片劑車間生產(chǎn)工藝以及質(zhì)量要求

片劑車間生產(chǎn)工藝以及質(zhì)

量要求ThismanuscriptwasrevisedbytheofficeonDecember22,2012片劑車間生產(chǎn)工藝以及質(zhì)量要求片劑生產(chǎn)工藝流程：【主藥，輔料】粉碎過篩混合一加入黏合劑制軟材干燥一加入潤滑劑整粒一半成品含量測定壓片一測定片差崩解含量包衣包裝檢驗入庫糖衣工序工藝流程：片劑（片芯）包隔離衣包粉底衣糖衣色糖衣打光干燥糖衣片操作過程以及工藝通則：所用原料輔料經(jīng)檢驗合格，車間憑合格報告單領(lǐng)取物料，且經(jīng)兩人核對無誤，存放應(yīng)有明顯標(biāo)志。原輔料的準(zhǔn)備與處理要分別按照工藝要求進(jìn)行粉碎，過篩，混合。配料前應(yīng)兩人核對，稱取準(zhǔn)確；機(jī)械設(shè)備完好，符合清潔要求；主藥含量在以下者，用遞增法混合，置攪拌混合機(jī)中攪拌均勻。制軟材，選用適宜黏合劑攪勻，要求握之成團(tuán)，觸之則散。制顆粒宜選用規(guī)定目數(shù)篩網(wǎng)制粒，細(xì)粉與顆粒比例適宜。干燥采用箱式烘箱，濕粒鋪置烘盤中厚度適宜，嚴(yán)格按照工藝要求控制干燥溫度，由低溫逐步升高至規(guī)定溫度，并將烘箱內(nèi)濕氣排出，定時翻盤，按時檢測濕粒水分，控制顆粒硬度。整粒選用適宜篩網(wǎng)，以上片劑細(xì)粉量應(yīng)控制在20%左右，一片劑細(xì)粉量控制在30%左右，以下片劑細(xì)粉量控制在40%左右，用遞加稀釋法加入潤滑劑崩解劑等混勻。半成品含量測定：①取樣：分多點取樣，然后用四分法取樣，取樣要有代表性。②測定含量。片重計算，車間工藝員根據(jù)半成品含量以及內(nèi)控指標(biāo)計算生產(chǎn)片重，經(jīng)車間技術(shù)員復(fù)核無誤。片選用適宜沖頭，沖模，試壓后檢查平均片重。必須符合片重限度，崩解，硬度，合格后正式開車壓片，正式生產(chǎn)半小時后取樣作含量測定，按照規(guī)定時間抽檢平均片重。包衣經(jīng)過檢查合格的片劑（片芯），嚴(yán)格按照包衣工藝進(jìn)行包衣，定時檢查包衣質(zhì)量。按照具體片劑品種質(zhì)量檢測要求標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測，各項檢驗應(yīng)在合格范圍內(nèi)。包裝選擇適宜包材，瓶子洗凈烘干，批號清晰，貼簽端正，裝量準(zhǔn)確。各工序有詳細(xì)記錄，批號批量操作者簽字復(fù)核，填寫記錄復(fù)核規(guī)定要求。各工序應(yīng)制定相應(yīng)的收率損耗以及物料平衡。工藝衛(wèi)生以及安全勞動保養(yǎng)：安全：操作人員必須正確使用保養(yǎng)機(jī)器設(shè)備，及時加注潤滑油。開機(jī)前要先試開機(jī)運行，正常后才能開機(jī)。機(jī)器運轉(zhuǎn)時，不得用手或其他工具接觸傳動部件，防止事故發(fā)生。機(jī)器設(shè)備如有異常聲音或氣味應(yīng)立即停機(jī)檢查，排除故障后再開機(jī)。清場清洗設(shè)備時，應(yīng)該注意保護(hù)電機(jī)，防止意外事故。工藝衛(wèi)生：進(jìn)入車間應(yīng)穿戴工作服，并且定期清洗，保持清潔。操作人員應(yīng)保持個人衛(wèi)生，不化妝佩戴首飾。嚴(yán)格遵守更衣程序和要求。車間嚴(yán)禁帶入個人生活用品，嚴(yán)禁吸煙。生產(chǎn)人員每年進(jìn)行一次體檢。發(fā)現(xiàn)藥物過敏者及時上報，視其情況更換工種。主要設(shè)備一覽表：包括名稱，臺數(shù)，規(guī)格型號，材質(zhì)，生產(chǎn)廠家，生產(chǎn)能力。片劑質(zhì)量要求；含量準(zhǔn)確符合規(guī)定。片重差異符合規(guī)定。崩解時限符合規(guī)定。片劑硬度適宜。外觀完整光潔美觀，色澤均勻。不含致病菌，螨，雜菌，霉菌應(yīng)控制在規(guī)定范圍內(nèi)。在貯存期內(nèi)不變質(zhì)。包衣層均勻牢固，層層干燥，與藥片不發(fā)生不良作用。崩解時限符合規(guī)定。貯藏期間應(yīng)保持片面光亮美觀，色澤一致，無裂片，變色，不影響崩解以及藥物釋放等。半成品檢查以及控制：制粒工序水分：用快速水分測定儀測定，依據(jù)生產(chǎn)工藝進(jìn)行控制。顆粒率：以60目標(biāo)準(zhǔn)篩網(wǎng)取50g顆粒過篩后稱重計算，通過60目篩以上的顆粒所占百分比應(yīng)符合工藝規(guī)定要求。顆粒松緊度憑經(jīng)驗用二指擠捏顆粒，適宜為度。主藥含量依據(jù)工藝要求符合規(guī)定。壓片工序片重差異檢查，每隔15分鐘抽樣一次檢查平均片重，控制片重差異在限度以內(nèi)。硬度用指壓法憑經(jīng)驗測定或用儀器檢測。外觀符合要求。成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及內(nèi)控指標(biāo)；主藥含量測定重量差異限度崩解時限檢查溶出度檢查衛(wèi)生學(xué)檢查外觀檢查一般壓制片片面光潔，邊緣整齊，色澤均勻，字跡清晰，包裝時產(chǎn)生的缺陷不超過以下各項規(guī)定：黑雜點（80-100目）不超過33%；缺角不超過1%；不允許有斑點（色片可稍微深點），麻點，粘沖，裂片，松片等。糖衣片外形圓整，光滑，色澤均勻。片面細(xì)膩，黑點不超過2%，色點不超過1%，應(yīng)無小珠點。粉碎與過篩粉碎的目的：目的：⑴增加藥物表面積，促進(jìn)藥物溶解與吸收，提高藥物生物利用度。粒度越小，表面積越大，溶解速度越快。⑵有利于片劑以及散劑，丸劑膠囊劑的制備。⑶便于調(diào)劑服用和發(fā)揮療效。⑷有利于新鮮中藥材迅速干燥。⑸加速藥材中有效成分的浸提。粉碎度要求粉碎度是指固體藥物粉碎后的細(xì)度，與粉碎后物質(zhì)顆粒的平均直徑成反比，顆粒越小，粉碎度越大。用于有效成分浸提的中草藥粉末以粗粉為適宜。粉碎的原理：植物藥材由多種組織和成分組成，性質(zhì)復(fù)雜，且含有一定量的水分（一般約為9—16%），具有韌性，難以粉碎。粉碎的方法：干法粉碎一般化學(xué)藥品的水分含量通常在5%以下，萬能粉碎機(jī)則使物料水分含水量降至10%左右便可進(jìn)行粉碎。顆粒的物理性質(zhì)粉粒的理化性質(zhì)對制劑工藝有效性和穩(wěn)定性的影響粒子大，流動性好；通常粒子細(xì)小，粒度分布均勻的粒子具有較大的比表面，片劑可壓性好，硬度大，片重差異小；反之，粒子粗大或粒度分布不均，引發(fā)顆粒填充不均勻，片重差異大，并使沖頭壓力分布不均勻，片劑硬度差，容易產(chǎn)生裂片。片劑生產(chǎn)中，粒度越大的原粉，制粒所需的黏合劑越少，而粒度越小的原粉，制粒所需的黏合劑相對增多。粉粒的性質(zhì)：粉粒充填性的表示方法有：粉粒密度和粉粒空隙率等。1.粉粒密度：密度是指單位容積的質(zhì)量。粒子內(nèi)部存在的空隙叫粒中空隙；粒子之間的空隙為粒子間空隙。根據(jù)空隙可將粉粒的密度分為三種：⑴真密度：除去粒子間的空隙以及粒子中空隙占有的容積后求得的容積，并且測其質(zhì)量而求得的密度為真密度。為該物質(zhì)的真實密度。真容積常用氦置換法測定。在無機(jī)化合物中，氧化物的密度最大，一般藥物的密度為2—3g/ml,有機(jī)藥物的密度一般為1—2g/m1。將藥物用較大的壓力壓縮成塊狀，測其體積求得的密度為高壓密度，其值與真密度相似，已接近無空隙。一般如無特別指明，是指真密度。若干物料的真密度藥物真密度藥物真密度藥物真密度藥物真密度氯化鋁沉降硫明膠硼砂硼酸滑石粉白陶土漠化鉀氧化汞石蠟碳酸鎂氯化鈉堿式碳酸鉍氯化鉀硫酸鎂蔗糖堿式硝酸鉍碳酸鉀氧化鎂磺胺嘧啶碳酸鈣碘化鉀氯化高汞碘化銀氧化鈣硝酸銀碘化高汞氧化銀⑵粒密度：除去粒子之間空隙而包括粒子中空隙，測定其容積而求得的密度稱為粒密度即粒子本身的密度。粒密度常用汞置換法測定容積，有時也用不溶解該粉末的其他液體置換。粒密度對混合的均勻度有影響。⑶堆密度：單位容積粉末的質(zhì)量。堆密度所用的容積包括粒子本身空隙以及粒子間空隙在內(nèi)的總?cè)莘e。測定粉粒堆密度時，一般用量筒測定其容積，為了使測得的結(jié)果重視性好，一般需將量筒按照一定的方式（例如由一定高度落到木板上若干次）振動后，再測定其容積。堆密度是最重要的，散劑的分劑量，膠囊劑的填充以及片劑的壓制，等都與堆密度有關(guān)。對粉體的流動性和裝量差異有影響。一般對于同一種粉體來說，真密度〉粒密度＞堆密度。某些物料有重質(zhì)和輕質(zhì)之分，原因在于堆密度不同。堆密度小容積大（內(nèi)含空隙多）的為輕質(zhì)；反之則為重質(zhì)。二者與真密度無關(guān)。某些藥物的堆密度藥物堆密度真密度藥物堆密度真密度重質(zhì)堿式碳酸鎂苯巴比妥輕質(zhì)堿式碳酸鎂磺胺噻唑重質(zhì)碳酸鎂滑石粉輕質(zhì)碳酸鎂 堆密度由氨置換法測定，真密度由液體置換法測定。密度的倒數(shù)為比容。即上述三種密度的比容分別為真比容，粒比容和松比容。松比容隨著粉體粒徑的減少而增大。2.粉粒的流動性表示粉體流動性的方法常用休止角和流速等。⑴休止角：使粉粒對成盡可能陡的堆（圓錐狀），堆的斜邊與水平線的夾角即為休止角。測定時可將粉粒置漏斗中，使流下并成堆。形成的高為H，底部的半徑為r，則tana=H/r.測定方法如下：A固定漏斗法：將漏斗固定于水平放置的坐標(biāo)紙上適宜高度，使漏斗下口距離坐標(biāo)紙的距離為H，小心將粉粒倒入漏斗中，直到漏斗下形成的圓錐體的尖端接觸漏斗的出口為止，圓錐的半徑可由坐標(biāo)紙測出。B固定圓錐底法：將圓錐底部的直徑固定，由適宜大小的圓盤接受由漏斗流下的粉粒。漏斗中連續(xù)注入粉粒，直到達(dá)到最高的圓錐體為止。上述試驗將三個漏斗串連起來，并注意勿使上一個漏斗出口對準(zhǔn)下一個漏斗出口。漏斗出口呈平面的較斜形的好。一般認(rèn)為粉粒的休止角小于30。時，流動性好，休止角大于40。的流動性差。粉粒的潤濕性：。角為接觸角，以之衡量潤濕性。接觸角大則疏水性大。液體再固體表面完全鋪展稱為完全潤濕；液滴呈球狀，。=180°，液體完全不能潤濕該固體；90°>9>0°，該液體可以潤濕固體，180°>。>90°，為不能潤濕。硬脂酸98°，硬脂酸鎂121°，碳酸鈣58°，乳糖30°，氯化鉀21°?；旌匣旌暇鶆蚨鹊闹笜?biāo)：混合均勻度的指標(biāo)常用混合度來表示，而混合度則是從方差，均方差或混合系數(shù)來說明物料混合均勻的程度。⑴方差或均方差：對間歇操作的混合機(jī)，一般采用的方法是從混合物中抽取若干試樣進(jìn)行檢測，分析其中一個組分在各試樣中所占的濃度(重量百分率或數(shù)量百分率)，由此計算出該組分在這些試樣中濃度的方差62或均方差6,如下式：52=1/[n—1]XEni=1(xi—x-)26=『1/[n—1]XEni=1(xi—x-)2』1/2其中n：抽樣次數(shù)xi:某一組分在第n次抽樣中的濃度；x—：某一組分的平均濃度x-=1/nEni=1xi.方差62或均方差6越小，說明混合越均勻。⑵混合系數(shù)：如果以602代表混合前兩種成分分離狀態(tài)的方差，以682代表完全混合時的方差602=x5-2=x-(1-x~)/n式中n：表示試樣中固體顆?？倲?shù)。602=x則混合系數(shù)Mt=(502-5t2)/(602—682)其中：Mt:混合到時間t時的混合系數(shù)；6t2：混合到時間t時的方差。在評價混合物時，必須選用合適的測定的規(guī)模，如，測定片劑顆粒時，采集若十個與片重相等的試樣較為合適，將許多這樣重量的試樣進(jìn)行分析，便可以預(yù)測因不完全混合引起的藥片與藥片之間的片差?；旌系囊话阍瓌t：等量遞增原則：對于主要成分較少或各組分比例相差懸殊者更應(yīng)該按照此原則進(jìn)行混合，以利于混合均勻。方法是先將小量物料分別研細(xì)，加入等容積的其他藥物粉末研勻，如此倍量滴加至全部混合均勻，色澤一致，過篩混合，此法又稱逐級稀釋法，習(xí)稱配研法。當(dāng)含有不同色澤組分或組分比重相差較大者，一般將色深者質(zhì)輕者先加入墊底，逐步加入色淺和質(zhì)重者混勻，稱為套色?；旌系姆椒ㄅc器械：A混合方法：攪拌混合，大量生產(chǎn)常采用混合機(jī)攪拌混合，經(jīng)過一定時間的混合，能夠達(dá)到均勻的目的。研磨混合：將被混合物料的各組分置于乳缽或球磨機(jī)中研磨的混合方法。研磨的作用，將物料分散混合，將物料研細(xì)。適用于小量結(jié)晶性物料的混合，但適于具有引濕性以及爆炸性成分的混合。過篩混合：將各組分粉末初步混合在一起，移置篩中過篩即得。中草藥粉末，非結(jié)晶性藥物及其他輕質(zhì)藥物都可以用本法混合。尤其是含植物性以及各組分顏色不同的藥料，采用過篩混合能夠達(dá)到混合均勻和色澤一致的要求。過篩混合時由于較細(xì)的而較重藥粉先通過，所以過篩后仍然需要攪拌混合，粉末最好通過兩三次篩網(wǎng)。B混合機(jī)械：水平圓筒形混合機(jī)的最適宜轉(zhuǎn)速可以取臨界轉(zhuǎn)速的70—90%，最適宜的容量比(粒子容積/混合機(jī)容積)約為30%，容量比低于10%或高于50%粒子的混合程度均較低。V形混合機(jī)：最適宜轉(zhuǎn)速為臨界轉(zhuǎn)速的30—40%,最適宜容量比為30%,V形圓筒的直徑與長度之比一般為一，兩圓筒的交角為80或81°。影響混合的因素以及注意事項：影響因素：設(shè)備轉(zhuǎn)速，填充量，粒徑影響，粒徑形態(tài)，粒子密度，混合比影響（混合比在30%左右可以獲得良好的混合狀態(tài)）?；旌喜僮鞯淖⒁馐马棧夯旌蠒r間（一般小量混合時，一般不少于5分鐘），混合機(jī)械的吸附性，混合粉末的帶電性（通?？梢约尤肷倭勘砻婊钚詣?，或者在較高濕度【＞40%】下混合），低共熔，混合粉末的吸濕（藥物粉末具有水溶性，在較低的相對溫度時一般不吸濕，但是當(dāng)提高相對濕度到某一定值時，能夠迅速增加吸濕量，此時的相對濕度稱為臨界相對濕度CRH，水溶性藥物均有固定的CRH，可用其作為物料吸濕性大小的指標(biāo)，CRH越大，越不容易吸濕。水不溶性藥物組成的吸濕量具有加和性，水溶性物料混合物的臨界相對濕度大約等于各藥物的臨界相對濕度的乘積。）水溶性藥物的臨界相對濕度（37°C）藥物名稱CRH值％藥物名稱CRH值％果糖蔗糖硫代硫酸鈉65葡萄糖82枸櫞酸70半乳糖氯化鈉苯甲酸鈉88捏合液體添加于粉體時的混合特性：如果將全部液體一次集中加入，則會在粉末的局部結(jié)成大團(tuán)，對操作極為不利。因此，一般操作開始先加入少量液體，使一部分粒子結(jié)成小糊團(tuán)然后緩慢加入液體。干燥概述：傳導(dǎo)干燥：熱能通過與物料接觸的壁面以傳導(dǎo)的方式傳給物料。如真空干燥器，加熱蒸氣在加熱管內(nèi)冷凝，所放出的熱量通過管壁傳給與其接觸的濕物料，使其中的水分氣化而干燥。傳導(dǎo)干燥的熱能利用率較高，但是與壁面接觸的物料容易過熱而變質(zhì)。對流干燥：箱式干燥器中的熱空氣吹過物料層時，熱能以對流的方式由熱空氣傳遞給物料，水分由物料表面擴(kuò)散至空氣主體之中，熱空氣溫度下降而其水氣增加，所以熱空氣既是載熱體又是載濕體。輻射干燥：熱能以電磁波形式由輻射器發(fā)射，入射至濕物料表面被其吸收而轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮?，將水分加熱氣化而達(dá)到干燥的目的。例如紅外線干燥。介電加熱干燥：電場頻率低于300MHZ的稱為高頻加熱；頻率載300MHZ至300KMHZ的稱為微波加熱。微波加熱時，由于水的介電常熟比其所在的固體物料的介電常熟大的多，所以物料內(nèi)部的溫度比表面的高，溫度梯度與水分?jǐn)U散濃度梯度方向一致，干燥速度快，所得的干燥產(chǎn)品均勻而潔凈。濕空氣和物料中水分的性質(zhì)：A濕空氣的性質(zhì)作為干燥介質(zhì)的空氣是由水蒸氣和干燥空氣組成，載干燥中稱為濕空氣。濕空氣性質(zhì)的定義濕度（H）:指濕空氣中與單位質(zhì)量干空氣共存的水蒸氣的質(zhì)量H=XP；（P—p）P：濕空氣中水蒸氣的分壓；p:濕空氣的總壓。相對濕度（6）：在一定溫度以及總壓下，濕空氣的水蒸氣分壓（P）與同溫度下水的飽和蒸氣壓（PS）之比的百分?jǐn)?shù)，常用RH%表示。干燥原理以及影響干燥速率的因素干燥原理：物料的干燥過程是屬于傳熱和傳質(zhì)相結(jié)合的過程。影響干燥的因素：物料性質(zhì)，顆粒狀物料比粉末狀的物料干燥迅速；固體內(nèi)水分?jǐn)U散速率與物料厚度成反比；干燥介質(zhì)溫度，濕度和流速，靜態(tài)干燥法溫度宜由低到高緩緩升溫，而流化干燥則需要較高溫度方可達(dá)到干燥目的。干燥速度以及干燥方法；壓力：真空干燥能夠減低干燥溫度，加快蒸發(fā)速度，使產(chǎn)品疏松易碎，干燥效率高。常用的干燥方法與器械接觸干燥：適用于化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的藥物濃縮和稠性液體的干燥。氣流干燥：箱式干燥器，干燥盤內(nèi)物料層的厚度一般為10—100mm，風(fēng)速一般在1—10m/s，適用于干燥顆粒狀，片狀和膏狀物料；帶式干燥器；噴霧干燥器，將被干燥的液體物料（含水量可達(dá)70—80%以上），經(jīng)過噴霧成小霧滴，使總面積增至極大（當(dāng)霧滴直徑為10um左右時，每升液體所成的霧滴其總面積可達(dá)600m2），當(dāng)與干燥介質(zhì)熱空氣相遇時進(jìn)行熱交換，使其在數(shù)秒內(nèi)完成水分的蒸發(fā)，物料干燥成為粉狀或顆粒狀。減壓干燥，溫度低，干燥速度快，被干燥后物料呈疏松海綿狀，易于粉碎；冷凍干燥，使干燥液體冷凍成固體，在低溫減壓條件下利用水的升華性能，使冰直接升華變成氣而除去，達(dá)到干燥的目的，冷凍干燥需要高度真空以及低溫，適用于受熱容易分解破壞的藥物，一些蛋白質(zhì)類藥品與生物制品，如酶，激素，天花粉蛋白，血漿，抗生素，疫苗以及一些需呈固體而臨用前溶解的注射劑多用此法。遠(yuǎn)紅外線干燥；微波干燥，目前常用的微波加熱頻率為915MHZ與2450MHZ。片劑常用的輔料輔料的作用:填充劑：增加片劑的重量和體積。片劑最小的沖模直徑一般不少于6mm,片重一般都大于100睥，而劑量小于100睥的藥物片劑必須加入填充劑方能壓片成型，若原料中含有較多的揮發(fā)油或其他液體，則需要加入適當(dāng)?shù)妮o料吸附后再壓片。其大致可分為①水溶性填充劑，如乳糖，蔗糖，甘露醇，山梨醇等；②水不溶性填充劑，如淀粉，微晶纖維素，硫酸鈣，磷酸氫鈣等；③直接壓片用填充劑，如改良淀粉；④常用作油類吸收劑，硫酸鈣，磷酸氫鈣，氧化鎂，氫氧化鋁等；濕潤劑或黏合劑：崩解劑：加入方法①內(nèi)加法：崩解劑在制粒時加入，與黏合劑共存與顆粒中，有利于藥物的溶出；②外加法：崩解劑加到經(jīng)過整粒后的干顆粒中，崩解存在于顆粒之外與各種顆粒之間，藥物的溶出稍差；③內(nèi)外加法：將崩解劑分為兩份，內(nèi)加50—75%，其余外加。崩解速度，外加法〉內(nèi)外加法〉內(nèi)加法，藥物溶出度，內(nèi)外加法〉內(nèi)加法＞外加法。表面活性劑作為輔助崩解劑的方法也有3種：①溶于黏合劑內(nèi)②與崩解劑混合加入干顆粒中③制成醇溶液噴于顆粒中，第3種方式加入的崩解時間最短。崩解劑的種類：①淀粉及其衍生物：②纖維素衍生物③表面活性劑：吐溫80,月桂醇硫酸鈉等④泡騰混合物，枸櫞酸，酒石酸混合物，加碳酸氫鈉或碳酸鈉等。潤滑劑：硬脂酸鎂，硬脂酸，如微粉硅膠，玉米淀粉是良好的助流劑；當(dāng)沖面的光潔度不夠，顆粒太濕，顆粒中含有較多的油類時，常發(fā)生粘沖現(xiàn)象，解決辦法除了改進(jìn)設(shè)備和工藝外，還可選擇適宜的抗粘著劑，如滑石粉就是最常用的優(yōu)良的抗粘著劑。常用的幾種水溶性潤滑劑品名常用量％品名常用量％硼酸1油酸鈉5苯甲酸鈉+醋酸鈉1—5苯甲酸鈉5氯化鈉5硫酸月桂酯鈉1—5聚乙二醇4000、60001—5硫酸月桂酯鎂1—2常用的幾種水不溶性潤滑劑品名常用量％品名常用量％硬脂酸鹽（鈣鎂鈉鋅）一2滑石粉1—5硬脂酸一2石蠟1—5片劑的常用輔料1.淀粉類：A淀粉：最常用的輔料，主要使用玉米淀粉，白色細(xì)微粉末，不溶于水和乙醇，與大多數(shù)藥物不起作用，能夠吸水而不潮解，但是遇水膨脹，遇酸堿在潮濕狀態(tài)以及加熱情況下逐漸被水解而失去其膨脹作用，水解產(chǎn)物有還原糖，用氫氧還原法測定主藥含量時可能影響測定，在水中加熱至68—72°C則糊化成膠體溶液。用作填充稀釋劑用量一般在干顆粒重20%以上，用量較多則制成的顆粒干燥困難，片劑硬度差，且有膨脹作用；常與適量糖粉，糊精混合作填充劑，增加片劑硬度；某些酸性較強(qiáng)的藥物，不適合用淀粉作填充劑，因為濕顆粒在干燥過程中，能夠使部分淀粉水解，影響片劑質(zhì)量。用作崩解劑：淀粉由支鏈淀粉（膠淀粉，74%）和直鏈淀粉（糖淀粉，26%）組成，支鏈淀粉遇水能夠吸水膨脹使片劑崩解，一般用量為干顆粒重的5%—20%，若淀粉加于顆粒外作崩解劑，則在使用前于100—105C先行干燥，使其水分控制在8—10%之間，本品用作崩解劑比較適合用于不溶性或微溶性藥物的片劑，對易溶性藥物的崩解作用較差，應(yīng)增加淀粉的用量。淀粉漿用作黏合劑：濃度一般控制在5—15%，個別需要用20%左右的淀粉漿，常用濃度10%淀粉漿，適用于大多數(shù)片劑處方。煮漿法，淀粉1份，加水9份，加熱共煮，不斷攪拌至成糊狀，加熱時不宜直火加熱，在夾層鍋中或者用蒸氣通過管道通入漿液中加熱，以免糊化，而使壓片時形成色點。用淀粉漿制得的顆粒，干燥后不影響其色澤，片劑崩解迅速；同時，淀粉漿是一種良好的色澤載體，將色素溶于水制成淀粉漿糊用于制粒，可以得到色澤均勻的顆粒，在干燥過程中沒有游離到表面的傾向。B甲基淀粉鈉：淀粉乙醇酸鈉，簡稱CMS—Na，用作優(yōu)良崩解劑。作為淀粉衍生物，基本骨架是由葡萄糖聚合而成，羧甲基的引入使淀粉具有較好的引濕性和吸水膨脹性。在常溫下溶于水，形成透明的粘稠狀液體，吸水性強(qiáng)，不溶于甲醇，乙醇和其他有機(jī)溶劑，1%水溶液PH值為一。水溶液呈酸性時，穩(wěn)定性差，堿性時較穩(wěn)定。一般用量為一8%，用量過多會延長崩解時間；用于疏水性藥物在制粒時只需加入一%,就能顯示出良好的崩解性能。C淀粉：用于片劑的黏合劑。其生產(chǎn)方法是將藥用淀粉加水混勻，控制加工溫度在35°C以下，破壞淀粉粒，部分脫水制得，使含水量降至10—14%；另外一種制備方法是，將淀粉的水混懸液（42%），加熱（62—72C）破壞淀粉粒，其間或加入少量凝膠化助劑以及表面活性劑，使干燥時減少粘結(jié)，混懸液經(jīng)過鼓風(fēng)干燥機(jī)干燥粉碎即得。國產(chǎn)預(yù)膠化淀粉，松密度一ml，粒度120目左右，目前主要用作片劑的黏合劑（濕法制粒應(yīng)用濃度5一10%，直接壓片5—20%），崩解劑（5—10%），片劑和膠囊劑的稀釋劑（5—75%），或色素的延展劑。預(yù)膠化淀粉代替淀粉制備淀粉漿，溶于溫水即可，不需煮沸；預(yù)膠化淀粉可與其他干燥粉末混勻后，直接用水濕潤制粒。糖類A乳糖白色無臭結(jié)晶性粉末，略帶甜味，能溶于水，難溶于醇，不溶于醚或氯仿；在空氣中穩(wěn)定，不易吸收水分，片重差異小，較少出現(xiàn)粘沖脫片現(xiàn)象；不易吸潮，不影響片劑崩解時限；B蔗糖粉用糖粉作稀釋劑時，可以減少片劑的麻點，松散等現(xiàn)象，增加片劑硬度，片面光潔美觀；常用于中草藥或其他疏松或纖維性藥物作稀釋劑或黏合劑；由于糖粉有吸濕性，所以處方中用量少；糖粉同乳糖一樣，遇堿性物質(zhì)變?yōu)樽厣?。C葡萄糖由淀粉經(jīng)過酸法或酶法水解制得。本品常用于注射用片。D甘露糖易溶于水，乙醇，不溶于乙醚，氯仿，微溶于醋酸，甲醇，其10%水溶液PH值約；在相對濕度較高的環(huán)境下（65%以上，即失去流動性，并有結(jié)塊粘沖現(xiàn)象，常與甘露醇配合使用；可與等量磷酸氫鈣配合作為直接壓片的填充劑。E糖漿由蔗糖溶于水制成60-70%的粘稠溶液；糖漿的粘稠力較淀粉漿強(qiáng)，且能滲入粉末組織內(nèi)部，特別適用于纖維性藥物，疏松性藥物粉末的粘合；一般與淀粉漿混合使用（如混合漿中含糖和淀粉各10%）；糖漿類粘合劑不適用于以硫酸鈣作填充劑的處方；缺點：顆粒干燥緩慢，干燥顆粒容易吸潮。纖維素類：A.微晶纖維素是部分水解而制成的聚合度較小的結(jié)晶性纖維素，為片劑良好的填充劑和干燥粘合劑，具有良好的流動性和崩解作用；微晶纖維素為高度多孔性顆粒或粉末，極易變形，可被壓成堅硬片劑；微晶纖維素多種規(guī)格的區(qū)別在于粒度大小和含水量高低；不溶于稀酸，有機(jī)溶媒和油類等，在稀堿中少部分溶解，大部分膨化；片劑一般采用PH-101和PH102兩種規(guī)格，尤其適合直接壓片工藝；微晶纖維素摩擦系數(shù)小，壓片時一般不需加入潤滑劑，但是當(dāng)藥物或其他輔料含量超過20%時，就必須加入潤滑劑；用作黏合劑或稀釋劑時，常用濃度為5-20%；用作崩解劑或助流劑時，濃度為5-15%；用作膠囊劑填充劑時，用量約10-30%。B甲基纖維素（MC）以堿纖維素為原料，與氯甲烷進(jìn)行醚化而得，反應(yīng)物經(jīng)過分離，洗滌，烘干，得到粉狀成品，是纖維素的甲基醚，含甲氧基一%,取代度一；為白色或微黃色無定形粉末或顆粒，有良好的親水性，在冷水中膨脹生成澄明以及乳白色的粘稠膠體溶液，不溶于熱水，飽和鹽溶液，醚和氯仿，溶于等量混合的醇和氯仿中；在水中溶解度與取代度有關(guān)，取代度為2時最容易溶于水；微有吸濕性，在25°C以及相對濕度為80%時的平衡吸濕量為23%。作為片劑的黏合劑，可以改進(jìn)崩解或溶出速率，一般濃度為1一2%；本品5%溶液的粘合力相當(dāng)于10%淀粉漿，制得的顆粒硬度基本相同。C羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）用作黏合劑；為白色纖維狀或顆粒狀粉末，有吸濕性，易分散于水中成為膠體溶液，不溶于乙醇，乙醚，丙酮等有機(jī)溶劑，水溶液對熱不穩(wěn)定，粘度隨著溫度升高而降低；其1一2%水溶液常在片劑中作濕法制粒的黏合劑。D乙基纖維素取代度一.不溶于水，能夠溶于乙醇，苯，丙酮，四氯化碳等有機(jī)溶劑；粘性強(qiáng)，用作黏合劑時將其細(xì)粉摻入物料中，然后用乙醇制粒，亦可制成5%乙醇溶液噴于攪拌的物料中，常用濃度為2—10%；適用于對水敏感藥物。E羥丙基纖維素（HPMC）一般不溶于85C以上熱水，不溶于乙醇，乙醚以及氯仿，但是溶于10—80%乙醇溶液或甲醇與二氯甲烷的混合液中。用作片劑黏合劑時，用量2一5%；高粘度規(guī)格產(chǎn)品可用于阻滯水溶性藥物的釋放；制備HPMC水溶液時，最好先將HPMC加入總體積1/5至1/3的熱水（80—90C）中，充分分散和水合，然后在冷卻條件下，不斷攪拌，加冷水至全量。無機(jī)物類A硫酸鈣片劑輔料一般采用二水物，此時濕顆粒的干燥溫度控制在70—80C為宜；用作酸性，中性和堿性藥物的填充劑，對油類有較強(qiáng)的吸收能力。B磷酸氫鈣為中草藥浸出物含油浸膏類以及油類藥物的良好吸收劑，通常使用無水磷酸氫鈣，以免結(jié)晶水量發(fā)生變化；鈣鹽對四環(huán)素的吸收有影響，不能用于四環(huán)素片。C碳酸鈣幾乎不溶于水，溶于酸中；常用作填充劑，不適用于酸性物質(zhì)；常用于油類吸收劑，忌用于酸性藥物。D輕質(zhì)氧化鎂比表面積大，對油吸收性強(qiáng)，不宜久貯，否則容易結(jié)快。呈堿性，露置空氣中吸收水分以及二氧化碳。E滑石粉用作潤滑劑，不溶于水，冷酸和堿液；附著力差，比重大，在壓片過程中因機(jī)械振動而與顆粒分離，常與硬脂酸鎂合用，兼具助溶抗粘作用。F微粉硅膠助流劑；不溶于酸而溶于熱堿溶液，比表面積大，流動性好，吸附力大，親水性強(qiáng)，用量在1%以上時可以加速片劑崩解。本品作助流劑用量一般僅為一3%；特別適用于油類，浸膏等藥物的吸收。制成的顆粒，具有良好流動性和可壓性，彳艮少出現(xiàn)流動不暢和粘沖等現(xiàn)象。水，醇以及膠漿類A蒸餾水用水作潤濕劑，應(yīng)注意徐徐加入，邊加邊攪拌，否則容易出現(xiàn)混合不勻等現(xiàn)象。B乙醇黏性愈強(qiáng)的物料，醇的濃度愈高；醇的濃度越高，則濕潤后產(chǎn)生的黏性越小，制得的顆粒松散，壓成的片劑崩解快，一般乙醇濃度為30—70%。C明膠漿用作黏合劑；配制明膠溶液時，應(yīng)先浸于冷水中數(shù)小時或放置過夜，然后加熱至沸即得，但是冷后凝固成膠狀，使用時加溫融化；明膠能夠在熱水，醋酸或甘油與水的混合熱溶液中溶解，明膠漿一般濃度為10—20%，用60—70%乙醇配制成5—10%明膠溶液，對于疏水性藥物的片劑有較好的粘合效果。宜用于口含片。其他輔料：A糊精多用作填充劑，常與淀粉，糖粉混合使用。用作填充劑時，用量超過50%，則不宜用淀粉漿作黏合劑，可用40—50%的稀醇作潤濕劑。糊精作黏合劑時，一般用其干燥粉末，將其混合于處方中，加水或稀醇或淀粉漿混合后，即產(chǎn)生粘合作用；壓片過程中，易松片或裂片品種，加入適量糊精于干顆粒中可以克服。B硬脂酸鎂不溶于水，能被稀酸分解，一般用量為一1%；使用時，應(yīng)充分混合均勻，與顆?；旌虾?，不易分離，故壓片時不易產(chǎn)生粘沖現(xiàn)象；疏水性物質(zhì)，用量過大，影響崩解。C聚乙二醇0EG)4000或6000用作水溶性潤滑劑，熔點分別為53—56°C以及60—63°C；能溶于水，形成澄明溶液；適用于完全溶解的片劑。片劑的生產(chǎn)片劑生產(chǎn)工序及其區(qū)域劃分A中間站：由庫房來的各種原輔料為防止差錯應(yīng)設(shè)置中間站，負(fù)責(zé)原輔料的領(lǐng)用，保管與發(fā)放。B原輔料預(yù)處理：原輔料在使用前需要經(jīng)過篩或粉碎以達(dá)到規(guī)定的細(xì)度。C配料：按照處方計算，稱量以及投料，配好的物料保存在容器內(nèi)，然后交回中間站。D制粒：將混合均勻后的物料逐漸加入黏合劑或潤濕劑制備軟材，然后通過顆粒機(jī)制成顆粒。E干燥：將濕顆粒置于干燥箱或通過沸騰干燥床干燥器進(jìn)行干燥。F整粒：將干燥好的顆粒經(jīng)過整粒機(jī)整粒，整粒時開啟吸塵裝置，整粒后通過V型混合機(jī)進(jìn)行總混。G壓片：將顆粒通過壓片機(jī)壓片。H包衣：將素片在包衣機(jī)中用純水溶解煮沸過濾的糖漿進(jìn)行包衣。I分裝：將片劑通過包裝機(jī)進(jìn)行瓶式或板式分裝或包裝。區(qū)域的劃分：①一般生產(chǎn)區(qū)：指沒有潔凈度要求的生產(chǎn)車間，輔助車間等。②控制區(qū)：對潔凈度或菌落數(shù)有一定要求的生產(chǎn)車間以及輔助車間。③潔凈區(qū)：有較高潔凈度或者菌落數(shù)要求的生產(chǎn)車間。整粒，壓片，包衣等崗位與外室應(yīng)保持相對負(fù)壓，并應(yīng)局部排除粉塵裝置。片劑的生產(chǎn)工藝濕法制粒：①操作規(guī)程的擬定：主藥規(guī)格以及用量，輔料以及用量，制備顆粒的詳細(xì)方法和機(jī)械，干燥溫度，壓片沖頭規(guī)格，成品重量，色澤，外觀，硬度，崩解時限，溶出度等。②原料準(zhǔn)備與處理：原輔料在使用前必須經(jīng)過鑒定，含量測定，干燥，粉碎，過篩等處理方可投料生產(chǎn)；原輔料粉末細(xì)度一般在80-100目左右或更細(xì)。③稱量與混合：根據(jù)處方量分別稱取原輔料，由于粉末色澤粗細(xì)比重不同，先用較粗號的篩過篩1一2次，初步混合，再用較細(xì)的篩過篩使之充分混合；劇毒藥或微量元素應(yīng)取120-150目的細(xì)粉，先與部分輔料混合或溶于適宜溶媒中用少量輔料吸收后，以等量遞加法進(jìn)行混合，然后用100目篩過篩一次，再通過80-100目篩過篩1-3次充分混勻。④制顆粒：片重以及片徑與篩目的關(guān)系片重(mg)篩目數(shù)沖徑(mm)片重(mg)篩目數(shù)沖徑(mm)濕粒干粒濕粒干粒5016205-2001216121212干顆粒的質(zhì)量要求：①主藥含量②含水量通常含水量為1—3%；快速水分測定儀的使用：先將5-10g，顆粒樣品放在試料盤內(nèi)加入砝碼稱定重量，然后接通電源，于紅外線(250W)下10cm處干燥15-30分鐘，待水分蒸發(fā)至一定程度指針不再移動時，即可直接讀取指示出的含水量％。干燥程度的經(jīng)驗檢查：用手掌握干粒，在手放松后顆粒不應(yīng)粘結(jié)成團(tuán)，手掌也不應(yīng)有細(xì)粉黏附；或者用食指與拇指取干粒捻搓時應(yīng)粉碎，無潮濕感覺即可；③松緊度：顆粒的松緊度與片重差異和片劑物理外觀均有關(guān)系，由于黏合劑和潤濕劑的濃度與用量不同，制成顆粒的松緊度也不同；硬顆粒壓片時易發(fā)生斑點，松顆粒容易成細(xì)粉，發(fā)生頂裂現(xiàn)象；松緊度以手用力一捻能粉碎成細(xì)粉者為宜；④粗細(xì)度：一般十粒中以含有20-30目者占20-40%為宜，若粗粉過多，片劑重量差異大，片劑厚薄不均，表面粗糙，色澤不勻，硬度較差；細(xì)粉過多，容易產(chǎn)生裂片，松片，邊角毛缺以及粘沖等情況。干顆粒在壓片前的處理：①整粒一般選用12目一20目整粒②加入揮發(fā)油以及揮發(fā)性藥物：最好加在潤滑劑與顆?；靹蚝蠛Y出的部分細(xì)粉中，混勻后再與全部干?；靹?，避免潤滑劑混合不勻和產(chǎn)生花斑；也可用80目篩從顆粒中篩出適量細(xì)粉，吸收揮發(fā)油再加于干粒中混勻，若加入的揮發(fā)性物質(zhì)為固體時先用乙醇溶解，或者與其他成分混合研磨共熔后噴射在顆粒上混勻，置桶內(nèi)密閉貯放數(shù)小時，使其在顆粒中滲透均勻，否則由于揮發(fā)油吸附于顆粒表面在壓片時產(chǎn)生裂片。③加入潤滑劑與崩解劑：一般將潤滑劑用細(xì)篩過篩，常在過篩整粒時加入；崩解劑先干燥過篩，然后徐徐加入干粒中充分混勻，移置容器內(nèi)密閉，抽樣檢驗合格后壓片。干法壓片：藥物粉末與適宜輔料混勻后，不經(jīng)過制粒而直接壓片的方法。當(dāng)藥物劑量較小時，與大量的流動性和可壓性好的輔料混合后，即可直接壓片。粉末直接壓片常用的輔料有：①干燥黏合劑，微晶纖維素，糖粉，羧甲基纖維素，磷酸氫鈣二水物，噴霧十燥乳糖等；微晶纖維素既可以良好的可壓性又有迅速崩解作用；②助流劑，微粉硅膠（白碳黑）：比表面積大，有良好流動性，對藥物有較大的附著性，用量為一3%；氫氧化鋁凝膠，球狀霧聚合體，表面積大，并有良好可壓性，可附性好；③崩解劑，干燥淀粉，微晶纖維素，羧甲基纖維素鈉等；④潤滑劑，1%硬脂酸鎂或3-5%滑石粉等；粉末直接壓片時，需要在加料斗上安裝電磁振蕩器，使藥粉能定量的填入?？?，另外，要求刮粉器與模臺緊密結(jié)合，增加預(yù)壓過程，減慢車速，延長受壓時間等措施來克服粉末壓片的不足?？瞻最w粒法：若片劑中含有對濕熱不穩(wěn)定而劑量又較小的藥物時，可將輔料及其他對濕熱穩(wěn)定的藥物先用濕法制粒，干燥并整粒后，再將不耐濕熱的藥物與顆粒混合均勻后壓片。醋酸氫化可的松片，先將方中乳糖48g，淀粉110g用7%淀粉漿制成空白顆粒。將醋酸氫化可的松20g與硬脂酸鎂g混勻，將其混合物與g空白顆?；旌暇鶆蚝髩浩吹谩Ｃ科魉?0mg。中草藥片劑的工藝特點中草藥片劑的分類：①全粉末片②半浸膏片：大部分藥材提取濃縮成為稠膏，小部分藥材粉碎成細(xì)粉，由于浸膏中含有糖類，吸濕性較強(qiáng)，一般需要包薄膜衣層解決防潮問題，同時在貯藏過程會使片劑變硬，崩解延長等；③浸膏片藥材提取濃縮成為稠膏，干燥制成干浸膏，加入適量賦型劑混合制粒壓片，一般吸濕性強(qiáng)，需要包薄膜衣層或糖衣層防潮，浸膏片硬度大崩解差，在制備浸膏時宜用乙醇沉淀去雜，再經(jīng)過減壓干燥處理。④有效成分片適宜方法取得有效成分的混合物或單體，經(jīng)過含量檢測再加入賦型劑混合制粒壓片即得。中草藥片劑的制備：A輔料的選擇①潤濕劑與黏合劑蒸餾水以霧狀噴入；高濃度乙醇；淀粉漿，常用濃度為8—15%，如用淀粉漿黏性不足可與適量糖漿合用；糖漿，常用濃度10—70%(g/g)；煉蜜，飴糖濃度20—50%作為黏合劑；②崩解劑常用崩解劑淀粉(先用100°C干燥2小時)，用量為5—15%，其余情況一般不需再加崩解劑。B制備過程：①原料處理的一般原則先行凈選炮制然后作如下處理，含淀粉較多，用量極少的貴重藥材或礦物藥材可磨成細(xì)粉，作為輔料加入浸膏，如葛根，半夏，麝香，石膏，牛黃等；含有揮發(fā)性成分的中草藥，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)性成分，殘渣必要時加水煎煮取其濾液濃縮制取浸膏并與揮發(fā)性成分混合備用，如薄荷，陳皮等；如含有揮發(fā)性成分較少者可以直接粉碎成細(xì)粉，如砂仁，廣木香，連翹等；含醇溶性成分，生物堿甙類等，可用不同濃度乙醇，用滲漉或浸漬法等提取，再回收乙醇濃縮成稠膏。含纖維較多或黏性較大藥材，水提濃縮成稠膏備用，如茅根，大腹皮，絲瓜藤，絲瓜絡(luò)，大棗，熟地，桂圓等；中草藥浸膏片，半浸膏片的浸膏一般可以濃縮到比重一，如果全浸膏片必須將濃縮液噴霧干燥，或真空干燥或常壓干燥，常壓干燥的浸膏較硬，若直接粉碎成顆粒壓片，則片劑容易產(chǎn)生麻點以及崩解困難等；半浸膏片的濃縮液應(yīng)該考慮細(xì)粉的多少。C制顆粒若制成的顆粒在試壓出現(xiàn)花斑，麻點時，必須將稠膏與細(xì)粉混勻烘干再粉碎成細(xì)粉，然后加潤濕劑制成軟材，過篩制粒。中草藥片劑一般含有大量浸膏，黏性較強(qiáng)，制濕粒時一般選用10-20目篩。濕粒干燥溫度一般為60—80°C，干粒含水量通常在3—5%之間，芳香性揮發(fā)性以及含甙類成分的中草藥應(yīng)該控制溫度在60C以下；整粒目數(shù)一般選用14—22目篩或更細(xì)篩網(wǎng)。壓片時壓力宜大些；中草藥片劑崩解或溶解時間稍長，但是不得超過1小時，在空氣中放置1小時不應(yīng)有引濕或疏散現(xiàn)象。壓片過程中可能發(fā)生的問題及其克服辦法：i松片原因是纖維多，質(zhì)地疏松，流動性差，常使顆粒填入模孔不足而產(chǎn)生松片；可以加入適量潤滑劑或重新制粒克服。ii硬度大減少浸膏量或增加細(xì)粉和崩解劑解決。iii花斑顆粒過粗或潤滑劑混合不均造成。iv引濕或受潮原因含有糖，粘液質(zhì)，樹膠，蛋白質(zhì)，鞣酸以及無機(jī)鹽等引起；在干浸膏中加入輔料，如氫氧化鋁凝膠粉，淀粉，糊精等；提取采用醇沉，除去部分水溶性雜質(zhì)；采用玉米脘醇溶液處理，將5—15%玉米脘醇溶液噴霧或混勻于浸膏顆粒中，待干燥后壓片；v含有揮發(fā)物質(zhì)較多的片劑通常采用白陶土和碳酸鈣，活性炭（預(yù)先干燥）氫氧化鋁凝膠粉，加入浸膏量5%的活性炭和3—5%氫氧化鋁凝膠粉；采用聚乙烯薄膜或玻璃瓶包裝。特殊片劑泡騰片通常直徑在16啞以上，含有30%以下的有效成分。A泡騰賦型劑：酸源檸檬酸（枸櫞酸），酒石酸，富馬酸（延胡索酸），已二酸，蘋果酸，水溶性氨基酸，稀礦酸（如鹽酸），酸式鹽類（枸櫞酸二氫鉀，酒石酸氫鉀，富馬酸鈉等）。二氧化碳源碳酸鈉，碳酸氫鉀，碳酸氫鈉，碳酸鉀，碳酸鈣等。其中最常用。碳酸鈉：碳酸氫鈉=1：9為推薦二氧化碳源；酸與產(chǎn)氣物的化學(xué)數(shù)量比，枸櫞酸：碳酸氫鈉=：1；酸的用量往往超過理論用量，利于穩(wěn)定以及適口。黏合劑：水，無水乙醇，聚乙烯毗咯烷酮（PVP）的水溶液或不同濃度的乙醇溶液，糖與多元醇的糖漿，聚乙烯毗咯烷酮與聚醋酸乙烯酯的共聚物，PEG(12000-20000)的異丙醇或乙醇液，PEG(4000一6000)；甜味劑：糖，糖精鈉，甜蜜素，蛋白糖，環(huán)乙烷氨基璜酸(鈉)，天冬酰胺，甘草甜素，醇糖以及甜冬甜精；通常天然甜味劑的用量不超過5%,人造甜味劑的用量不超過1%，一般甜精類和環(huán)乙烷氨基璜酸特別適用于泡騰片。潤滑劑：硬脂酸鎂，十二烷基硫酸鎂，微粉化的聚乙二醇4000-6000，氤化植物油，硬脂酸鈉，油酸鈉，苯甲酸鈉等。矯味劑：薄荷油，香精，肉桂以及各種果味料，一般用量為一3%，尤以噴霧干燥的矯味劑效果最理想。B制備方法：濕法制粒將酸和堿分別制粒，在壓片前混合。非水制粒將處方中組分用非水液體(如乙醇，異丙醇等)制粒。直接壓片干法制粒壓片用枸櫞酸水合物代替無水物壓片：通常用適宜的枸櫞酸-水合物代替無水物，當(dāng)混合物加熱時，即釋放出結(jié)晶水，濕潤顆粒立即壓片，然后將片劑干燥。C操作時防止吸入水分相對濕度為20-25%，溫度18—21°C，為使操作人員適宜環(huán)境，溫度控制在15—25C，避免聚乙二醇軟化。D包裝泡騰片通常貯存于普通容器，內(nèi)襯雙層聚乙烯，另放小袋硅膠。改良辦法采用厚金屬箔襯以聚乙烯；泡騰片的大容器需要特殊減震器，搬運時小心防止片劑破裂。金屬箔條包裝對所用的泡騰片以及干熔法制品最為適用，可以采用鋁襯以聚乙烯與紙，可用啞厚金屬箔以及啞聚乙烯或丙烯酸聚合物熱封層，片劑最終水分量一般不超過1—%。舌下片和口含片一般油水分配系數(shù)大于30者，適于制成舍下片。硝酸甘油的油水分配系數(shù)高達(dá)1820，故特別適于制成舍下片使用。PH值與口腔粘膜吸收也有關(guān)系，當(dāng)PH小于5時吸收較好；劑量較大的藥物不適于制成舌下片，一般劑量在10mg以下才可考慮制成舍下片。舌下片的輔料與工藝常用的稀釋劑有淀粉，蔗糖，微晶纖維素，甘露醇，葡萄糖，乳糖PEG等，潤濕劑常用不同濃度的乙醇或其他溶劑，可用緩沖劑調(diào)節(jié)PH值，常加入亞硫酸鈉等抗氧劑?？诤ǔＳ腥N制備方法：①將有效成分加入濃糖漿劑中，混勻，以適宜的溫度蒸發(fā)水分，使成塑性軟材，拉成棒狀，分割劑量，置于欲制成形狀的模中加壓，迅速冷卻即成一定形狀的片劑。②將藥物加到糖粉，芳香劑著色劑等混合均勻的賦型劑中，加水或黏合劑，制成適宜軟材，分割，制成一定形狀，干燥或?qū)駢K做成粒狀，干燥后加入潤滑劑，壓制成一定形狀。③將單一或復(fù)方混合物加到已經(jīng)熔化的甘油明膠基質(zhì)中，當(dāng)冷卻到凝結(jié)的溫度時，注入涂有（輕質(zhì)）液狀石蠟或淀粉的壓縮床穴中，然后進(jìn)一步冷卻，取出即得。該法常用的基質(zhì)配方比例為：明膠20%，甘油40%，水40%。片劑的包衣包衣的質(zhì)量要求：衣層均勻牢固，層層干燥，衣料不與藥物起作用。片劑崩解時限等項檢查應(yīng)合格，片芯崩解度好，硬度大，而且片芯形狀呈雙突片，弧面宜大（中間厚，沿邊?。?，便于包裹嚴(yán)密。貯藏其間，應(yīng)保持光亮美觀，色澤一致，并無裂片變色，不影響片劑的崩解以及藥物的釋放等。包衣機(jī)：深度約為550啞，直徑為1000啞的鍋，可以包素片50±5kg。包衣鍋安裝角度一般為45°；通常根據(jù)包衣鍋直徑，片劑大小，片重，片劑硬度來調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速控制在20-40r/min，直徑較大，轉(zhuǎn)速宜慢，直徑較小，轉(zhuǎn)速宜加快。比較圓的片劑（包括丸劑），轉(zhuǎn)速宜快，棱角大的片劑，轉(zhuǎn)速宜慢。糖衣單糖漿的配制濃度為70%，比重以上；于適宜的夾層容器中，加入純水適量，通入蒸氣加熱至沸，將已經(jīng)稱量好的蔗糖，慢慢加入容器中，邊加邊攪拌，待溶液沸騰，除雜。停止加熱，過濾保溫杯用。注意事項：①蔗糖為干燥的顆粒狀砂糖，含轉(zhuǎn)化糖以及雜質(zhì)少；含雜質(zhì)多易吸潮結(jié)塊的砂糖不能使用。②糖漿常用濃度為70%（g/g）左右，糖漿宜新鮮配制。久貯或長時間加熱會使蔗糖發(fā)生轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化糖濃度大于5%時，會引起包衣困難(片面不易干燥，同時會使片劑表面粗糙，產(chǎn)生花斑，不易打光)。加入的助粘劑有明膠，桃膠或阿拉伯膠。③為保持溶液流動性，使用時應(yīng)加熱并保持一定溫度，采用冷糖漿包衣，則濃度要低些。2.有色糖漿：食用色素一般用量為一％，常用的色素有莧菜紅，胭脂紅，檸檬黃，碇藍(lán)，穩(wěn)定，穩(wěn)定性差；市售色素的除鹽方法：取色素1kg加入熱水約kg，混合攪勻，綢布過濾，過濾物干燥備用。3.阿拉伯膠漿：濃度30-35%(g/g)的膠漿用作片劑包衣隔離層物料，宜新鮮配制，且應(yīng)于80°C加熱min，破壞阿拉伯膠中的氧化酶(樹膠中的氧化酶在有水分條件下逐漸分解樹膠而失去黏性)。阿拉伯膠漿包衣對含有酸性，易溶或吸潮成分的片芯能起保護(hù)作用，防潮性能差，市售阿拉伯膠以淡黃色半透明或塊狀為佳。4.桃膠漿配成35%(g/g)濃度，用于包隔離層，易溶于水，粘性大。5.明膠漿：一般含有明膠量為10-15%(g/ml)，宜新鮮配制，明膠是由動物骨皮或骨內(nèi)所含膠原部分分解干燥制成，一般呈黃色或淡黃色半透明塊狀或粒狀，容易吸潮，慢慢水解而失去原有黏性。制法：取明膠適量于不銹鋼容器中，加入10倍量的蒸餾水浸泡12小時以上，使之完全膨脹，再加熱，添加剩余蒸餾水與浸泡明膠一起加熱至沸騰后，過80目篩備用。阿拉伯膠漿以及15%(g/ml)明膠漿可作為片劑包衣用于包隔離層，并可增加衣層牢固性。對含有酸性，易溶或吸濕成分的片芯丸劑起保護(hù)作用。6.5-15%(g/ml)玉米脘溶液：按照處方稱取玉米脘，加入適量乙醇的有蓋容器內(nèi)，配制時攪拌促使其溶解，必要時在水浴上加熱以加快玉米脘溶解，再加入苯二甲酸二乙酯，攪勻加蓋備用。注意事項：①本品為玉米麩質(zhì)中的蛋白質(zhì)，不溶于水而易溶于乙醇，丙酮，異丙醇或酸液中；②玉米脘防潮性能好，可用于薄膜包衣，不影響片劑崩解。為增加其韌性，可添加苯二甲酸二乙酯，二甲基硅酮和吐溫80作增塑劑，如需包有色衣層時，用檸檬黃與苯二甲酸二乙酯加入到玉米脘醇溶液中即可。7.丙烯酸樹脂II號：配制成35%醇溶液。按照處方量精密量取95%乙醇于適宜容器中，加入稱量好的II號丙烯酸樹脂，放置12-24小時，使其完全溶解，再加入吐溫80,攪拌均勻即可。注意事項：①本品常用于腸溶衣包材以及薄膜衣包材；②本類樹脂的有機(jī)溶媒溶液可作為固體制劑的隔離衣層，特別適合于糖衣片，以免糖漿中水分滲入片芯，使不穩(wěn)定藥物水解或潮解，有時在包隔離層后，糖漿粘著力下降，可在糖漿中加入適量的樹脂水分散液。8.滑石粉：包粉衣層主要物料，作為增量劑。本品附著力強(qiáng)，干燥時易除去水分，當(dāng)與糖漿交替使用時，可使衣層迅速增厚，片芯棱角消失，增加包衣片外形美觀。本品為不含石棉的白色細(xì)粉，使用前過100目篩，除去雜質(zhì)。在滑石粉中加入10—20%的碳酸鈣，碳酸鎂（酸性藥物不能使用）或適量淀粉，可以增加片劑潔白度以及糖衣層崩解或油類的吸收。9.蟲蠟：白色或類白色塊狀物，使用前需要精制，熔融在水中（加熱80—100°C）過100目篩以除去懸浮雜質(zhì)，并摻入約2%（ml/甘）的二甲基硅油作保光劑，混勻冷卻后備用（二甲基硅油可以提高放濕性），用時粉碎成80目細(xì)粉。用于包衣打光時能夠增加片衣亮度，防止片衣吸潮，也能夠延緩藥物釋放作用。11.15—20%蟲膠乙醇溶液：常用的腸溶衣包衣材料，也用于糖衣片隔離層包衣。糖衣片工藝過程1.隔離層：⑴目的：防止酸性藥物促使蔗糖轉(zhuǎn)化；防潮，增加片劑硬度。⑵材料：35%阿拉伯膠，15—20%蟲膠乙醇液，10%玉米脘乙醇液，CAP以及丙烯酸樹脂，PVP稀醇液加滑石粉也常用。⑶操作：將一定量的片芯置于包衣鍋（可以適當(dāng)將包衣鍋預(yù)熱）中轉(zhuǎn)動，加入一定量的糖漿（用量視品種而定），使其迅速分散均勻（用戴橡皮手套的手迅速攪動，使糖漿均勻分布在片劑表面上），立即加入滑石粉，使片芯不感覺潮濕為止。先吹入冷風(fēng)，再加熱或吹熱風(fēng)（溫度30—50C），使膠漿中水分迅速蒸發(fā)，衣層干燥。上述操作重復(fù)1—2次，至片芯表面均勻分布一層糖漿和滑石粉的混合物為止。注意事項：①由于片芯硬度很少能夠達(dá)到6kg以上，再加上個別片芯有一定松片等，若直接包隔離層，極易使片芯在包衣鍋中滾動發(fā)生爛片現(xiàn)象而影響片劑質(zhì)量，故需要包上2—3層粉衣層，增加片芯硬度和耐磨性。②滑石粉加入的時間應(yīng)在第1，2層糖漿攪拌均勻后立即加入，用量以使片芯不感覺潮濕為止，加入過遲會使水分滲入片芯，難以干燥，造成貯存期間產(chǎn)生裂片或變色潮解。③操作時注意層層干燥，溫度適宜，干燥與否主要憑借經(jīng)驗，鍋內(nèi)片子運動響聲以及用指甲在片劑表面刮動，有堅硬感和不易刮下為準(zhǔn)。粉衣層：棱角消失，片面平整。⑴常用材料為滑石粉與單糖漿（或2%明膠糖漿）或明膠一阿拉伯膠漿。⑵操作：在鍋內(nèi)轉(zhuǎn)動片劑，加入適量溫?zé)釂翁菨{磨上1—2次后再繼續(xù)進(jìn)行粉衣操作。用糖漿和滑石粉交替包制，掌握好糖漿與滑石粉用量，最初幾次滑石粉隨糖漿量逐步增加，到基本包平時糖漿量相對國故定，而滑石粉大幅度減少，以便過渡到糖衣層。一般第1，2,3層粉衣，糖漿加入后剛攪拌均勻，應(yīng)立即加入滑石粉，否則會使水分滲入片芯，增加干燥困難。包完3—4層后，適當(dāng)放慢，吹入熱風(fēng)，使其層層干燥。一般包7—9層就可以使片芯棱角完全包沒。增重量達(dá)到片芯重量的50%左右。緊接著進(jìn)行拉平操作，每次使用量約為2/3左右，需使用少量滑石粉，使片面不平整部分通過長時間摩擦，使其片面逐漸包平。此時溫度控制在30—35°C，開始稍高，以后逐漸降低，糖漿量也隨著溫度降低而減少，直到片面接近平整，一般5—7次即可。注意事項：①包好隔離層后，不要立即包粉衣層，應(yīng)先用單糖漿在片子上磨1—2次，否則會出現(xiàn)粉衣層結(jié)合度差，片面不整現(xiàn)象；②應(yīng)薄層多加，層層干燥，溫度控制在35—50C之間，溫度過低干燥速度慢，溫度過高干燥速度過快，減少片面反動摩擦機(jī)會，使片面不平整。開始時溫度逐漸升高，到基本包平后開始下降；③輔料用量，在最初幾次包衣時可以逐漸增加用量，至片面基本包平則糖漿用量應(yīng)略微減少，而滑石粉用量要大幅度減少，以便過渡到單糖層。糖衣層：使片芯包制成一層蔗糖結(jié)晶形成的衣層，使片劑外形繼續(xù)增大，光潔圓整，細(xì)膩美觀。操作：每次加入糖漿后，用手幫助攪拌，使片子表面均勻濕潤，吹入熱風(fēng)，待片劑表面略干后，停止加熱或吹入冷風(fēng)（35C）至干燥，反復(fù)操作10—15次即可使片面細(xì)膩光滑。操作注意事項：①包糖衣操作溫度不宜過高，溫度過高可使水分蒸發(fā)迅速，片面結(jié)晶容易析出，使片面粗糙，出現(xiàn)花斑；也不宜使用熱漿，否則會使成品不亮，打光不易進(jìn)行；②也可不加溫，利用片芯或鍋的余溫使水分蒸發(fā)，使片面細(xì)膩圓整。色糖層：在糖衣表面平整后進(jìn)行，一般由淡色糖漿開始，逐漸使顏色加深，使用量逐漸減少，一般8-15層，直到色澤均勻一致。注意事項：①待包色糖衣片，其表面應(yīng)光滑細(xì)膩，否則色糖衣上不均勻，片面出現(xiàn)花斑；②上色至最后一層時，不宜太濕，也不宜太干，否則不宜打光。打光：在最后一次色糖漿加入接近干燥時，停止轉(zhuǎn)動蓋上鍋蓋，轉(zhuǎn)動數(shù)次使鍋內(nèi)溫度降至室溫，剩余水分緩慢散失（約10分鐘），析出微小結(jié)晶，片面干爽后，將鍋轉(zhuǎn)動，撒入適量蠟粉，在糖衣鍋或打光機(jī)內(nèi)轉(zhuǎn)動30分鐘，使糖衣片相互摩擦產(chǎn)生光澤，再慢慢撒入剩余蠟粉，直至片面極為光亮。蠟粉用量為5-10g/萬片。將已經(jīng)打光的片劑移至硅膠干燥箱內(nèi)干燥或放入溫度45°C左右，相對濕度50%的室內(nèi)干燥12小時以上，方可包裝。注意事項：①打光的關(guān)鍵在于掌握糖衣片的干濕度，濕度大，溫度高，片面不易發(fā)亮，小型片要較大型片更易干燥些；掌握季節(jié)的影響。②防止片劑打滑，蠟粉應(yīng)分次加入，蠟粉用量應(yīng)適當(dāng)，蠟粉過多可使片面出現(xiàn)皺皮。薄膜衣薄膜衣的特點：①操作簡單，用片劑直接包衣且不需加熱，使工藝縮短。②薄膜衣僅是片重增加2-4%，貯存運輸方便。③幾乎不影響崩解，提高生物利用度。缺點：1包衣材料不多，且存在溶媒不易回收等；衣層薄，片芯原有顏色不易掩蓋；有色薄膜衣色澤不均勻以及不能包嚴(yán)片劑棱角等缺點?，F(xiàn)在多采用包半薄膜衣的方法，先在片芯上包裹幾層粉衣層和糖衣層，然后再包上薄膜衣層，即可使之光潔美觀，又發(fā)揮了薄膜衣層的作用。成膜材料：特點①美觀牢固，對光線空氣以及水分有良好的屏蔽作用；②能在胃液以及腸液中迅速崩解；③能溶解或分散于適宜的溶劑中，并可以水為介質(zhì)，聚合物分散于其中。高分子聚合物性狀是由其大分子結(jié)構(gòu)，聚合度大小等決定。1羥丙基甲纖維素（HPMC）性狀白色或乳白色纖維狀或顆粒狀粉末，無嗅，無味；本品的部分品種溶于冷水，在70%乙醇或丙酮中易溶，也溶于甲醇和二氯甲烷混合液，異丙醇和二氯甲烷混合液，乙醇和二氯甲烷（1:1）混合液，乙醇和氯仿（1:1）混合液，或水和丙二醇混合液，在無水乙醇，氯仿或乙醚中不溶。在水中先溶脹，然后形成澄清或微渾濁的黏性膠體溶液，溶液在PH3-11之間穩(wěn)定，溶液干涸后能形成堅韌透明的薄膜。規(guī)格：K型用于緩釋劑型，F(xiàn)型為高粘度，常用于薄膜包衣；E型粘度低，用于薄膜包衣，又根據(jù)所含甲氧基和羥丙基的不同，有1828，2208，2906，2910等。用于包薄膜衣者為20°C時2%水溶液，粘度6-7CP，PH6-8，應(yīng)用濃度為2-10%。95版藥典二部規(guī)定，本品1%水溶液PH值應(yīng)為一。本品加90C的水制成%（g/g）的溶液，在20±1C粘度應(yīng)為一s。2羥丙纖維素（HPC）性狀白色或類白色粉末，無味無嗅，易溶于冷水，在水中溶脹成膠體溶液，加熱50C膠化或溶脹，放冷可復(fù)原，溶于甲醇乙醇而成黏性溶液，也可溶于異丙醇，叔丁醇，或丙酮與水的混合液（9:1），在乙醇，丙酮或乙醚中不溶。在水，丙酮，氯仿中能膨化，有良好的成膜性，水醇溶液用于包衣。缺點2%水溶液（20C）15CP，粘度大，操作以及十燥困難，并且有一定的吸濕性，常與其他成膜材料混合使用。對含有脂溶性成分的片芯先包封一種或多種纖維素醚（如羥丙基纖維素）和增塑劑的混合膜后，再包糖衣，可以防止脂溶性成分向糖衣遷移，防止有效成分的氧化或分解。羥丙甲纖維素和羥丙基纖維素等纖維素輔料，大多用作包衣材料和骨架材料。其性能通過以下四個途徑調(diào)節(jié)：①聚合度（分子量）②取代度③交聯(lián)度④水解和氧化。3玉米脘性狀微黃色粉末，不溶于水而溶于乙醇，丙酮，異丙醇或酸液中。本品5-15%乙醇或異丙醇溶液用于薄膜衣，防止片劑引濕，其溶液可加入增塑劑如苯二甲酸二乙酯等增加可塑性和韌性，也可以增加硬脂酸鎂做填充劑，減少成膜的通透性。玉米脘黏性強(qiáng)，需要加入硅油等防止片劑粘結(jié)。玉米脘包衣溶液處方：（各成分制成均勻混合液）玉米脘kg，硬脂酸kg,苯二甲酸二乙酯kg，乙醇10kg，蒸餾水1kg。包好粉衣層，用此液包4-5層即可。4聚乙烯毗咯烷酮（PVP）性狀本品為白色或乳白色易流動性的無定形粉末，無嗅無味，易溶于水，乙醇，氯仿，異丙醇，三乙醇胺，不溶于乙醚，丙酮等。其水溶液濃度增大則粘度也增大。用K值來區(qū)別PVP的分子量，PVPK-15分子量為萬，PVPK-30分子量為6萬。本品單用于骨架緩釋片可以起到致孔劑作用。10%以下水溶液粘度與水相近，為K—10型，濃度增加則粘度上升，具有成膜性，衣膜堅硬光亮。本品用70%乙醇制成5%溶液可以包薄膜衣。使用時添加適量的聚乙二醇600可以改善其彈性，另外乙酰單甘油酸酯可以減少其引濕性。PVP包衣溶液處方如下：聚乙烯毗咯烷酮（PVP）5份，聚乙二醇6002份，乙酰單甘油酸酯5份，乙醇（70%）加至100份。5聚丙烯酸樹脂的應(yīng)用：1腸溶性I號樹脂乳膠液：包衣時需要撒粉，另外在高熱劇烈攪拌以及加入電解質(zhì)時易發(fā)生凝聚，本品常加入3%（W/W）三醋酸甘油酯作為增塑劑。腸溶外層薄膜包衣液處方：I號樹脂液4500ml，甘油三醋酸酯ml，滑石粉375g，鈦白粉150g，微粉硅膠75g，吐溫-8075ml，著色劑g,蒸餾水900ml，常法制成包衣液即可。EudragitL30包衣處方（以重量表示）舉例：EudragitL3016667，水7000，抗粘劑10，滑石粉2040，增塑劑500，二氧化鈦400，水15333，聚乙烯毗咯烷酮150，以上處方含30%固體的水分散體。使用說明：①EudragitL30含有30%（W/W）成膜材料，為了提高膜的彈性，應(yīng)按照本品干重計算加入10%增塑劑，對成膜性能無不利影響時還可以增至25%:②本品為合成聚合物的水分散體，用作包衣，其中水僅為分散劑，而不是聚合物的溶劑，因此形成薄膜，水很快蒸發(fā)，不留在膜中，可選用適當(dāng)設(shè)備，結(jié)合快速干燥，使水與制劑表面的接觸時間盡量縮短，有利于制劑的穩(wěn)定。將本品加入包衣鍋后，片子與水接觸，故需要根據(jù)片芯對水的敏感程度適當(dāng)包衣。③配制成膜材料的溶液，需加分散劑如滑石粉或色素，可以防止水分散體被凝集，保持外觀光潔美觀；④包衣時，首先將本品稀釋到20%（或用等量水稀釋）進(jìn)行噴霧，可在包衣鍋或流化床系統(tǒng)中進(jìn)行，使用氣體噴槍（壓力為一36br）或無氣噴霧系統(tǒng)；⑤按照以下方法估算薄膜干衣料用量，通常薄膜包衣層厚度約10um,防潮層厚度2—5um，腸溶衣厚25—30um，即片劑表面每cm2應(yīng)有本品％的溶液25睥。先計算片芯的表面積，設(shè)SA為片芯的表面積（cm2）0為片劑直徑（?。琱為片劑厚度（mm），則：圓形片劑：SA=n（dh+d2、/2）橢圓片劑：SA=nXdXh球形片劑：SA=nXd2干衣料用量：=SAXL；WL為每cm2表面積所需要的薄膜衣干材料用量mg,W為片芯重量mg。一般薄膜衣層厚度約為8um,即可掩蓋藥物不適臭味，相當(dāng)于每cm2表面積所需要的薄膜衣干材料用量1mg。如與色素混合應(yīng)用，可得到均勻的者色薄膜衣層；包隔離層薄膜衣厚度只需要2-5um，相當(dāng)于每cm2需要一mg的干衣料；為了增加片子貯存期間的穩(wěn)定性，起到防護(hù)目的，薄膜衣每cm2只需要1-2mg的干衣材料；腸溶衣每cm2需要3—5mg的十衣材料。包顆粒劑，丸劑或粉末的衣膜，每公斤需要EudragitL30300g。⑥包腸溶衣上色時，一般將食用色素分散于水中，再與20%的EudragitL30水分散體混合；由于色素被均勻分散，能導(dǎo)致水分散體凝結(jié)，因此，必須在色素的混懸液中，加入乳化劑，如吐溫80,或穩(wěn)定劑（如聚乙二醇，羧甲基纖維素，聚乙烯毗咯烷酮），或消泡劑（如聚硅醚乳劑）以減少泡沫。II腸溶型II號及III號樹脂（或EudragitL100或S100）：為片劑丸劑膠囊劑顆粒劑等腸溶衣或薄膜衣材料。成膜性號，衣膜致密有韌性，無色透明略帶脆性。形成的腸衣透濕性低，比蟲膠稍佳，故可以用作防潮層。單獨使用II號樹脂，可以添加少量的聚乙二醇（干品的15%）以提高成膜的物理性能，并使衣膜在短時間溶解；在腸溶I號樹脂包衣處方中，加入滑石粉，硬脂酸鎂等輔料色素，不會影響其溶解度。在使用本品時，常加入增塑劑，如鄰苯二甲酸二丁酯，聚乙二醇，蓖麻油丙二醇和甘油等。使用說明：①EudragitL100或S100是含有95%的固體樹脂聚合物。不溶于水，在堿性介質(zhì)中成鹽溶解，EudragitL100的PH閥值（在特定的PH可迅速溶解）為以上。EudragitS100的閥值在以上。本品溶于有機(jī)溶媒。②也有用異丙醇配成％的溶液，商品名分別為Eudragit或，EudragitL100經(jīng)噴霧干燥的產(chǎn)品稱為EudragitL100-55，包衣時既可溶于有機(jī)溶劑，又可分散在水中應(yīng)用。Eudragit的配制：取13份EudragitS100（相當(dāng)于％的干聚物）溶解于份異丙醇，份鄰苯二甲酸二丁酯，以及3份水（以上按照重量計算）的混合液中即得。③為提高膜的彈性，按照本品干重計算加入10%的增塑劑，如聚乙二醇，丙二醇，鄰苯二甲酸二丁酯，蓖麻油，三醋酸甘油酯等，配制包衣液應(yīng)先將增塑劑溶解在有機(jī)溶劑中攪拌下加入樹脂粉。若有不溶物時，可以過濾或傾取。要配制高濃度（約20%），應(yīng)用混合溶劑4:6的丙酮/異丙醇用于L100而1:1者則適用于L100-55。但是商品EudragitL1或中含有10%鄰苯二甲酸二丁酯，故使用前無須再加增塑劑。④在成膜材料溶液中常加入分散劑如滑石粉或色素，能防止結(jié)快形成，使產(chǎn)品外觀光潔；⑤包衣時，用本品配成％膜溶液，稀釋成1:1供噴灑使用?？傻玫骄鶆蛞恢缕交哪?。本操作可在糖衣鍋或流化床設(shè)備中進(jìn)行。包衣量每批約80kg。⑥包上色衣膜，首先將食用色素勻細(xì)的分散在有機(jī)溶劑中，然后同EudragitL溶液混合；一份本品干聚合物，需要二到三份色素，滑石粉或其他附加劑。⑦包衣完成須進(jìn)行磨光，常使用約10%的聚乙二醇溶液（可將水與丙酮混合做混合溶劑）。⑧國產(chǎn)II號或III號丙烯酸樹脂包衣液，粘性強(qiáng)，包衣時需要撒粉，衣層中含滑石粉80%以下或硬脂酸鎂67%以下時，對膜溶解速度沒有什么影響，多于上述界限時，溶解速度變慢，甚至在強(qiáng)堿性溶液中也不溶。片芯中含有堿性化合物時，耐酸性下降；含酸性物時，腸溶性下降，因此需要包中間隔離層。腸溶包衣溶液優(yōu)選配方：丙烯酸樹脂II號k,95%乙醇35k，鄰苯二甲酸二乙酯1k，蓖麻油kg，吐溫8035k。將前3者混合在一起，攪勻，密閉貯存24小時，待全部溶解后，再加入后兩者，混合均勻后備用。薄膜衣內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：外觀：外形完整光潔，厚薄一致，色澤均勻，并有適宜硬度。珠頭，缺損的總和＜1%;色澤均勻，片面不允許有明顯色斑，同一包裝容器內(nèi)的新產(chǎn)品色澤應(yīng)一致，同一批號的產(chǎn)品色澤應(yīng)無明顯差別。成膜：皺紋＜2%。重量差異：v±%,N±%.崩解時限：胃溶1小時內(nèi)，優(yōu)級品不加擋板40分鐘內(nèi)崩完。腸溶：2小時胃液中不崩解，腸液中加擋板1小時崩完，優(yōu)級品要求加擋板40分鐘內(nèi)崩完。薄膜衣片芯外觀質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)雜黑點：V80目雜黑點少于5%；＞80目雜黑點不允許有。毛麻面：指片面摩擦而產(chǎn)生的毛麻面，W2%。邊緣殘缺：W2%。斑點：有色品種無嚴(yán)重花斑。粘沖：無粘沖及細(xì)粉吸附。硬度：Nkg.片劑包衣過程中容易發(fā)生問題的原因及解決辦法類別問題原因解決辦法糖漿不粘鍋，藥片被摩擦變色包衣鍋溫度太低，或蠟未除盡洗盡鍋壁，或鍋壁上涂抹一層糖漿，撒一層滑石粉使之粘上鍋壁，干燥后再包衣。糖衣片粘鍋壁加糖太多，黏性大，攪拌不勻鍋溫低，干燥慢?？刂铺菨{量，溫度不宜過低。脫殼（衣層部分或全部脫落）片芯不干燥，包衣時未層層干燥，水分進(jìn)入片芯而膨脹片芯含水量應(yīng)符合要求，層層干燥，尤其是最初幾層更中藥龜裂（糖衣開裂呈龜板狀）粉衣層向糖衣層過渡時，滑石粉用量不當(dāng)；溫度高，干燥速度快，析出的粗糖晶，使其有裂縫，酸性藥物于滑石粉碳酸鹽反應(yīng)生成二氧化碳。注意滑石粉和糖漿的用量，由粉衣向糖衣層過渡時，滑石粉的量逐漸減少；對酸性藥物要包隔離1=1 、/d層；注意干燥時的溫度，片芯太松時應(yīng)更換。色澤不均上最后一層色糖漿后，未干燥即加蠟打光；有色糖漿用量太少或未攪勻；上糖衣溫度高，析出粗結(jié)晶，致使片面粗糙。掌握上色糖漿的溫度及用量，采用淺色糖漿，由淺入深；如色淺，多包幾層；或洗去蠟與部分糖層，再重新包粉衣層。露邊或麻面包衣材料用量不當(dāng)或片芯邊緣太厚，溫度過高或吹風(fēng)過早。注意糖漿以及物料用量，以均勻濕潤或適當(dāng)粘附片芯為度；加完糖漿時不應(yīng)立即吹風(fēng)與加熱，以免溫度高，干燥快，造成片面粘附漿粉量不均勻。片面不平或有小痣點鍋壁不光滑，加漿液及干燥溫度過高，水分蒸發(fā)快，使鍋壁粗糙不平，粗粒脫落，片末或碎片未除去，再加入漿液包衣。適當(dāng)掌握加漿及干燥時溫度及速度，保持鍋壁光滑，應(yīng)及時清洗包衣鍋；必要時洗去小痣點，再重新包衣。薄膜衣片皺皮（衣膜表面有皺紋呈桔皮樣粗糙不平）包衣液用量太多，干燥不當(dāng)，衣層未鋪均勻已經(jīng)干燥，或成膜引起，具有較大收縮趨向。選擇適當(dāng)干燥條件，包衣液用量要控制，掌握好溶劑蒸發(fā)速度或另外選用成膜材料。色澤不勻噴霧設(shè)備未調(diào)節(jié)好，噴霧不均勻，色素在包衣漿內(nèi)分布不均。將薄膜材料配成稀溶液，多噴幾次，或?qū)⑸嘏c包衣材料在球磨機(jī)中研磨均勻再配液噴入。片面粗糙干燥溫度高，溶劑蒸發(fā)快，或包衣液中混有雜質(zhì)等。降低干燥溫度，使用合格的薄膜包衣材料。起泡（衣膜或片芯間有氣泡）固化不恰當(dāng)，干燥過快或衣膜與底層表面（或片芯）附著力差。改進(jìn)成膜條件，提高衣膜站著性，降低干燥溫度與速度?；ò撸ㄒ履こ霈F(xiàn)雜色斑點或花紋）包衣溶液配方中增塑劑色素等在干燥過程中發(fā)生遷移，帶到衣膜表面出現(xiàn)的，干燥太快容易發(fā)生。改變包衣處方，選擇適宜增塑劑等，控制成膜條件，如降低干燥溫度。衣膜表面有液滴或呈油狀包衣溶液的配方不適當(dāng)，組成間有配伍禁忌。改變配方。胃酸中崩解（或衣膜溶解），或腸內(nèi)不溶解選擇衣料不當(dāng)或衣層太?。ㄎ竷?nèi)溶解）衣層太厚（腸內(nèi)不溶解），或貯存時變質(zhì)。針對原因，合理解決。包薄膜衣操作的幾點體會片劑硬度對包衣的影響：片子硬度好，包衣開始時可以采用低溫，少量噴液，以達(dá)到片面平整光滑的目的，但是必須控制片子不粘粘為度。片子硬度較松時，開始適當(dāng)加大噴量（注意溫度與轉(zhuǎn)速配合），以較快速度形成保護(hù)膜，防止粉塵飛揚及片面不整。片型與包衣操作的關(guān)系：深凹沖壓出的片劑，容易產(chǎn)生局部粘連，使片芯暴露，但是邊角部分不易露邊現(xiàn)象；淺凹片劑反之。鍋速與包衣操作關(guān)系：轉(zhuǎn)速低，附著力強(qiáng)，轉(zhuǎn)速快，附著力差，易剝落，特別是在潤滑劑用量較大時表現(xiàn)明顯。如果在包衣過程中，由于溫度過低，噴量大，片子流動滯慢，發(fā)現(xiàn)結(jié)團(tuán)，片面發(fā)粘時，可以立即加快轉(zhuǎn)速而使其改善（同時要調(diào)節(jié)溫度與噴量）。噴霧面積大小與產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)系：噴霧面積大，成膜均勻，每片之間崩解差異小，如單個噴槍面積不大，可采用多個噴槍增加覆蓋面。包衣材料用量過多，會延長在人工腸液中崩解時限，太少會在人工胃液中產(chǎn)生微溶或滲漏現(xiàn)象，一般01000糖衣鍋60—70kg。片面平整細(xì)膩，關(guān)鍵在于整個過程中，掌握鍋溫，噴量，轉(zhuǎn)速三者之間的關(guān)系，開始噴量可以大一點，溫度可以略低一點，轉(zhuǎn)速可以小一點，使包衣液盡可能均勻涂布在整個片面上，形成膜。以后適當(dāng)調(diào)節(jié)噴量和溫度，使片面不粘，也不產(chǎn)生局部堆積過多。干燥過快，引起桔皮狀皺紋，后期可以適當(dāng)降溫，但不使片面粘結(jié)，盡可能使片面光潔。用1號樹脂液包衣，如控制適當(dāng)。片面本身很光亮?？傊孩俦∧ひ缕居捕纫筝^高。在包衣開始時，由于片芯與鍋壁摩擦較大，可能出現(xiàn)松片，麻面等現(xiàn)象。一般要求硬度在kg以上。②在包衣過程中，由于片芯與包衣鍋接觸時間長，片面可能會出現(xiàn)黑斑現(xiàn)象，可用裱底襯鍋法加以解決。③噴霧操作時，掌握噴速和吹熱風(fēng)溫度的原則是：使片面略帶濕潤又要防止片面粘粘，溫度不宜過高。溫度過高則干燥太快，成膜容易不均勻，溫度過低，或噴速過快，則糖衣鍋內(nèi)濕度過大，很快發(fā)生粘合。④桔皮膜的出現(xiàn)：噴槍壓力的變化，使其霧滴受熱濃縮程度變化，表面難以成為均勻一體，便會出現(xiàn)桔皮現(xiàn)象，在操作時應(yīng)注意壓力的變化。⑤花斑現(xiàn)象：攪拌不均勻或固體狀物質(zhì)（如顏料，滑石粉等）細(xì)度不夠，衣膜表面便會出現(xiàn)花斑，所以包衣用的滑石粉，鈦白粉等附加材料一定要進(jìn)行研磨，使包衣液細(xì)膩而不易沉淀。⑥聚丙烯酸樹脂2號在75—85%乙醇溶液中溶解度較大，配制時應(yīng)適當(dāng)掌握乙醇濃度。片劑的包裝，貯存及質(zhì)量評價片劑的包裝：玻璃瓶不被水汽空氣穿透；棕色瓶有避光作用，阻擋大部分紫外光。塑料瓶一般由聚乙烯或聚苯乙烯制成；聚乙烯對水汽的滲透有較強(qiáng)的抵御能力，對空氣，氧氣，香味等其他氣體的滲透不能完全阻擋；聚苯乙烯對水汽合氧氣的抵御能力較差，但能抗酸堿，最大的優(yōu)點是質(zhì)地透明，堅硬，價格低。無毒聚氯乙稀對水汽，氧氣香味等其他氣體以及揮發(fā)性物質(zhì)，油類，醇等具有良好阻隔作用，并且不受酸堿影響，質(zhì)地堅硬，透明度高；最大缺點是不耐熱，在138°C開始講解，降解產(chǎn)物有強(qiáng)烈腐蝕性。片劑的質(zhì)量評價：1.片重差異：糖衣片，薄膜衣片與腸溶衣片應(yīng)在包衣前檢查片芯重量差異，符合規(guī)定后方可包衣，包衣后不再檢查重量差異。2.含量均勻度：含量均勻度是指小劑量片劑中的每片含量偏離標(biāo)示量的程度，公式為A+18SW15。3.崩解時限：崩解的標(biāo)志是指片劑崩裂成能通過02啞篩孔的顆?；蚍勰灰话憔捉榔涂诤瑒t不作崩解時限檢查。4.溶出度：指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定介質(zhì)中的溶出速度和程度。凡是測定溶出速度的片劑則不再檢查崩解時限。5.壓制片的質(zhì)量評價：①外觀檢查：一般每批次隨機(jī)抽樣100片，平鋪在白色瓷板上，置于75瓦白只燈的光源下60cm處，在距離片劑中心位置30cm處，用肉眼觀察30秒，應(yīng)色澤一致，80-100目大小的雜色點不得超過5%（中藥的全粉末片劑不得超過10%）；麻面V5%，并且不得有嚴(yán)重花斑和異物。片中畸形不得超過％。②硬度與脆碎度檢查：一般中藥壓制片硬度在2-3kg，化學(xué)藥物壓制的小片在2-3k，大片則控制在3-10k之間；脆碎度的樣品V%時一般認(rèn)為是符合要求的。③衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)：6.包衣片的質(zhì)量評價：A衣膜物理性質(zhì)的評價①測量片的直徑，厚度，重量及硬度：檢查包衣操作的均勻程度，比較偏差，一般用供試樣品變異系數(shù)表示。②檢查殘存溶劑：用氣相色譜法檢查非水溶劑包衣；用紅外干燥，真空干燥測定失水重量。③沖擊強(qiáng)度試驗：將包衣片自一定高度下落在玻璃板上，計算外表發(fā)生異常變化的比例。B片劑包衣后穩(wěn)定性評價：將包衣片于室溫長期或進(jìn)行加熱