第二章 藥物的純度檢查和鑒別方法

第二章

藥物的純度檢查和鑒別方法

藥品質(zhì)量的評(píng)價(jià)

從三方面考查：

真?zhèn)渭兌绕焚|(zhì)優(yōu)良度[性狀][鑒別][檢查][含量測(cè)定]性狀外觀：指藥物的聚集狀態(tài)、晶形、色澤以及嗅味等性質(zhì)。溶解度：藥物的一種物理性質(zhì)，在一定程度上反映了藥物的純度理化常數(shù)：吸光系數(shù)、熔點(diǎn)、晶形、相對(duì)密度、折光率、黏度、比旋度、酸值、碘值等2.1藥物的鑒別試驗(yàn)IdentificationTest性狀和鑒別兩個(gè)項(xiàng)目1溶解度準(zhǔn)確稱取研成細(xì)粉的供試品或量取液體供試品（準(zhǔn)確度±2％），加入一定量溶劑，在25±2℃下，每隔5min強(qiáng)力振搖30s，觀察30min內(nèi)的溶解情況，如看不到溶質(zhì)顆?；蛞旱螘r(shí)，視為完全溶解。溶解度極易溶解易溶溶解略溶微溶極微溶解不溶g/ml>1.00.1~10.033~0.10.033~0.010.01~0.0010.001~0.0001<0.00012吸光系數(shù)吸光物質(zhì)在單位濃度及單位厚度時(shí)對(duì)紫外可見(jiàn)光的吸光程度。特征常數(shù)方法：1五臺(tái)以上不同型號(hào)的紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)2溶劑在所用波長(zhǎng)處不得有大的干擾3最大吸收波長(zhǎng)的校對(duì)4測(cè)定要求：以配置供試品的溶劑為空白，吸收池臨用前配對(duì)，樣品應(yīng)干燥，樣品溶液先配成吸光度值在0.6～0.8之間的濃度測(cè)定，然后再稀釋一倍測(cè)定。樣品應(yīng)同時(shí)測(cè)定兩份，偏差≤1％。五臺(tái)儀器的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差≤1.5％。3熔點(diǎn)4晶型初熔和全熔2.2藥物的鑒別方法要求：專屬性強(qiáng)、重現(xiàn)性好，靈敏度高，簡(jiǎn)便快速等方法：光譜鑒別法：紅外用于原料藥紫外色譜鑒別法：薄層色譜氣相色譜高效液相色譜用于制劑化學(xué)鑒別法：呈色反應(yīng)鑒別法沉淀反應(yīng)鑒別法熒光反應(yīng)鑒別法氣體生成反應(yīng)鑒別法2.3檢查——藥物的純度檢查藥物純度的概念：指藥物的純潔程度藥物純度的評(píng)價(jià)：主要通過(guò)藥物中的雜質(zhì)來(lái)評(píng)定，但應(yīng)和藥物的性狀、理化常數(shù)、含量測(cè)定等作為一個(gè)有聯(lián)系的整體來(lái)評(píng)價(jià)。一、藥物的純度二、藥物中的雜質(zhì)雜質(zhì)(impurity)：藥物中存在的無(wú)治療作用，影響藥物的療效和穩(wěn)定性，甚至對(duì)人體健康有害的物質(zhì)，稱為藥物的雜質(zhì)雜質(zhì)的來(lái)源：生產(chǎn)過(guò)程中引入：原料、中間體、副產(chǎn)物、異構(gòu)體、有機(jī)溶劑殘留等儲(chǔ)藏過(guò)程中引入：降解產(chǎn)物、氧化產(chǎn)物（生產(chǎn)中也能同時(shí)產(chǎn)生）一般雜質(zhì)多數(shù)是無(wú)機(jī)雜質(zhì)，Cl-、SO42-、As、Fe、重金屬等特殊雜質(zhì)多數(shù)為有機(jī)雜質(zhì)有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)——原料、中間體、降解產(chǎn)物……雜質(zhì)的分類：一般雜質(zhì)是指在自然界中分布較廣泛，在多種藥物的生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中容易引入的雜質(zhì)

特殊雜質(zhì)指在個(gè)別藥物的生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中容易引入的雜質(zhì)限度試驗(yàn)limittest雜質(zhì)限量藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量，叫做雜質(zhì)限量。通常用百分之幾或百萬(wàn)分之幾（ppm）來(lái)表示。對(duì)照法靈敏度法吸光度法藥物雜質(zhì)限量檢查雜質(zhì)限量（L）計(jì)算NaCl中Br-的檢查供試管NaCl樣2.0g+H2O→10ml對(duì)照管標(biāo)準(zhǔn)KBr（1.0mgBr-/ml）1.0ml各加HCl3d，氯仿1.0ml，加2%氯胺T液3d

操作注意點(diǎn)：平行原則，用納氏比色管（一）對(duì)照法對(duì)照管供試管對(duì)照管供試管例2-1．對(duì)乙酰基酚中的氯化物的檢查：已知：S=2.0g×25/100；C=10μg/ml；V=5.0ml求：L=？解：L=C×V/S×100%=10×5.0/（2.0×106×25/100）×100%=0.01%（二）靈敏度法

供試品液中加入試劑，不得有正反應(yīng)出現(xiàn)，判斷符合規(guī)定。

NaBr中I-檢查

★不需對(duì)照品（三）吸收度限度法

供試液的吸收度不得超過(guò)一定值鹽酸去氧腎上腺素中酮體檢查2.0mg/ml310nm下A≯0.20★不需對(duì)照品

三、一般雜質(zhì)檢查信號(hào)雜質(zhì)一般無(wú)害，但其含量的多少可以反映出藥物的純度水平，氯化物、硫酸鹽等就屬于信號(hào)雜質(zhì)。有害雜質(zhì)，如重金屬、砷鹽、氰化物等，對(duì)人體有害，在藥品標(biāo)準(zhǔn)中必須嚴(yán)格控制。氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽溶液澄清度與顏色、溶液酸堿度、熾灼殘?jiān)?、干燥失重、水分一般雜質(zhì)檢查規(guī)則《藥品檢驗(yàn)操作標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定：1遵循平行操作原則（1）儀器的配對(duì)性。如納氏比色管應(yīng)配對(duì)（2）對(duì)照品與供試品同步操作2正確的取樣及稱量3正確的比色、比濁4檢查結(jié)果不符合規(guī)定或在邊緣時(shí)，應(yīng)對(duì)供試管和對(duì)照管各復(fù)查二份（一）氯化物（Chlorides）的檢查ChP（2005）二部附錄ⅧA供試管樣品xg+水25ml對(duì)照管標(biāo)準(zhǔn)NaCl液(10

gCl-/ml)xml

各加稀硝酸10ml，加水至40ml，加入AgNO3試液1ml，加水至刻度，于暗處放置5min，比濁，在黑色背景下由上向下觀察。（二）硫酸鹽（sulfates）檢查法

ChP（2005）二部附錄ⅧB(niǎo)

供試管樣xg+水對(duì)照管標(biāo)準(zhǔn)K2SO4(100

g

SO42-/ml)xml各加水至40ml，加稀HCl2ml，25%BaCl25ml，然后加水至50ml，放置10分鐘，比濁。（三）鐵鹽（ironsalt）檢查法

ChP（2005）二部附錄ⅧG硫氰酸鹽法n=1～6

供試管樣xg對(duì)照管標(biāo)準(zhǔn)Fe3+10

g/mlxml加水25ml，稀HCl4ml，過(guò)硫酸銨50mg，30%硫氰酸銨液3ml，加水至50ml，比色。

加過(guò)硫酸銨目的：（四）重金屬（HeavyMetals)檢查法

ChP（2005）二部附錄ⅧH

重金屬如:Ag、Pb、Hg、Cu、Bi、Cd、Sb、Sn、As、Ni、Co等。測(cè)定以Pb為代表。ChP（2005）有四種方法，常用1和2第一法適用于溶于水、稀酸和乙醇的藥物，最常用。

硫代乙酰胺

供試管供試液25ml

對(duì)照管標(biāo)準(zhǔn)鉛10

gPb/mlxml各加pH3.5醋酸鹽緩沖液2ml，硫代乙酰胺試液2ml，放置2分鐘，比色。第二法適用于含芳環(huán)、雜環(huán)以及不溶于水、稀酸及乙醇的有機(jī)藥物。

本法先將樣品熾灼破壞（500～600℃熾灼灰化），取熾灼殘?jiān)?xiàng)下的殘?jiān)?，處理后再檢查。（五）砷鹽（Arsenic）檢查法

ChP2005.附錄ⅧJ古蔡氏法（Gutzeit）原理：

標(biāo)準(zhǔn)砷斑標(biāo)準(zhǔn)砷溶液（As2O3）1

gAs/ml2ml

樣品砷斑

與標(biāo)準(zhǔn)砷斑比較，不得更深

加KI、SnCl2的目的——使AsO43-轉(zhuǎn)變?yōu)锳sO33-，因?yàn)锳sO33-生成AsH3的速度比AsO43-快。（六）酸堿度檢查法

（AcidityorAlkalinity)

ChP（2005）二部附錄ⅨA原料藥一般均進(jìn)行酸堿度檢查。液體制劑也均進(jìn)行酸堿度檢查。酸度檢查時(shí)采用堿液滴定或規(guī)定的pH值小于7.0堿度檢查時(shí)采用酸液滴定或規(guī)定的pH值大于7.0酸堿度檢查時(shí)先后用堿、酸液分別進(jìn)行滴定或pH范圍在7.0兩側(cè)。pH1.pH值測(cè)定法用電位法測(cè)定供試品溶液的pH值如注射用水pH值應(yīng)為5.0～7.0青霉素鈉鹽、鉀鹽pH值應(yīng)為5.0～7.5