慢性乙型肝炎治療策略的新思考

慢性乙型肝炎治療策略的新思考

2010年12月10日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)研究院、中國(guó)感染醫(yī)學(xué)研究院和中國(guó)肝炎防治協(xié)會(huì)聯(lián)合發(fā)布了2010年版《慢性肝炎防治指南》（以下簡(jiǎn)稱《指南》）。新版《指南》體現(xiàn)了過去5年國(guó)內(nèi)外慢性乙型肝炎基礎(chǔ)研究以及臨床實(shí)踐方面取得的實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，在既往基礎(chǔ)上，進(jìn)一步優(yōu)化慢性乙肝治療策略，幫助臨床醫(yī)師在乙型肝炎診療和預(yù)防工作中作出合理決策。通過與2005年指南比較，有諸多變化。大體總結(jié)如下：1優(yōu)化治療策略在2010年版指南發(fā)布會(huì)上，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)名譽(yù)主任委員翁心華教授強(qiáng)調(diào)：“新版《指南》首次引入了優(yōu)化治療策略，這對(duì)提高病人的治療依從性、預(yù)防耐藥、縮短療程、提高療效和降低醫(yī)療費(fèi)用具有重要意義?！敝改现袕?qiáng)調(diào)：以不同人群治療前的病毒水平進(jìn)行分類，定期監(jiān)測(cè)，決定是否調(diào)整治療方案，可以有效提高治療效果。優(yōu)化治療就是時(shí)機(jī)和藥物的選擇，在正確的時(shí)間做正確的事情，為規(guī)范乙肝抗病毒治療提供依據(jù)。優(yōu)化治療策略可以提高治療的依從性、預(yù)防耐藥、縮短療程、提高療效和降低醫(yī)療費(fèi)用。有數(shù)據(jù)顯示，80%乙肝患者月收入低于3000元，不能承受每月過千的治療費(fèi)用，自費(fèi)患者占54%。萬(wàn)例乙肝患者調(diào)研數(shù)據(jù)顯示，有近八成的患者不能堅(jiān)持大于2年的抗病毒治療，這與患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重密切相關(guān)。優(yōu)化治療兼顧療效和費(fèi)用，是乙肝治療重要策略。上海長(zhǎng)海醫(yī)院感染科主任萬(wàn)謨彬教授指出：“選藥時(shí)除了要考慮抗病毒治療的費(fèi)用，還要考慮其他用藥、住院、檢測(cè)等費(fèi)用，因此乙肝患者要選擇自己能長(zhǎng)期負(fù)擔(dān)的藥物。指南將優(yōu)化治療策略首次寫入，充分考慮到了中國(guó)國(guó)情?！敝腥A醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)前任主任委員斯崇文教授強(qiáng)調(diào)：優(yōu)化治療，不僅有效地應(yīng)對(duì)了近年來中國(guó)口服抗病毒藥物長(zhǎng)期臨床應(yīng)用的兩大挑戰(zhàn)，即規(guī)范化治療與治療費(fèi)用，更針對(duì)不同乙肝人群給出了相應(yīng)的治療原則，即遵循療效、安全性、費(fèi)用三位一體的優(yōu)化治療策略，這也是乙肝治療的核心策略。2替比夫定作為一線免疫藥物推薦的背景重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院張大志教授通過對(duì)慢性乙肝優(yōu)化治療策略分析認(rèn)為：替比夫定是惟一具有完整的預(yù)測(cè)和優(yōu)化治療數(shù)據(jù)的核苷（酸）類似物；因此在新版《指南》中，將替比夫定作為一線抗病毒藥物推薦用于治療慢性乙型肝炎是有理論根據(jù)的。新《指南》與舊版相比，抗病毒治療的一般適應(yīng)證基本一致，只要有適應(yīng)證且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療，同時(shí)提出了明顯的纖維化也需進(jìn)行抗病毒治療。3我國(guó)慢性hbv的發(fā)生率根據(jù)世界衛(wèi)生組織的有關(guān)界定標(biāo)準(zhǔn)，表面抗原陽(yáng)性率在8%以上的地區(qū)屬于高流行區(qū)域，2%～8%是中流行區(qū)，2%以下是低流行區(qū)。1992～1995年期間進(jìn)行的全國(guó)病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查的結(jié)果，那時(shí)中國(guó)普通人群表面抗原的陽(yáng)性率是9.75%。因此，2005年版可指南稱“我國(guó)屬于乙型肝炎病毒感染的高流行區(qū)”。1992開始把乙肝疫苗預(yù)防接種納入計(jì)劃免疫以后，乙型肝炎的流行強(qiáng)度下降非常明顯。2006年全國(guó)的病毒性肝流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明：表面抗原的陽(yáng)性率已經(jīng)從1992～1995年期間的9.75%下降到7.18%。2006年全國(guó)乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)1～59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%，5歲以下兒童的HBsAg僅為0.96%，據(jù)此推算，我國(guó)現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬(wàn)人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬(wàn)例。因此，從2010版指南可以看出，中國(guó)已經(jīng)從乙型肝炎病毒高流行區(qū)進(jìn)入中度流行區(qū)，2005年指南中廣為傳播的“一般人群的HBsAg陽(yáng)性率為9.09%”就此成為歷史。4繼續(xù)治療的安全性新版《指南》再次明確了停藥的標(biāo)準(zhǔn)。以e抗原陽(yáng)性患者為例，在接受至少1年的治療后，如果ALT恢復(fù)正常，同時(shí)又實(shí)現(xiàn)了“雙達(dá)標(biāo)”，即乙肝病毒DNA檢測(cè)不到、e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換，再連續(xù)2次監(jiān)測(cè)(每次至少間隔6個(gè)月)仍保持不變，才可以考慮停藥。當(dāng)然，停藥后還要密切監(jiān)測(cè)肝臟生化學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)。以新版《指南》列入的一線治療藥物替比夫定為例，如果治療24周時(shí)乙肝病毒DNA檢測(cè)不到，繼續(xù)治療2年，患者ALT正常的比例將達(dá)到81%，更有50%的患者有望實(shí)現(xiàn)“雙達(dá)標(biāo)”、獲得停藥機(jī)會(huì)，病毒耐藥的風(fēng)險(xiǎn)只有2%。賈繼東介紹，治療療程長(zhǎng)了，在達(dá)到HBVDNA（乙肝病毒的脫氧核糖核酸，即乙肝病毒基因）低于檢測(cè)下限，ALT（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶）正常后，至少再鞏固一年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月）仍保持不變、且總療程至少已達(dá)兩年半者，方可考慮停藥。5特別強(qiáng)調(diào)乙肝疫苗注射和舊版一致，新版《指南》依舊強(qiáng)調(diào)接種乙肝疫苗是預(yù)防HBV（乙型肝炎病毒）感染的最有效方法。不過，此次在接種疫苗的推薦劑量上，因不同人群而有所區(qū)別。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)主任委員賈繼東介紹，新《指南》中特別強(qiáng)調(diào)乙肝疫苗首針注射的時(shí)間和注射的劑量。嬰兒應(yīng)在出生24小時(shí)內(nèi)（最好在出生后12小時(shí)）接受10μg劑量的乙肝疫苗注射。這樣可以顯著提高阻斷母嬰傳播的效果。而此前嬰兒首針注射的乙肝疫苗多為5μg。此外，新《指南》還指出，對(duì)新生兒時(shí)期未接種乙肝疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種。成年人接種乙肝疫苗，劑量上應(yīng)選擇20微克。此次《指南》更新的部分還有對(duì)于免疫功能低下者或者對(duì)乙肝疫苗無(wú)應(yīng)答者（不產(chǎn)生抗體）應(yīng)增加疫苗的接種劑量和針次，推薦劑量為60μg/針。至于針次，專家指出，對(duì)3次免疫程序無(wú)應(yīng)答者可再接種3次。6是否有明顯的心功能失不同？2010年更新版的臨床診斷完全沿用2005年指南。關(guān)于“代償期肝硬化”和“失代償期肝硬化”的描述略有不同，在“失代償期肝硬化”中，刪除了2005年指南中“多有明顯的肝功能失代償，如血清白蛋白<35g/L，膽紅素>35μmol/L,ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活動(dòng)度(PTA)<60%”這一段話。引入“HBeAg陰性/陽(yáng)性慢性乙型肝炎”的描述。2010年版關(guān)于肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌危險(xiǎn)因素的描述，較2005年指南更為清晰。7年“或消除hbv”的說明書2010年版在“慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)”中，再次強(qiáng)調(diào)了“最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間”，刪除了2005年指南中“或消除HBV”的字樣。在“慢性乙型肝炎治療”中，增加了“抗氧化”字樣，仍然強(qiáng)調(diào)了“抗病毒治療是關(guān)鍵”。8hbvdvna的檢測(cè)2010版中“生物化學(xué)檢查”、“HBV血清學(xué)檢測(cè)”內(nèi)容無(wú)更改，干擾素治療中，提到“有研究表明，在PEGIFN-2a治療過程中，定量檢測(cè)HBsAg水平或HBeAg水平對(duì)治療應(yīng)答有較好預(yù)測(cè)作用”。2010更新版關(guān)于“HBVDNA定量檢測(cè)”，提出“HBVDNA的檢測(cè)值可以國(guó)際單位（IU）/mL或拷貝/mL表示”，這是個(gè)亮點(diǎn)。在“影像學(xué)檢查的主要目的”中，增加了“了解有無(wú)肝硬化”，突出了肝硬化在肝病進(jìn)程中的重要性。而且，2010版增加了有關(guān)“肝臟彈性測(cè)定（hepaticelastography）”的內(nèi)容，并指出了其優(yōu)勢(shì)和測(cè)定值的影響因素。2010年版提出了“肝組織活檢的目的”，是“評(píng)估慢性乙型肝炎患者肝臟病變程度、排除其他肝臟疾病、判斷