第05章臨床研究的基本原則與方法

第五章臨床研究的基本原則與方法

一、回顧與現(xiàn)狀臨床醫(yī)學(xué)的進(jìn)步來自于醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展。1543年《人體結(jié)構(gòu)》一書問世，為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展奠定了第一塊基石。1858年《細(xì)胞病理學(xué)》一書又使醫(yī)學(xué)進(jìn)入細(xì)胞水平。1931年電鏡的發(fā)明，使醫(yī)學(xué)進(jìn)入亞細(xì)胞水平。1949年，第一個(gè)分子?。ㄧ犘蜶BC性貧血）——分子水平。

由于臨床醫(yī)學(xué)研究水平的提高，使人類平均壽命延長（35~70歲），嬰兒死亡率下降（20%~31.4%），疾病譜和死亡譜已接近發(fā)達(dá)國家（心腦血管病，腫瘤）。經(jīng)過努力，使其發(fā)病率和死亡率明顯下降，在流行病學(xué)研究中取得了較大成果，首次明確了高血壓，肥胖，吸煙等危險(xiǎn)因素與發(fā)病的內(nèi)在關(guān)系。冠心病治療技術(shù)進(jìn)展較快，證實(shí)了尿激酶溶栓治療急性心肌梗死效果好于蛇毒去纖酶；冠心病的介入性治療，治療后再狹窄的預(yù)防研究等已接近國際先進(jìn)水平。

全球死于惡性腫瘤約700萬，我國130萬（在城鄉(xiāng)死因中占第二位。經(jīng)過多年攻關(guān)，惡性腫瘤研究取得了重要進(jìn)展，如食管癌、鼻咽癌、肝癌等，已經(jīng)能掌握它們的發(fā)生，發(fā)展及流行規(guī)律，早診早治中西醫(yī)結(jié)合等，治愈率大提高，發(fā)病率和死亡率大大降低，食道癌防治研究接近整體突破，肝癌5年生存率達(dá)35.4%，優(yōu)于國外。我國臨床醫(yī)學(xué)取得了較大成績，但面臨著挑戰(zhàn)，與國際水平至少相差10~15年。二、選題立項(xiàng)的原則、要求、程序和課題經(jīng)費(fèi)來源（一）原則

科研課題選擇是研究過程的起點(diǎn)，是貫穿于全部科研過程的主題思想，是科研工作基本內(nèi)容和目標(biāo)的高度概括。為了降低科研風(fēng)險(xiǎn)性，提高把握性，科學(xué)性，增加成功率，須遵循“五性”原則：

1、科學(xué)性以被實(shí)踐證明的科學(xué)理論為指導(dǎo)，符合客觀規(guī)律和邏輯性。2、創(chuàng)新性前人沒有解決的問題，包括探索和創(chuàng)造兩個(gè)連續(xù)的過程。探索是創(chuàng)造的前提，創(chuàng)造是探索中的發(fā)現(xiàn)與發(fā)明，是探索目的的結(jié)果和實(shí)現(xiàn)，是科研勞動(dòng)最主要的特征。無探索，無創(chuàng)新不能稱為課題，有探索，有創(chuàng)新，但指向不具體也不能算一個(gè)完整的科研課題。3、先進(jìn)性國際，國內(nèi)，本地區(qū)4、可行性（1）主要指標(biāo)實(shí)現(xiàn)的可能性；（2）主要影響因素（主觀，客觀，技術(shù)路線等）5、意義性（科學(xué)意義或科學(xué)價(jià)值）（1）對未來科學(xué)的發(fā)展，潛在的社會效益，經(jīng)濟(jì)效益；（2）社會的經(jīng)濟(jì)科學(xué)技術(shù)背景（投資巨大，經(jīng)濟(jì)落后區(qū)不現(xiàn)實(shí)）；（3）社會資源背景（得天獨(dú)厚為先）。

（二）基本要求醫(yī)學(xué)科研課題為探索解決一個(gè)醫(yī)學(xué)科技問題而提出設(shè)想及其依據(jù)，設(shè)計(jì)具體實(shí)施方案與措施（一個(gè)基本研究單元），這個(gè)單元的基本要求有：1、明確具體目標(biāo)；2、提出的科學(xué)設(shè)想及其依據(jù)；3、設(shè)計(jì)方案或技術(shù)路線；4、必要資源條件（人，財(cái)，物力，信息等））探索與創(chuàng)新（--不算科研課題；++指向不具體預(yù)想結(jié)果不明確；++才為完整題）時(shí)間性問題。

（三）基本程序（思維過程與實(shí)踐，理論準(zhǔn)備過程）1、有關(guān)科研基金的招標(biāo)要求衛(wèi)生部1995年下發(fā)了關(guān)于“九五國家重大科技項(xiàng)目通知書”指出，臨床醫(yī)學(xué)科研重點(diǎn)是疾病防治新技術(shù)，新方法的研究，發(fā)病率和死亡率高，危害極大疾病，如心腦血管病，腫瘤，老年性癡呆，肝炎，艾滋病，糖尿病，骨質(zhì)疏松等。項(xiàng)目攻關(guān)內(nèi)容，要求，投標(biāo)要求，合成期限，選題方式等。2、查閱文獻(xiàn)，提出假設(shè)

研究對象的歷史、現(xiàn)狀，發(fā)展趨勢及存在的問題——描準(zhǔn)方向，高起點(diǎn)，不重復(fù)。在充分掌握文獻(xiàn)資料的基本上，建立設(shè)想，假設(shè)（假設(shè)是在研究工作中對客觀事物的假設(shè)說明，假設(shè)要有一定的科學(xué)實(shí)驗(yàn)依據(jù)；有一定推測性質(zhì)）。如，冠心病中，血管新生假設(shè)（基因治療，藥物治療等）。潘生丁可抑制腺苷酸脫氫酶，使血漿中腺苷濃度↑，抑制PDE使cAMP↑，促進(jìn)VEGF（血管內(nèi)皮生長因子），誘導(dǎo)血管新生過程，增加側(cè)支循環(huán)40%，心肌內(nèi)血管分布密度↑；同時(shí)，血小板聚集↓，有利于心肌供血供氧?？蒲械倪^程就是提出假設(shè)，驗(yàn)證假設(shè)，得出其不意結(jié)論的過程。3、確定課題，科研設(shè)計(jì)（1）專業(yè)設(shè)計(jì)（總構(gòu)想）：①目的意義；②獨(dú)創(chuàng)性及其水平；③可行性及其預(yù)期結(jié)果；④實(shí)用性及其可能效益。（2）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：①可重復(fù)性；②高效性，可靠性；③樣品間可比性；④結(jié)果的準(zhǔn)確性。（四）醫(yī)學(xué)研究分類1、按研究方法：（1）回顧性研究；（2）前瞻性研究（對新藥，新治療方法，新治療方案）；（3）實(shí)驗(yàn)研究（除實(shí)驗(yàn)室研究外，還包括現(xiàn)場，臨床的試點(diǎn)性研究）。2、按科技活動(dòng)類型：（1）基礎(chǔ)研究（探索未知，解決理論問題，結(jié)果是新觀點(diǎn)新信息（未知因素多，難度大，周期長，研究手段要求高）；（2）應(yīng)用研究（臨床研究多為此研究，對某一個(gè)問題的探討并提出解決問題的方案，方法。一般周期比上者短，成功率較高；（3）開發(fā)研究產(chǎn)品性物質(zhì)。（五）投資渠道

1、國家醫(yī)學(xué)科學(xué)攻關(guān)（防治的技術(shù)與手段）；

2、“863”計(jì)劃中生物技術(shù)領(lǐng)域（產(chǎn)品為龍頭）；3、國家自然科學(xué)基金（基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)）；

4、攀登計(jì)劃（重大基礎(chǔ)研究）；

5、火炬計(jì)劃（成果開發(fā)成產(chǎn)品，生產(chǎn)、銷售，出口創(chuàng)匯）；

6、衛(wèi)生部研究基金；衛(wèi)生部優(yōu)秀青年科技人才專項(xiàng)科研基金；

7、中管局研究基金；

8、其他：國務(wù)院其他部委、省，自治區(qū)及各單位科學(xué)基金等。

三、臨床科研的基本內(nèi)容與方法（一）基本內(nèi)容1、病因；2、臨床療效；3、預(yù)后；4、診斷；5、藥物研究與評價(jià)；6、臨床研究中常見的偏倚及防止方法；7、臨床科研統(tǒng)計(jì)學(xué)。（二）臨床療效研究的具體內(nèi)容1、新藥的臨床療效評價(jià)來源于基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究，臨床驗(yàn)證；2、新療法的臨床療效評價(jià)來源于臨床實(shí)踐觀察和人體外研究的治療措施，人與動(dòng)物有別；3、幾種療法的比較評價(jià)如“急白”的治療：化療、中藥療，免疫療；化療+中藥；化療+中藥+免疫療等。（三）臨床療效研究的設(shè)計(jì)方案

1、隨機(jī)對照試驗(yàn)分試驗(yàn)組和對照組；

2、自身對照試驗(yàn)分兩個(gè)階段；

3、交叉試驗(yàn)；

4、序貫試驗(yàn)；

5、歷史性回顧試驗(yàn)（四）臨床療效研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)與方法1、研究對象的選擇；2、設(shè)立對照組；3、樣本大??；4、隨機(jī)分組；5、盲法試驗(yàn)單盲試驗(yàn)雙盲