推到人的基礎(chǔ)。毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)可采用整體動物、游離的動物臟器、組織、細(xì)胞進(jìn)行。根據(jù)所采用的方法不同，可分為體內(nèi)試驗(yàn)(invivotest)和體外試驗(yàn)(invitrotest)。毒理學(xué)還利用限定人體試驗(yàn)和流行病學(xué)調(diào)查直接研究外源化學(xué)物對人體和人群健康的影響。一、緒論表1-3毒理學(xué)研究方法的優(yōu)缺點(diǎn)

研究方法流行病學(xué)研究受控的臨床研究毒理學(xué)體內(nèi)試驗(yàn)毒理學(xué)體外試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)

真實(shí)的暴露條件在各化學(xué)物之間發(fā)生相互作用測定在人群的作用表示全部的人敏感性規(guī)定的限定暴露條件在人群中測定反應(yīng)對某組人群(如哮喘)的研究是有力的能測定效應(yīng)的強(qiáng)度易于控制暴露條件能測定多種效應(yīng)能評價(jià)宿主持征的作用(如：性別、年齡、遺傳特征等和其他調(diào)控因素飲食等)能評價(jià)機(jī)制影響因素少，易于控制可進(jìn)行某些深入的研究(如：機(jī)制，代謝)人力物力花費(fèi)較少缺點(diǎn)耗資、耗時(shí)多(多為回顧性)，無健康保護(hù)難以確定暴露，有混雜暴露問題可檢測的危險(xiǎn)性增加必需達(dá)到2倍以上測定指標(biāo)較粗(發(fā)病率，死亡率)耗資多較低濃度和較短時(shí)間的暴露限于較少量的人群(一般＜50)限于暫時(shí)、微小、可逆的效應(yīng)一般不適于研究最敏感的人群動物暴露與人暴露相關(guān)的不確定性受控的飼養(yǎng)條件與人的實(shí)際情況不一致暴露的濃度和時(shí)間的模式顯著地不同于人群的暴露不能全面反映毒作用，不能作為毒性評價(jià)和危險(xiǎn)性評價(jià)的最后依據(jù)難以觀察慢性毒作用二、毒理學(xué)基本概念第一節(jié)毒物、毒性和毒作用第二節(jié)劑量、劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系

第三節(jié)表示毒性常用指標(biāo)第四節(jié)安全限值

二、毒理學(xué)基本概念第一節(jié)毒物、毒性和毒作用在一定條件下，一較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時(shí)或永久的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)成為毒物（poison）。

按毒物用途和分布范圍分為：

工業(yè)化學(xué)品：如生產(chǎn)原料、輔料、中間體等；

食品添加劑：如食用色素、香精、防腐劑等；

日?；瘜W(xué)品：化妝品、洗滌用品等；

農(nóng)用化學(xué)品：如化肥、殺蟲劑等；

醫(yī)用化學(xué)品：如藥物、消殺劑等；

環(huán)境污染物：如廢水、廢氣、廢渣中的各種學(xué)物質(zhì)等；

生物毒素：如動物毒素、植物毒素等；

軍事毒物：如芥子氣等戰(zhàn)爭毒素；

放射性物質(zhì)：如放射性核素、天然放射性元素等。二、毒理學(xué)基本概念毒性的概念一種化學(xué)物質(zhì)能夠造成機(jī)體損害的能力，稱為該物質(zhì)的毒性(toxicity)。毒性較高的物質(zhì)，只要相對較小的劑量，即可對機(jī)體造成一定的損害;而毒性較低的物質(zhì)，需要較大的劑量，才呈現(xiàn)毒性。但是一個(gè)物質(zhì)的“有毒”與“無毒”，毒性的大小也是相對的，關(guān)鍵是此種物質(zhì)與機(jī)體接觸的量。選擇毒性（selectivetoxicity）：指一種化學(xué)物質(zhì)只對某種生物產(chǎn)生損害作用，而對其他種類生物無害；或只對機(jī)體內(nèi)某一組織器官發(fā)揮毒性，而對其他組織器官不具毒作用。二、毒理學(xué)基本概念影響毒性的因素：

劑量；接觸途徑（經(jīng)靜脈、經(jīng)口、經(jīng)皮等）；接觸期限、接觸速率和接觸頻率；

化學(xué)物質(zhì)的毒作用（toxiceffect）又稱為毒效應(yīng)。是化學(xué)物質(zhì)對機(jī)體所致的不良或有害的生物學(xué)改變，故又可稱為不良效應(yīng)、損傷作用或損害作用。是其本身或代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時(shí)間，與組織大分子成分互相作用的結(jié)果。二、毒理學(xué)基本概念毒作用的分類：

速發(fā)或遲發(fā)性作用局部與全身作用可逆與不可逆作用過敏性反應(yīng)特異體質(zhì)反應(yīng)速發(fā)或遲發(fā)性作用：

速發(fā)性毒作用(immediateeffect)

是指某些外源化學(xué)物在一次接觸后的短時(shí)間內(nèi)所引起的即刻毒性作用。

遲發(fā)性毒作用(delayedeffect)是指在一次或多次接觸某種外源化學(xué)物后，經(jīng)一定時(shí)間間隔才出現(xiàn)的毒性作用。二、毒理學(xué)基本概念局部與全身作用：

局部毒性作用(localeffect)是指某些外源化學(xué)物在機(jī)體接觸部位直接造成的損害作用。

全身毒性作用(systemiceffect)是指外源化學(xué)物被機(jī)體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用。

二、毒理學(xué)基本概念可逆與不可逆作用：

可逆作用(reversibleeffect)是指停止接觸外源化學(xué)物后可逐漸消失的毒性作用。

不可逆作用(irreversibleeffect)是指在停止接觸外源化學(xué)物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對機(jī)體造成的損害作用可進(jìn)一步發(fā)展。二、毒理學(xué)基本概念過敏性反應(yīng)：

過敏反應(yīng)(hypersensitivity)也稱變態(tài)反應(yīng)(a11ergicreaction)，是機(jī)體對外源化學(xué)物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)。特異體質(zhì)反應(yīng)：

特異體質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction)

通常是指機(jī)體對外源化學(xué)物的一種遺傳性異常反應(yīng)。二、毒理學(xué)基本概念損害作用(adverseeffect)的特點(diǎn)：機(jī)體的正常形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、生長發(fā)育過程受到影響，壽命可能縮短。機(jī)體功能容量降低。機(jī)體對外加應(yīng)激的代償能力降低。機(jī)體對其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。二、毒理學(xué)基本概念非損害作用(non-adverseeffect)的特點(diǎn)：不引起機(jī)體機(jī)能形態(tài)、生長發(fā)育和壽命的改變；不引起機(jī)體功能容量的降低；不引起機(jī)體對額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力的損傷。機(jī)體發(fā)生的一切生物學(xué)變化應(yīng)在機(jī)體代償能力范圍之內(nèi)，當(dāng)機(jī)體停止接觸該種外源化學(xué)物后，機(jī)體維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力不應(yīng)有所降低，機(jī)體對其他外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。二、毒理學(xué)基本概念

毒效應(yīng)譜(spectrumoftoxiceffects)： 指機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，取決于外源化學(xué)物的性質(zhì)和劑量，可引起多種變化，可以表現(xiàn)為：①機(jī)體對外源化學(xué)物的負(fù)荷增加 ②意義不明的生理和生化改變 ③亞臨床改變 ④臨床中毒 ⑤甚至死亡二、毒理學(xué)基本概念靶器官(targetorgan)：外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。許多化學(xué)物質(zhì)有特定的靶器官，另有一些則作用于同一個(gè)或同幾個(gè)靶器官。在同一靶器官產(chǎn)生相同毒效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，其作用機(jī)制可能不同。某個(gè)特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因。二、毒理學(xué)基本概念

生物學(xué)標(biāo)志(biomarker，biologicalmarker)

指針對通過生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液的化學(xué)物質(zhì)即其代謝產(chǎn)物、以及它們所引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測指標(biāo)，可分為接觸生物學(xué)標(biāo)志、效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志和易感性生物學(xué)標(biāo)志三類。二、毒理學(xué)基本概念接觸生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofexposure)是對各種組織、體液或排泄物中存在的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)作用的反應(yīng)產(chǎn)物的測定值，可提供有關(guān)化學(xué)物質(zhì)暴露的信息。包括體內(nèi)劑量標(biāo)志和生物效應(yīng)劑量標(biāo)志。體內(nèi)劑量標(biāo)志可以反映機(jī)體中特定化學(xué)物質(zhì)及其代謝物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量。如檢測人體的某些生物材料如血液、尿液、頭發(fā)中的鉛、汞、鎘等重金屬含量可以準(zhǔn)確判斷其機(jī)體暴露水平。生物效應(yīng)劑量標(biāo)志可以反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。二、毒理學(xué)基本概念

效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofeffect)指機(jī)體中可測出的生化、生理、行為等方面的異?；虿±斫M織學(xué)方面的改變，可反映與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對健康有害效應(yīng)的信息。包括反映早期生物效應(yīng)(earlybiologicaleffect)、結(jié)構(gòu)和／或功能改變(alteredstructure／function)、及疾病(disease)三類標(biāo)志物。

二、毒理學(xué)基本概念

易感性生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofsusceptibility)是關(guān)于個(gè)體對外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。如外源化學(xué)物在接觸者體內(nèi)代謝酶及靶分子的基因多態(tài)性，屬遺傳易感性標(biāo)志物。環(huán)境因素作為應(yīng)激原時(shí)，機(jī)體的神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的反應(yīng)及適應(yīng)性，亦可反映機(jī)體的易感性。易感性生物學(xué)標(biāo)志可用以篩檢易感人群，保護(hù)高危人群。二、毒理學(xué)基本概念接觸標(biāo)志效應(yīng)標(biāo)志暴露吸收劑量靶劑量生物學(xué)效應(yīng)健康效應(yīng)易感性標(biāo)志圖2-2從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系二、毒理學(xué)基本概念劑量(dose)

是決定外源化學(xué)物對機(jī)體損害作用的重要因素。接觸劑量(exposuredose)又稱外劑量(externaldose)是指外源化學(xué)物與機(jī)體(如人、指示生物、生態(tài)系統(tǒng))的接觸劑量，可以是單次接觸或某濃度下一定時(shí)間的持續(xù)接觸。吸收劑量(absorbeddose)又稱內(nèi)劑量(internaldose)，是指外源化學(xué)物穿過一種或多種生物屏障，吸收進(jìn)入體內(nèi)的劑量。到達(dá)劑量(delivereddose)又稱靶劑量(targetdose)或生物有效劑量(biologicallyeffectivedose)，是指吸收后到達(dá)靶器官(如組織、細(xì)胞)的外源化學(xué)物和／或其代謝產(chǎn)物的劑量。二、毒理學(xué)基本概念第二節(jié)劑量、劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系反應(yīng)（response）指化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后引起的生物學(xué)改變。分為量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)兩類。量反應(yīng)(gradedresponse)通常與表示化學(xué)物質(zhì)在個(gè)體中引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度的變化。屬于計(jì)量資料，有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別，可以某種測量數(shù)值表示。這類效應(yīng)稱為量反應(yīng)。質(zhì)反應(yīng)(quantalresponse)用于表示化學(xué)物質(zhì)在群體中引起的某種毒效應(yīng)的發(fā)生比例。屬于計(jì)數(shù)資料，沒有強(qiáng)度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只能以“陰性或陽性”、“有或無”來表示，如死亡或存活、患病或未患病等，稱為質(zhì)反應(yīng)。

二、毒理學(xué)基本概念劑量-反應(yīng)曲線對稱S形曲線S形曲線非對稱S形曲線直線拋物線二、毒理學(xué)基本概念第三節(jié)表示毒性常用指標(biāo)致死劑量閾劑量和最大無作用劑量毒作用帶二、毒理學(xué)基本概念毒性的描述方法比較相同劑量外源化學(xué)物引起的毒作用強(qiáng)度

比較引起相同的毒作用的外源化學(xué)物劑量

毒性參數(shù)毒性上限參數(shù)（在急性毒性試驗(yàn)中以死亡為終點(diǎn)的各項(xiàng)毒性參數(shù)）

毒性下限參數(shù)（有害作用閾劑量及最大未觀察到有害作用劑量）

二、毒理學(xué)基本概念致死劑量或濃度指在急性毒性試驗(yàn)中外源化學(xué)物引起受試實(shí)驗(yàn)動物死亡的劑量或濃度，通常按照引起動物不同死亡率所需的劑量來表示。絕對致死量或濃度(LD100或LC100)半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50)最小致死劑量或濃度(MLD,LD01或MLC,LC01)最大耐受劑量或濃度(MTD,LD0或MTC,LC0)二、毒理學(xué)基本概念閾劑量（thresholddose）指化學(xué)物質(zhì)引起受試對象中的少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用劑量（minimaleffectlevel,MEL）。急性閾劑量（acutethresholddose,Limac）為與化學(xué)物質(zhì)一次接觸所得。慢性閾劑量（chronicthresholddose,Limch）則為長期反復(fù)多次接觸所得。

二、毒理學(xué)基本概念觀察到的損害作用的最低劑量(lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL)

在規(guī)定的暴露條件下，通過實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動物)形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命某種有害改變的最低劑量或濃度，此種有害改變與同一物種、品系的正常(對照)機(jī)體是可以區(qū)別的。二、毒理學(xué)基本概念最大無作用劑量（maximalno-effectdose,ED0）指化學(xué)物質(zhì)在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。

二、毒理學(xué)基本概念未觀察到的損害作用劑量(noobservedadverseeffectlevel，NOAEL)

在規(guī)定的暴露條件下，通過實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)不引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動物)形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命可檢測到的有害改變的最高劑量或濃度。二、毒理學(xué)基本概念毒作用帶（toxiceffectzone）是表示化學(xué)物質(zhì)毒性和毒作用特點(diǎn)的重要參數(shù)之一，分為急性毒作用帶與慢性毒作用帶。

二、毒理學(xué)基本概念

毒性參數(shù)和安全限量的劑量軸低高

──┼───┼─┼─┼────┼─┼─┼───┼──┼─┼──┼→安全限值NOAEL閾LOAELNOAEL閾LOAELMTDMLDLD50LD100

或VSD└────┘└────┘LD01

慢性急性

二、毒理學(xué)基本概念第四節(jié)安全限值

安全限值即衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)是指為保護(hù)人群健康，對生活和生產(chǎn)環(huán)境和各種介質(zhì)(空氣、水、食物、土壤等)中與人群身體健康有關(guān)的各種因素(物理、化學(xué)和生物)所規(guī)定的濃度和接觸時(shí)間的限制性量值，在低于此種濃度和接觸時(shí)間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有的知識，不會觀察到任何直接和或間接的有害作用。也就是說，在低于此種濃度和接觸時(shí)間內(nèi)，對個(gè)體或群體健康的危險(xiǎn)度是可忽略的。二、毒理學(xué)基本概念安全限值動物試驗(yàn)外推到人通常有三種基本的方法：利用不確定系數(shù)(安全系數(shù))；利用藥物動力學(xué)外推(廣泛用于藥品安全性評價(jià)并考慮到受體敏感性的差別)，利用數(shù)學(xué)模型。二、毒理學(xué)基本概念每日容許攝人量(acceptabledailyintake，ADI)是允許正常成人每日由外環(huán)境攝入體內(nèi)的特定化學(xué)物質(zhì)的總量。在此劑量下，終身每日攝入該化學(xué)物質(zhì)不會對人體健康造成任何可測量出的健康危害。最高容許濃度(maximalallowableconcentration，MAC)系指某一外源化學(xué)物可以在環(huán)境中存在而不致對人體造成任何損害作用的濃度。閾限量(thresholdlimitvalue,TLV)為美國政府工業(yè)衛(wèi)生學(xué)家委員會推薦的生產(chǎn)車間空氣中有害物質(zhì)的職業(yè)接觸限值。為絕大多數(shù)工人每天反復(fù)接觸不致引起損害作用的濃度。參考劑量(referencedose，RfD)是指一種日平均劑量和估計(jì)值。人群(包括敏感亞群)終身暴露于該水平時(shí)，預(yù)期在一生中發(fā)生非致癌(或非致突變)性有害效應(yīng)的危險(xiǎn)度很低，在實(shí)際上是不可檢出的。二、毒理學(xué)基本概念三、外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化

第一節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)第二節(jié)吸收第三節(jié)分布第四節(jié)排泄第五節(jié)毒物的代謝轉(zhuǎn)化第一節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)外源化學(xué)物[接觸]皮膚肺消化道糞[接觸][排泄]肝〖吸收〗[再吸收]膽汁[代謝]血液循環(huán)白蛋白結(jié)合型游離型[吸收]靶器官(損害)器官組織(貯存)[分布]腎肺分泌腺尿呼氣乳汁、汗[排泄]圖3-1外源化學(xué)物在體內(nèi)的動態(tài)過程三、外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化生物膜組成脂質(zhì)糖蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體、離子通道等結(jié)構(gòu)：液態(tài)鑲嵌模型功能隔離功能生化反應(yīng)和生命活動的場所內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障三、外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)主動轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)被動轉(zhuǎn)運(yùn)膜動轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)簡單擴(kuò)散(simplediffusion)易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)濾過(filtration)胞吞(endocytosis),胞飲(pinocytosis)胞吐(exocytosis)三、外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化影響生物轉(zhuǎn)運(yùn)的因素：外源化學(xué)物本身的結(jié)構(gòu)、分子量的大小、脂/水分配系數(shù)的大小、帶電性、與內(nèi)源性物質(zhì)的相似性等。影響簡單擴(kuò)散的主要因素：生物膜的濃度梯度、厚度、面積、脂/水分配系數(shù)、解離度等。脂/水分配系數(shù)(lipid/waterpartitioncoefficient)：化學(xué)物在含有脂和水的體系中，在分配達(dá)到平衡時(shí)在脂相和水相的溶解度比值。三、外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化

吸收（abosorption）:外源化學(xué)物從接觸部位，通常是機(jī)體的外表面或內(nèi)表面的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)至血循環(huán)的過程。一、經(jīng)胃腸道吸收：吸收的特點(diǎn)和影響因素：小腸的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)外源化學(xué)物本身的理化性質(zhì)、胃腸液的PH值、胃腸道內(nèi)食物的量和質(zhì)、腸內(nèi)茵叢的影響第二節(jié)吸收三、外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化二、經(jīng)呼吸道吸收：吸收部位：氣態(tài)物質(zhì)的水溶性影響因素：血/氣分配系數(shù)（blood/gaspartitioncoefficient）:氣體在呼吸膜兩側(cè)的分壓達(dá)到動態(tài)平衡時(shí)，在血液內(nèi)的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比。

三、經(jīng)皮膚吸收：不同部位皮膚對毒物的通透性不同：陰囊>腹部>額部>手掌>足底四、其它：注射三、外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化

分布(distribution)指外源化學(xué)物吸收進(jìn)入血流或淋巴液后，隨體循環(huán)分散到全身組織器官的過程。不同的外源化學(xué)物在體內(nèi)各器官組織的分布不均勻。影響因素：組織或器官的血流量、外源化學(xué)物的親合力。

redistribution:鉛

第三節(jié)分布三、外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化一、毒物在組織中的貯存：毒理學(xué)意義（雙重）

血漿蛋白質(zhì)作為貯存庫：清蛋白

肝臟和腎臟作為貯存庫

脂肪組織作為貯存庫

骨骼組織作為貯存庫二、特殊的屏障：血腦屏障(blood-brainbarrier)

胎盤屏障(placentalbarrier)

其他屏障

三、外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化

排泄（excretion）是外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，是生物轉(zhuǎn)運(yùn)的最后一個(gè)環(huán)節(jié)。

腎臟排泄：腎小球過濾腎小管重吸收腎小管分泌

糞便排泄：與未吸收的食物混合膽汁排泄腸肝循環(huán)

（毒理學(xué)意義）

肺排泄

其他：乳汁排泄

第四節(jié)排泄三、外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化一、生物轉(zhuǎn)化和毒物代謝酶二、Ⅰ相反應(yīng)三、Ⅱ相反應(yīng)四、影響生物轉(zhuǎn)化的因素第五節(jié)毒物的代謝轉(zhuǎn)化三、外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化一、生物轉(zhuǎn)化和毒物代謝酶：生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）：外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)經(jīng)多種酶催化的代謝轉(zhuǎn)化。Ⅰ相反應(yīng)和Ⅱ相反應(yīng)代謝產(chǎn)物(metabolites)：生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物。主要擔(dān)負(fù)生物轉(zhuǎn)化的器官是肝臟。其他器官如腎臟、小腸、肺臟和皮膚等的生物轉(zhuǎn)化能力明顯低于肝臟。生物轉(zhuǎn)化的意義：水溶性增加、毒性降低代謝解毒(metabolicdetoxication)：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化大部分外源化學(xué)物的代謝產(chǎn)物，毒性降低，易于排出體外，此為解毒反應(yīng)。代謝活化(metabolicactivation)：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化其毒性被增強(qiáng)的現(xiàn)象。生成親電子劑、自由基、親核劑、氧化還原劑。三、外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化酶的基本特征：

廣泛的底物特異性

某些酶具有多態(tài)性具有立體選擇性

有結(jié)構(gòu)酶和誘導(dǎo)酶之分

毒物代謝酶的分布：肝臟：不同組織對外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化能力的顯著區(qū)別對于解釋化學(xué)物損傷的組織特異性具有重要的毒理學(xué)意義。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）或脂質(zhì)的可溶部分（胞漿）三、外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化二、Ⅰ相反應(yīng)：

Ⅰ相反應(yīng)(phaseⅠbiotransformation)指經(jīng)過氧化、還原和水解等反應(yīng)使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性基團(tuán)，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于Ⅱ相反應(yīng)的底物。三、外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化I相反應(yīng)的類型氧化作用還原作用水解作用硝基和偶氮還原羰基還原含硫基團(tuán)還原醌還原脫鹵還原酯酶酰胺酶環(huán)氧化物水化酶三、外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化三、Ⅱ相反應(yīng)：

Ⅱ相反應(yīng)(phaseⅡbiotransformation)指具有一定極性的外源化學(xué)物與內(nèi)源性輔因子(結(jié)合基團(tuán))進(jìn)行化學(xué)結(jié)合的反應(yīng)(conjugation)。三、外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化結(jié)合反映的類型：葡糖醛酸結(jié)合硫酸結(jié)合乙?；饔眉谆饔霉入赘孰?GSH)結(jié)合氨基酸結(jié)合結(jié)合酶：UDP-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶磺酸轉(zhuǎn)移酶乙?；D(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶酰基轉(zhuǎn)移酶三、外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化四、影響生物轉(zhuǎn)化的因素：代謝是化學(xué)物毒作用的決定因素。很多因素可影響外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化，包括機(jī)體的遺傳生理因素和環(huán)境因素兩大類。遺傳生理因素有動物的物種、性別、年齡等，常體現(xiàn)在代謝酶的種類、數(shù)量和活性的差異上，代謝酶的多態(tài)性也是影響毒性反應(yīng)個(gè)體差異的重要因素。各種環(huán)境因素主要通過影響代謝酶和輔酶的合成過程以及催化過程來干擾外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化，如代謝酶的誘導(dǎo)和抑制。另外，其他影響因素還有營養(yǎng)狀態(tài)、疾病等。三、外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化代謝酶多態(tài)性外源化學(xué)物代謝酶的誘導(dǎo)

誘導(dǎo)(induction)指有些外源化學(xué)物可使某些代謝過程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增強(qiáng)。能引起酶誘導(dǎo)的物質(zhì)稱為誘導(dǎo)劑(inducer)。外源化學(xué)物代謝酶的抑制（inhibition）

三、外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化外源化學(xué)物代謝酶的誘導(dǎo)誘導(dǎo)劑對外源化學(xué)物代謝和毒作用的影響可有以下幾種：

(1)如果化學(xué)物僅經(jīng)一個(gè)途徑代謝，誘導(dǎo)可增加其代謝速率。如該化學(xué)物經(jīng)此途徑代謝解毒，誘導(dǎo)可降低毒性。

(2)如果化學(xué)物經(jīng)幾個(gè)途徑代謝，而僅有一個(gè)途徑被誘導(dǎo)，誘導(dǎo)可改變這些代謝途徑間的平衡，增強(qiáng)或降低毒性。

(3)如被誘導(dǎo)的同工酶不涉及某化學(xué)物的代謝，則誘導(dǎo)不影響該化學(xué)物的代謝。

(4)誘導(dǎo)還可能改變酶促反應(yīng)的立體化學(xué)特異性。

三、外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化外源化學(xué)物代謝酶的抑制抑制作用可以分為幾種類型。

(1)抑制物與酶的活性中心發(fā)生可逆或不可逆性結(jié)合。

(2)兩種不同的化學(xué)物在同一個(gè)酶的活性中心發(fā)生競爭性抑制。

(3)減少酶的合成。

(4)破壞酶。

(5)變構(gòu)作用。

(6)缺乏輔因子。馬來酸二乙酯可耗盡GSH，抑制其他化學(xué)物經(jīng)GSH結(jié)合代謝。三、外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化概念：終毒物（ultimatetoxicant）是指與內(nèi)源靶分子（如受體、酶、DNA、微絲蛋白、脂質(zhì)）反應(yīng)或嚴(yán)重地改變生物學(xué)（微）環(huán)境、啟動結(jié)構(gòu)和（或）功能而表現(xiàn)出毒性的物質(zhì)。終毒物可為機(jī)體所暴露的原化學(xué)物（母化合物）；而另外一些毒物的毒性主要是由于其代謝物引起，生物轉(zhuǎn)化為有害產(chǎn)物的過程稱為增毒（toxication）或代謝活化（metabolicactivation）。

四、毒性機(jī)制和中毒案例化學(xué)毒物產(chǎn)生毒性的可能途徑化學(xué)毒物吸收、分布、代謝、排泄與靶分子相互作用細(xì)胞功能失調(diào)、損傷細(xì)胞修復(fù)功能失調(diào)毒性①②③四、毒性機(jī)制和中毒案例毒物分類及其機(jī)制重金屬離子有機(jī)毒物刺激性氣體窒息性氣體軍用毒氣四、毒性機(jī)制和中毒案例重金屬離子

主要有鉛等。鉛作用于全身多系統(tǒng)和器官（血液、神經(jīng)、消化、心血管系統(tǒng)、腎臟）。在鉛中毒機(jī)制研究中，認(rèn)為出現(xiàn)卟啉代謝障礙是鉛中毒重要和較早的變化之一。鉛通過抑制卟啉代謝過程中一系列酶的活性（δ-氨基-γ-酮戊酸脫水酶（ALAD）和血紅素合成酶），導(dǎo)致血紅素的合成障礙。鉛中毒是常見的職業(yè)中毒，主要臨床癥狀為對神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和血液系統(tǒng)的損害。

四、毒性機(jī)制和中毒案例有機(jī)毒物主要有苯等。苯主要通過呼吸道進(jìn)入人體，吸收的苯約50%以原形由呼吸道呼出，40%左右在體內(nèi)氧化，形成酚、對苯二酚、鄰苯二酚等。苯的急性毒性主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的麻醉作用。慢性毒性主要為造血系統(tǒng)的損害，目前多認(rèn)為是苯的代謝產(chǎn)物酚類引起：（1）酚類的原漿毒性。（2）酚類在骨髓中抑制巨噬細(xì)胞DNA和造血因子的生成。（3）引起外周血細(xì)胞和骨髓細(xì)胞染色體畸變。四、毒性機(jī)制刺激性氣體酸類:硝酸、鹽酸、硫酸、鉻酸、氯磺酸等。氮的氧化物:一氧化氮、二氧化氮、五氧化二氮等。氯及其他化合物:氯、氯化氫、二氧化氯、光氣、雙光氣、氯化苦、二氯化楓、四氯化硅、三氯氫硅、四氯化鈦、三氯化銻、三氯化砷、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化硼等。硫的化合物:二氧化硫、三氧化硫、硫化氫等。氨。臭氧。酯類:硫酸二甲酯、甲酸甲酯、二異氰酸甲苯酯、氯甲酸甲酯等。金屬化合物:氧化銀、硒化氫、波基鎳、五氧化二釩等。醛類:甲醛、已醛、丙烯醛、三氯乙醛等。氟代烴類:八氟異丁烯、氟光氣、六氟丙烯、氟聚合物的裂解殘液氣和熱解氣等。四、毒性機(jī)制四、毒性機(jī)制◆刺激性氣體對機(jī)體作用的共同點(diǎn)對眼、呼吸道粘膜、皮膚的刺激作用。常以局部損害為主，過強(qiáng)可引起全身反應(yīng)?！魮p害的程度主要與毒物的濃度和接觸時(shí)間有關(guān)△接觸水溶性大的刺激性氣體，立即產(chǎn)生眼和上呼吸道刺激性炎癥；高濃度則會侵犯全呼吸道，引起化學(xué)性肺炎和肺水腫；突然吸入高濃度時(shí)可引起喉痙攣、支氣管痙攣或反射性呼吸中樞抑制，出現(xiàn)昏迷和休克?！魉苄孕〉拇碳ば詺怏w（NO2、光氣）對上呼吸道刺激小，吸入不易被發(fā)覺，容易進(jìn)入深部呼吸道，與水分作用而對肺組織產(chǎn)生刺激和腐蝕作用，引起化學(xué)性肺炎和肺水腫。◆損害的部位和臨床表現(xiàn)主要與毒物的水溶性有關(guān)四、毒性機(jī)制刺激性氣體可引起的肺水腫京滬高速氯氣泄漏事故造成28人中毒死亡，住院360多人，疏散村民上萬人四、毒性機(jī)制和中毒案例重慶主城區(qū)一化工廠發(fā)生氯氣泄漏位于重慶市江北區(qū)的重慶天原化工總廠15日晚發(fā)生氯氣泄漏事件，16日凌晨發(fā)生局部爆炸四、毒性機(jī)制和中毒案例重慶主城區(qū)一化工廠發(fā)生氯氣泄漏引爆氯氣罐前勘查現(xiàn)場坦克炮擊殘余貯氣罐四、毒性機(jī)制和中毒案例氯氣理化性質(zhì)

黃綠色氣體,有窒息性氣味。熔點(diǎn)-101℃。沸點(diǎn)-34.5℃。蒸氣密度2.49。蒸氣壓506.62kPa(5atm10.3℃)。

溶于水和易溶于堿液。遇水生成次氯酸和鹽酸,次氯酸再分解為鹽酸新生態(tài)氯、氧和氯酸。氯與一氧化碳在高熱條件下,可生成光氣。

本品不燃,但可助燃。在日光下與易燃?xì)怏w混合時(shí)會發(fā)生燃燒爆炸。與許多物質(zhì)反應(yīng)引起燃燒和爆炸。

四、毒性機(jī)制和中毒案例職業(yè)接觸電解食鹽；使用氯氣制造各種含氯化合物，如氯化苯、氯乙烯、鹽酸等；制藥、皮革業(yè)、造紙業(yè)、印染工業(yè)等；液氯的灌注、運(yùn)輸或儲存；油脂及獸骨加工過程中的漂白，水的消毒等；四、毒性機(jī)制和中毒案例侵入途徑

主要經(jīng)呼吸道侵入,損害上呼吸道;空氣中氯濃度較高時(shí)也侵入深部呼吸道（小氣道和肺泡）。中毒機(jī)理:氯氣吸入后形成次氯酸和氯化氫（尤其是后者，可透過細(xì)胞膜，破壞其完整性、通透性及肺泡壁的氣-血、氣-液屏障，使大量漿液滲透至組織，引起眼、呼吸道粘膜炎性水腫、充血，甚至壞死，重者形成肺水腫）;細(xì)支氣管炎、肺炎及中毒性肺水腫;刺激迷走神經(jīng)引起反射性的心跳停止。四、毒性機(jī)制和中毒案例臨床表現(xiàn)急性中毒