毒品成癮的神經(jīng)生物學機制

毒品成癮的神經(jīng)生物學機制

中毒是指未經(jīng)授權而長期服用特定的藥物，以不慶祝后果。毒品成癮性的形成是一個綜合性的過程,受多種因素調控,既受心理性的、社會性因素影響,也受基因遺傳性因素影響。毒品依賴性一旦形成,即可能成為一種終生性的狀態(tài)。成癮者不擇手段地攫取(crave)毒品,具有極高的復發(fā)性(relapse),甚至在戒斷(abstinence)多年后仍有可能復發(fā)。毒品依賴性的形成是一個循序漸進的過程,在此過程,機體在分子、細胞學水平發(fā)生了代償性變化,進而導致成癮的一系列癥狀。1.送往氨基的信號通道1.1伏核區(qū)和考核藥物的作用機制激活中腦邊緣系統(tǒng)(mesolimbic)多巴胺系統(tǒng)是多種毒品成癮性的共同神經(jīng)生物學特點。在毒品的作用下,腹側背蓋區(qū)(ventraltegmentalarea,VTA)多巴胺神經(jīng)元的放電活動增強,從而導致伏核區(qū)(nucleusaccumbens,NAc)及其他一些神經(jīng)核的多巴胺釋放增強。另一方面,不同的藥物有其相對獨特的特點:可卡因(cocaine)主要作用于突觸前多巴胺轉運體(transporter),同時也作用于5-羥色胺(serotonin)、去甲腎上腺素(noradrenaline)轉運體,從而使得突觸間隙的多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素顯著增高;鴉片類(opiate)通過抑制腹側背蓋區(qū)的γ-氨基丁酸能(GABA)神經(jīng)元,從而使得伏核區(qū)的多巴胺明顯升高,來調節(jié)多巴胺傳導通路的功能。1.2d類受體迄今,已克隆出5種多巴胺受體,可分為兩大類:D1類和D2類。D1類受體包括D1和D5受體,而D2類受體包括D2、D3和D4受體。D1類受體與激動型Gs蛋白結合,激活酰苷環(huán)化酶及增高cAMP含量;而D2類受體與拮抗型Gi蛋白結合,抑制酰苷環(huán)化酶及降低cAMP含量。D1多巴胺受體是體內分布最廣泛的受體,主要分布于紋狀體、伏核與嗅球,同時在邊緣系統(tǒng)、下丘腦與丘腦中也有表達。1.3dsb-ap-1和tgac/gtca基因表達調控眾多實驗證實:多巴胺受體參與毒品成癮性的發(fā)生與發(fā)展。并且,毒品藥物通過多巴胺受體影響細胞內信號轉導通路,進而影響基因的表達。Fos與Jun家族編碼立即早期基因(immediateearlygene,IEG)。Fos家族包括c-Fos、FosB、Fra-1、Fra-2;Jun家族包括c-Jun、JunB和JunD。Fos與Jun家族蛋白形成二聚體活化蛋白-1(activatorprotein-1,AP-1),AP-1進一步與靶基因調控區(qū)中相應的AP-1位點結合,調節(jié)基因的轉錄。AP-1的核心序列是:TGAC/GTCA。多巴胺受體可以通過調控Fos家族而參與對毒品成癮的調節(jié)。例如,急性可卡因刺激可以通過D1多巴胺受體誘導c-Fos的表達;給予動物雙側伏核注射c-fos的反義核酸,可降低急性可卡因刺激引起的的自主活動(locomotion)的增強;而長期的可卡因刺激可以誘導△FosB在體內的積聚,并導致IEG網(wǎng)絡發(fā)生變化。應用D1多巴胺受體基因剔除小鼠,我們發(fā)現(xiàn)在急性可卡因作用下,c-Fos、FosB、Fra-2和JunB在D1多巴胺受體基因剔除小鼠中無誘導表達,并且慢性可卡因作用下△FosB的誘導表達也喪失,同時Gαolf、β-鏈蛋白(β-catenin)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的表達也發(fā)生了變化。這提示D1多巴胺受體在可卡因誘導的基因表達調控中起關鍵作用。有趣的是,我們發(fā)現(xiàn)D1和D3多巴胺受體對c-Fos、ERK信號轉導通路及其下游的靶基因起到相反的調節(jié)作用。2.藥物成癮與克氏原螯蝦病理系統(tǒng)發(fā)育中的藥物藥物和行為在長期、反復地毒品作用下,機體發(fā)生一系列的代償性變化。這些代償性的變化循序漸進地改變單個神經(jīng)元的功能,進而影響神經(jīng)通路(neuralcircuits)的功能,并最終導致行為學上的一系列改變。近年來,一系列的研究著重于藥物成癮的發(fā)生與發(fā)展過程,即(1)在藥物的作用下,機體分子水平如何變化,并如何影響單個神經(jīng)元的功能;(2)單個神經(jīng)元的功能變化如何影響特定的神經(jīng)通路;(3)特定的神經(jīng)通路變化如何導致復雜的行為學改變。長期的施用毒品,可以導致機體的情緒系統(tǒng)發(fā)生變化,即耐受性(tolerance)、依賴性(dependence)和敏化性(sensitization)。不同的功能特點變化有其相應的分子變化基礎。2.1cag1與藥物相互作用依賴性指隨著反復地、持續(xù)地施用毒品,機體的物理狀態(tài)發(fā)生變化,如果一旦停止使用毒品,機體將出現(xiàn)截斷癥狀。業(yè)已證明,依賴性最根本的分子基礎是cAMP信號通路的上調。急性鴉片刺激抑制神經(jīng)元的cAMP通路,而慢性鴉片刺激導致代償性的cAMP通路上調。該上調作用包括酰苷酸環(huán)化酶(adenylylcyclase)及PKA(cAMP-dependentproteinkinase)表達量升高。這種代償性的上調作用可以對抗急性鴉片刺激的cAMP通路抑制作用。一旦停止使用藥物,機體的cAMP通路處于上調狀態(tài),發(fā)揮功效,從而導致出現(xiàn)一系列的戒斷癥狀。在慢性鴉片刺激下,cAMP通路上調可發(fā)生在多種神經(jīng)核中。藍斑(Locuscoeruleus)是機體主要的去甲腎上腺素(noradrenergic)神經(jīng)核,該神經(jīng)核主要參與機體的軀體(somatic)戒斷癥狀。在鴉片作用下,該神經(jīng)核cAMP通路的上調可以通過激活離子通道而增強神經(jīng)元的放電速率,而該放電速率與鴉片戒斷行為有關。同時,慢性鴉片、可卡因與酒精的刺激下,cAMP通路上調也發(fā)生在伏核,該神經(jīng)核主要參與機體的情緒(motivational)戒斷癥狀。伏核的上調可以導致神經(jīng)元電生理發(fā)生變化。有研究表明,慢性可卡因可導致伏核區(qū)D1多巴胺受體通路的激活,從而使得神經(jīng)元功能反應性增強。并且,伏核區(qū)cAMP通路的上調與藥物引起的行為學變化直接相關。另有研究發(fā)現(xiàn),伏核cAMP通路的增強可以減弱藥物的強制性(reinforcement)作用,從而導致戒斷中的負面(aversive)反應。對于可卡因依賴性,有研究認為伏核及相關腦區(qū)的內源性鴉片系統(tǒng)在可卡因依賴性中起重要作用。慢性可卡因刺激可使得相關腦區(qū)強啡肽(dynorphin)表達增高,而強啡肽通過κ鴉片受體引起機體可卡因戒斷后的負面反應。并且可卡因也可以改變κ鴉片受體的表達量,從而影響截斷癥狀。除藍斑與伏核外,其他一些腦神經(jīng)核,包括腹側背蓋區(qū)、中央中腦灰質(periaqueductalgray,PAG)和杏仁核(amygdala)的cAMP通路,也會在慢性鴉片和可卡因的作用下發(fā)生變化。2.2g蛋白受體激酶耐受性指隨著反復地、持續(xù)地施用藥物,機體對藥物的反應性降低,從而要求施用更高的藥物劑量才能達到相應的機體反應。受體的去敏化(desensitization)作用在藥物的耐受性中起重要功能。例如,鴉片受體的功能降低,使得機體需要攝取更多的藥物劑量才能達到類似的藥效反應,而鴉片受體功能降低可能由于其表達量降低或受體的內化(internalization)有關。受體內化的機制之一是通過受體的磷酸化反應。研究發(fā)現(xiàn),β-腎上腺素受體和其他一些G蛋白偶聯(lián)受體可以被蛋白激酶磷酸化,導致這些受體發(fā)生內化反應,從而使得受體表達量降低。G蛋白受體激酶(G-protein-receptorkinase,GRK)參與這一過程。藥物耐受性的另一潛在基礎是鴉片受體與其相應的G蛋白偶聯(lián)效率改變。偶聯(lián)反應可以被受體磷酸化介導,或者被G蛋白亞基和G蛋白調控蛋白介導。慢性鴉片刺激降低Gi家族α亞型的表達。一些參與調控α亞型功能的蛋白質也有可能參與慢性鴉片刺激引起的耐受性反應,這其中包括G蛋白βγ亞型,G蛋白亞基調控蛋白(phosd-ucin)與G蛋白信號傳送的調控分子(regulatorofGproteinsignaling,RGS)。另外,離子通道,如G蛋白介導的K+離子通道的改變,也可能參與慢性鴉片刺激引起的耐受性反應。2.3突散神經(jīng)末梢vtak-n,b.t時kh-pa的表達變化敏化性指隨著反復地、持續(xù)地施用藥物,機體對藥物的敏感性增強,低劑量的藥物劑量即可達到相應的機體反應。目前,敏化性比較公認的機制是,早期的藥物刺激導致中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺系統(tǒng)功能增強。其發(fā)生機制在于兩方面:一方面腹側背蓋區(qū)(VTA)多巴胺神經(jīng)元放電活動增強,導致突觸末梢多巴胺釋放增多;另一方面腹側背蓋區(qū)AMPA谷氨酸受體表達量增多,從而使得神經(jīng)元對谷氨酸受體的反應性增強。關于多巴胺神經(jīng)末梢在敏化性中的功能尚有待進一步證實。有兩種可能的機制存在:一是上述提及的,突觸末梢多巴胺釋放增多反應了腹側背蓋區(qū)多巴胺神經(jīng)元發(fā)生了變化;另一個是慢性藥物刺激使得突觸間隙多巴胺轉運體的表達量變化,而多巴胺轉運體是精神興奮劑可卡因的直接作用位點。應用多巴胺轉運體基因剔除小鼠發(fā)現(xiàn),剔除小鼠的基礎自主活動升高,而對可卡因的反應性明顯降低。3.不同性質的藥物成癮事件在不同機制下的作用差異在毒品長期、反復地作用下,大腦可以產生長期的改變,包括基因表達、信號轉導通路和結構形態(tài)。上述變化在機體內存在的時間較長,并操控著成癮后行為學上的一系列改變。類似的,在學習與記憶過程中,大腦也發(fā)生了長期的改變。藥物成癮的形成與學習記憶過程,兩者具有相似的機制,主要體現(xiàn)在以下兩個方面:(1)相同的分子、細胞信號轉導機制。例如,突觸可塑性(synapticplasticity)被認為是學習與記憶在細胞水平的重要機制,而研究發(fā)現(xiàn)藥物成癮也可以導致神經(jīng)元突觸可塑性發(fā)生變化;轉錄因子CREB可以促進藥物依賴性的形成,同時發(fā)現(xiàn)CREB在記憶的形成過程中也起重要的作用。類似的分子還有cAMP、BDNF等,它們在毒品成