藥物化學(xué)重點(diǎn) 名詞解釋 問答題

1、藥物（drug）：藥物是人類用來預(yù)防、治療、診斷疾病、或為了調(diào)節(jié)人體功能，提高生活質(zhì)量，保持身體健康的特殊化學(xué)品。2、藥物化學(xué)（medicinalchemistry）：藥物化學(xué)是一門發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥、研究化學(xué)藥物的合成、闡明藥物的化學(xué)性質(zhì)、研究藥物分子與機(jī)體細(xì)胞（生物大分子）之間相互作用規(guī)律的綜合性學(xué)科.3、錐體外系反應(yīng)（effectsofextrapyramidalsystem，EPS）：指震顫麻痹，靜坐不能、急性張力障礙和遲發(fā)性運(yùn)動障礙等神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系的癥狀，常是抗精神病藥物的副反應(yīng)。4、構(gòu)效關(guān)系（structure-activityrelationship，SAR）：在同一基本結(jié)構(gòu)的一系列藥物中，藥物結(jié)構(gòu)的變化，引起藥物活性的變化的規(guī)律稱該類藥物的構(gòu)效關(guān)系。其研究對揭示該類藥物的作用機(jī)制、尋找新藥等有重要意義。5、血腦屏障（blood-brainbarrier；BBB）：為保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使其具有更加穩(wěn)定的化學(xué)環(huán)境，腦組織具有特殊的構(gòu)造，具有選擇性的攝取外來物質(zhì)的能力，被稱作血腦屏障。通常脂溶性高的藥物易通過血腦屏障，而離子化的藥物不能通過。6、擬膽堿藥（cholinergicdrugs）：是一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物。按作用環(huán)節(jié)和機(jī)制的不同，主要可分為膽堿受體激動劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑兩種類型。7、乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEinhibitors）：通過對乙酰膽堿酯酶的可逆性抑制，增強(qiáng)乙酰膽堿的作用。不與膽堿受體直接作用，屬于間接擬膽堿藥。在臨床上主要用于治療重癥肌無力和青光眼，及抗早老性癡呆。溴新斯的明。8、局部麻醉藥（localanesthetics）：在用藥局部可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動的發(fā)生和傳導(dǎo)，在意識清醒的條件下引起感覺消失或麻醉的藥物。普魯卡因。9.鈣通道阻滯劑（calciumchannelblocker）：鈣通道阻滯劑是一類能在通道水平上選擇性地阻滯Ca2＋經(jīng)細(xì)胞膜上鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，使心肌收縮力減弱、心率減慢、血管平滑肌松弛的藥物。硝苯地平。10.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACEI（angiotensinangiotensinconvertingenzymeinhibitor）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑能抑制ACE活性，使AngⅠ不能轉(zhuǎn)化為AngII，是一類有效的抗高血壓藥物?？ㄍ衅绽?1.NO供體藥物（NOdornordonordrug）：NO供體藥物是指能在體內(nèi)釋放外源性NO分子的藥物。NO又稱血管內(nèi)皮舒張因子，它是一種活性很強(qiáng)的氣體小分子，能有效地擴(kuò)張血管、降低血壓。NO供體藥物是臨床上治療心絞痛的主要藥物。硝酸甘油。12.羥甲戊二酰輔酶A（HMG–CoA）還原酶抑制劑（3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeAreductaseinhibitor）：羥甲戊二酰輔酶A還原酶是內(nèi)源性膽固醇合成中的限速酶，能催化羥甲戊二酰輔酶A還原為甲羥戊酸。若該酶被抑制，則內(nèi)源性膽固醇的合成減少。羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑是一類有效的調(diào)血脂藥。洛伐他汀。13.質(zhì)子泵抑制劑（protonpumpinhibitors）：質(zhì)子泵即H+/K+-ATP酶，該酶可通過K+與H+的交換，生成胃酸。質(zhì)子泵抑制劑是一個酶抑制劑，可以抑制胃酸的分泌，用于潰瘍病的治療。奧美拉唑。14．生物烷化劑（bioalkylatingagents）：也稱烷化劑，在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物，進(jìn)而與生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶類）中含有豐富電子的基團(tuán)進(jìn)行親電反應(yīng)和共價結(jié)合，使生物大分子喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂。生物烷化劑是抗腫瘤藥物中使用最早、也是非常重要的一類藥物。鹽酸氮芥。15.抗代謝藥物（antimetabolicagents）：也是一類重要的抗腫瘤藥物，通過抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。氟尿嘧啶。16、生物電子等排體（bioisosteres）：是指外層電子數(shù)目相等或排列相似，且具有類似物理化學(xué)性質(zhì)，因而能夠產(chǎn)生相似或相反生物活性的一組原子或基團(tuán)。17.B-內(nèi)酰胺酶抑制劑（β-lactamaseinhibitor）：是針對細(xì)菌對B-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥機(jī)制而研究發(fā)現(xiàn)的一類藥物。B-內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌產(chǎn)生的保護(hù)性酶，使某些B-內(nèi)酰胺抗生素在未到達(dá)細(xì)菌作用部位之前將其水解失活，這是細(xì)菌對B-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制。B-內(nèi)酰胺酶抑制劑對B-內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的抑制作用，本身又具有抗菌活性，通常和不耐酶的B-內(nèi)酰胺抗生素聯(lián)合應(yīng)用以提高療效，是一類抗菌增效劑。18.細(xì)菌的耐藥性（resistanceofbacteria）：又稱抗藥性，一般是指細(xì)菌與藥物多次接觸后，對藥物的敏感性下降甚至消失，致使藥物對耐藥菌的療效降低或無效。19.代謝拮抗（lethalsynthesis）：代謝拮抗就是設(shè)計與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使與基本代謝物競爭性或干擾基本代謝物的被利用，或摻入生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成，從而影響細(xì)胞的生長?？勾x物的設(shè)計多采用生物電子等排原理（bioisosterism）20、結(jié)構(gòu)特異性藥物（structurallyspecificdrug）：其生物活性與藥物結(jié)構(gòu)和受體間的相互作用有關(guān)，在相同作用類型的藥物中可找出共同的化學(xué)結(jié)構(gòu)部分，稱為藥效團(tuán)（pharmacophore）21、先導(dǎo)化合物（leadcompound）：簡稱先導(dǎo)物，是通過各種途徑和手段得到的具有某種生物活性和化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物，用于進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造和修飾，是現(xiàn)代新藥研究的出發(fā)點(diǎn)。22.前體藥物（prodrug）：將一個藥物分子經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾后，使其在體外活性較小或無活性，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)酶或非酶作用，釋放出原藥物分子發(fā)揮作用，這種結(jié)構(gòu)修飾后的藥物稱作前體藥物，簡稱前藥。洛伐他汀。23.軟藥（softdrug）：在體內(nèi)發(fā)揮治療作用后，經(jīng)預(yù)期和可控的途徑迅速代謝失活為無毒性或無活性的代謝物的藥物。填空題：1.藥物的命名按照中國新藥審批辦法的規(guī)定包括（化學(xué)名稱）、（通用名）、（商品名）2.巴比妥類藥物具有（5,5-二取代基環(huán)酰脲

）結(jié)構(gòu)，因而具有水解性。3、鹽酸氯丙嗪注射液在日光作用下引起變質(zhì)，其pH往往（

降低

）4、奧美拉哇是第一個上市的（

質(zhì)子泵）抑制劑6、氟尿嘧啶屬于（嘧啶）拮抗劑，是治療實體瘤的首選藥。7、在pH2-6條件下，四環(huán)素易發(fā)生（

C4-差向異構(gòu)化

）8、（

己烯雌酚

）是人工合成的非甾類雌激素12、維生素C分子中含(

2

)個手性碳原子13、活性最強(qiáng)的維生素C的構(gòu)型為(

L-(+)抗壞血酸

)14、在喹諾酮類藥物分子結(jié)構(gòu)中的(

7)位引入哌嗪可增加抗菌活性15在喹諾酮類藥物分子結(jié)構(gòu)中的2位引入烴基可使抗菌活性(減弱)，(

6

)位引入氟原子可增加抗菌活性23、吩噻嗪類最容易發(fā)生的副反應(yīng)：氧化反應(yīng)。氯丙嗪光敏毒性是因此類藥物易被氧化。24、在青霉素6位側(cè)鏈的碳上引入吸電基可獲得耐酸青霉素，在青霉素6位側(cè)鏈中引入具較大空間位阻的基團(tuán)可獲得耐酶青霉素1、何謂前藥原理？前藥原理能改善藥物的哪些性質(zhì)？舉例說明答：前藥(prodrug)原理系指用化學(xué)方法將有活性的原藥轉(zhuǎn)變成無活性衍生物,在體內(nèi)經(jīng)酶促或非酶促反應(yīng)釋放出原藥而發(fā)揮療效。改善藥物吸收，增加穩(wěn)定性，增加水脂溶性，提高藥物的作用選擇性，延長藥物作用時間，清除不良味覺，配伍增效等。普羅加比（Pargabide）作為前藥的意義。普羅加比在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成氨基丁酰胺，成氨基丁酸受體的激動劑，對癲癇、痙攣狀態(tài)和運(yùn)動失調(diào)有良好的治療效果。由于氨基丁酰胺的極性太大，直接作為藥物使用，因不能透過血腦屏障進(jìn)入中樞，即不能達(dá)到作用部位，起到藥物的作用。為此作成前藥，使極性減小，可以進(jìn)入血腦屏障。4.喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系：1、N-1位若為脂肪烴基取代時，以乙基或與乙基體積相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。N-1位若為脂環(huán)烴取代時，其抗菌作用最好的取代基為環(huán)丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。N-1由烴基，環(huán)烴基取代活性增加，其中以乙基、氟乙基、環(huán)丙基取代最佳，若為苯取代時其抗菌活性與乙基相似，但抗革蘭氏陽性菌活性較強(qiáng)。2、8位上的取代基可以為H、Cl、NO2、NH2、F，其中以氟為最佳，若為甲基、乙基、甲氧基和乙氧基時，其對活性貢獻(xiàn)的順序為甲基>H>甲氧基>乙基>乙氧基。在1位和8位間成環(huán)狀化合物時，產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體，以（S）異構(gòu)體作用最強(qiáng)。3、2位上引入取代基后活性減弱或消失.4、3位羧基和4位酮基為此類藥物與DNA回旋酶結(jié)合產(chǎn)生藥效必不可缺少的部分，將酮基被硫酮基或亞胺基取代及3位羧基被其它含有酸性基團(tuán)替代時，活性均消失。5、在5位取代基中，以氨基取代最佳。其它基團(tuán)活性均減少。6、6位對活性的貢獻(xiàn)順序為F>Cl>CN≥NH2≥H,6位氟的引入可使其與DAN回旋酶的結(jié)合力增加2~17倍，對細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透性增加1~70倍。7、在7位上引入各種取代基均使活性增加，特別是哌嗪基可使喹諾酮類抗菌譜擴(kuò)大，其次為二甲胺基、甲基及鹵素。4．天然青霉素G有哪些缺點(diǎn)？試述半合成青霉素的結(jié)構(gòu)改造方法。（1）天然青霉素G的缺點(diǎn)為對酸不穩(wěn)定，不能口服，只能注射給藥；抗菌譜比較狹窄，對革蘭氏陽性菌的效果好；細(xì)菌易對其產(chǎn)生耐藥性；有嚴(yán)重的過敏性反應(yīng)。（2）在青霉素的側(cè)鏈上引入吸電子基團(tuán)，阻止側(cè)鏈羰基電子向β-內(nèi)酰胺環(huán)的轉(zhuǎn)移，增加了對酸的穩(wěn)定性，得到一系列耐酸青霉素。（3）在青霉素的側(cè)鏈上引入較大體積的基團(tuán)，阻止了化合物與酶活性中心的結(jié)合。又由于空間阻礙限制酰胺側(cè)鏈R與羧基間的單鍵旋轉(zhuǎn)，從而降低了青霉素分子與酶活性中心作用的適應(yīng)性，因此藥物對酶的穩(wěn)定性增加。（4）在青霉素的側(cè)鏈上引入親水性的基團(tuán)（如氨基，羧基），擴(kuò)大了抗菌譜，不僅對革蘭氏陽性菌有效，對多數(shù)革蘭氏陰性菌也有效。1、試說明耐酸、耐酶、廣譜青霉素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，并舉例。（1）耐酸青霉素的側(cè)鏈上大都具有吸電子基團(tuán)，如非奈西林、阿度西林等；（2）耐酶青霉素的側(cè)鏈上都有較大體積的基團(tuán)取代，如苯唑西林、甲氧西林等；（3）廣譜青霉素的側(cè)鏈中都具有親水性的基團(tuán)（如氨基，羧基或磺酸基等），如阿莫西林、羧芐西林等1．磺胺類抗菌藥物的作用機(jī)理是什么？其研究為藥物化學(xué)的發(fā)展起到何種貢獻(xiàn)？（1）根據(jù)Wood-Fields學(xué)說，磺胺類藥物的作用機(jī)制是與細(xì)菌生長所必需的PABA產(chǎn)生競爭性拮抗，干擾細(xì)菌的酶系統(tǒng)對PABA的利用，使之無法合成二氫葉酸，影響了葉酸的正常代謝，從而起到殺滅細(xì)菌的作用。（2）磺胺類藥物開創(chuàng)了從代謝拮抗尋找新藥的途徑，這是其在藥物化學(xué)理論研究方面的巨大貢獻(xiàn)。1．巴比妥類藥物的一般合成方法中，用鹵烴取代丙二酸二乙酯的氫時，當(dāng)兩個取代基大小不同時，應(yīng)先引入大基團(tuán)，還是小基團(tuán)？為什么？

1．當(dāng)引入的兩個烴基不同時，一般先引入較大的烴基到次甲基上。經(jīng)分餾純化后，再引入小基團(tuán)。這是因為，當(dāng)引入一個大基團(tuán)后，因空間位阻較大，不易再接連上第二個基團(tuán)，而成為反應(yīng)副產(chǎn)物。同時當(dāng)引入一個大基團(tuán)后，原料、一取代產(chǎn)物和二取代副產(chǎn)物的理化性質(zhì)差異較大，也便于分離純化。4．為什么巴比妥C5次甲基上的兩個氫原子必須全被取代才有療效？

4．未解離的巴比妥類藥物分子較其離子易于透過細(xì)胞膜而發(fā)揮作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸的酸性較強(qiáng)，在生理pH時，幾乎全部解離，均無療效。如5位上引入兩個基團(tuán)，生成的5，5位雙取代物，則酸性大大降低，在生理pH時，未解離的藥物分子比例較大，這些分子能透過血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。

7．根據(jù)嗎啡與可待因的結(jié)構(gòu)，解釋嗎啡可與中性三氯化鐵反應(yīng)，而可待因不反應(yīng)，以及可待因在濃硫酸存在下加熱，又可以與三氯化鐵發(fā)生顯色反應(yīng)的原因？7．從結(jié)構(gòu)可以看出：嗎啡分子中存在酚羥基，而可待因分子中的酚羥基已轉(zhuǎn)化為醚鍵。因為酚可與中性三氯化鐵反應(yīng)顯藍(lán)紫色，而醚在同樣條件下卻不反應(yīng)。但醚在濃硫酸存在下，加熱，醚鍵可斷裂重新生成酚羥基，生成的酚羥基可與三氯化鐵反應(yīng)顯藍(lán)紫色。

5．如何用化學(xué)方法區(qū)別嗎啡和可待因？

5．利用兩者還原性的差別可區(qū)別。區(qū)別方法是將樣品分別溶于稀硫酸，加入碘化鉀溶液，由于嗎啡的還原性，析出游離碘呈棕色，再加氨水，則顏色轉(zhuǎn)深，幾乎呈黑色?？纱驘o此反應(yīng)。

1．合成M膽堿受體激動劑和拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)有哪些異同點(diǎn)？

1、相同點(diǎn)：①合成M膽堿受體激動劑與大部分合成M膽堿受體拮抗劑都具有與乙酰膽堿相似的氨基部分和酯基部分；②這兩部分相隔2個碳的長度為最好。不同點(diǎn)：①在這個乙基橋上，激動劑可有甲基取代，拮抗劑通常無取代；②酯基的酰基部分，激動劑應(yīng)為較小的乙酰基或氨甲?；卓箘﹦t為較大的碳環(huán)、芳環(huán)或雜環(huán)；③氨基部分，激動劑為季銨離子，拮抗劑可為季銨離子或叔胺；④大部分合成M膽堿受體拮抗劑的酯基的酰基a碳上帶有羥基，激動劑沒有；⑤一部分合成M膽堿受體拮抗劑的酯鍵可被-O-代替或去掉，激動劑不行?？傊?，合成M膽堿受體激動劑的結(jié)構(gòu)專屬性要大大高于拮抗劑。

7．從Procaine的結(jié)構(gòu)分析其化學(xué)穩(wěn)定性，說明配制注射液時注意事項及藥典規(guī)定雜質(zhì)檢查的原因。7、Procaine的化學(xué)穩(wěn)定性較低，原因有二。其一，結(jié)構(gòu)中含有酯基，易被水解失活，酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使其水解，溫度升高也加速水解。其二，結(jié)構(gòu)中含有芳伯氨基，易被氧化變色，PH即溫度升高、紫外線、氧、重金屬離子等均可加速氧化。所以注射劑制備中要控制到穩(wěn)定的PH范圍3.5～5.0，低溫滅菌（100℃，30min）通入惰性氣體，加入抗氧劑及金屬離子掩蔽劑等穩(wěn)定劑。Procaine水解生成對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，所以中國藥典規(guī)定要檢查對氨基苯甲酸的含量。5．Lovartatin為何被稱為前藥?說明其代謝物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。

Lovastatin為羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，在體外無活性，需在體內(nèi)將結(jié)構(gòu)中內(nèi)酯環(huán)水解為開環(huán)的β－羥基酸衍生物才具有活性，故Lovastatin為一前藥。此開環(huán)的β-羥基酸的結(jié)構(gòu)正好與羥甲戊二酰輔酶A還原酶的底物羥甲戊二酰輔酶A的戊二酰結(jié)構(gòu)相似，由于酶的識別錯誤，與其結(jié)合而失去催化活性，使內(nèi)源性膽固醇合成受阻，結(jié)果能有效地降低血漿中內(nèi)源性膽固醇水平，臨床可用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病。

Lovastatin的代謝主要發(fā)生在內(nèi)酯環(huán)和萘環(huán)的3位上，內(nèi)酯環(huán)水解成開環(huán)的β-羥基酸衍生物，而萘環(huán)3位則可發(fā)生羥化，3-羥基衍生物進(jìn)一步重排為6-羥基衍生物，則失去了活性。6．以Captopril為例，簡要說明ACEI類抗高血壓藥的作用機(jī)制及為克服Captopril的缺點(diǎn)，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的方法。6．血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類抗高血壓藥主要是通過抑制ACE的活性、，AngI不能轉(zhuǎn)化為AngⅡ，導(dǎo)致血漿中AngⅡ數(shù)量下降，無法發(fā)揮其收縮血管的作用及促進(jìn)醛固酮分泌作用，ACEI還能抑制緩激肽的降解，上述這些作用結(jié)果均使血壓下降。

卡托普利(Captopril)是根據(jù)ACE的結(jié)構(gòu)設(shè)計出來的第一個上市的ACEI，為脯氨酸的衍生物，脯氨酸氮原子上連一個有甲基和巰基取代的丙酰基側(cè)鏈，使Captopril具有良好的抗高血壓作用，但用藥后易產(chǎn)生皮疹、干咳、味覺喪失和蛋白尿的副作用．，味覺喪失可能與結(jié)構(gòu)中的巰基有關(guān)，用α一羧基苯丙胺代替巰基如依那普利，或用含次膦酸基的苯丁基代替巰基福辛普利，再將羧基或次膦酸基成酯，則可得到一類長效的ACEI，上述不良反應(yīng)也減少。將脯氨酸的吡咯環(huán)變成帶有L－型氨基酸結(jié)構(gòu)特征的雜環(huán)或雙環(huán)等，再酯化側(cè)鏈的羧基如雷米普利，也可得到一類長效的ACEI。

7．簡述鈣通道阻滯劑的概念及其分類7．鈣通道阻滯劑是一類能在通道水平上選擇性地阻滯Ca2＋經(jīng)細(xì)胞膜上鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，減少細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度，使心肌收縮力減弱、心率減慢、血管平滑肌松弛的藥物。根據(jù)WTO對鈣通道阻滯劑的劃分，鈣通道阻滯劑可分為兩大類：一、選擇性鈣通道阻滯劑二、非選擇性鈣通道阻滯劑2．為什么將含苯胺類的非那西汀淘汰而保留了對乙酰氨基酚？

2．為苯胺類藥物代謝規(guī)律所決定，非那西汀的代謝物具有毒性，不易被排除而產(chǎn)生毒性，對乙酰氨基酚的代謝物較非那西汀易于排出體外。

3．為什么臨床上使用的布洛芬為消旋體？

3．布洛芬S(+)為活性體，但R(-)在體內(nèi)可代謝轉(zhuǎn)化為S(+)構(gòu)