第2章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

第二章藥效學(xué)

Pharmacodynamics藥效動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamics）

對(duì)藥物作用和作用機(jī)制的研究。闡明藥物作用及其作用機(jī)制，以及研究藥物作用與劑量間的關(guān)系和規(guī)律，其目的在于為臨床合理用藥和研制新的、療效更好的藥物提供堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。血管收縮心率加快血壓升高NER一、藥物作用的性質(zhì)和方式藥物作用:

對(duì)機(jī)體細(xì)胞的初始作用特異性

(Specificity)：多數(shù)藥物具有特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)，通過專一的化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生特異的藥物作用。

∴藥物作用的特異性主要取決于藥物特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)，例如：構(gòu)型、電荷、分子大小。藥理效應(yīng)：機(jī)體對(duì)藥物作用的反應(yīng)（一）藥物的效應(yīng)與作用藥物作用

興奮

抑制機(jī)體生理、生化功能加強(qiáng)的作用。功能活動(dòng)減弱的作用。（二）

藥物作用的表現(xiàn)形式化療補(bǔ)充治療用化療藥物抑制或殺滅病原體及腫瘤細(xì)胞維生素和激素補(bǔ)充機(jī)體不足

1．調(diào)節(jié)功能:即調(diào)整機(jī)體原有生理、生化功能水平。只能改變機(jī)體原有功能

興奮(Excitation)：功能增強(qiáng)

抑制(Inhibition)：功能降低

∵很多疾病可使機(jī)體某些功能過度增強(qiáng)或減弱，故通過調(diào)整機(jī)體功能可達(dá)到治病目的。2.化療功能3.補(bǔ)充功能

抑制（廣義）興奮（廣義）

高水平

鎮(zhèn)靜興奮（狹義）

正常水平

抑制（狹義）強(qiáng)壯、復(fù)健

低水平

麻痹超限抑制局部作用全身作用（吸收作用）方式局麻藥：普魯卡因鼻塞：麻黃堿降糖藥、降壓藥（三）藥物作用的方式1.局部作用和全身作用2.原發(fā)作用和繼發(fā)作用：

原發(fā)作用（primaryaction，直接作用）藥物對(duì)機(jī)體首先產(chǎn)生的作用。

繼發(fā)作用（secondaryaction，間接作用）由藥物的原發(fā)作用引起的進(jìn)一步作用。

二、藥物作用的規(guī)律（一）

選擇性（Selectivity)定義：藥物對(duì)機(jī)體某些器官或組織發(fā)生明顯作用，而對(duì)其他器官或組織無明顯作用。

如作用于受體的藥物：1.膽堿受體激動(dòng)藥膽堿受體阻斷藥2.腎上腺素受體激動(dòng)藥腎上腺素受體阻斷藥原因：①藥物與組織親和力大。

②組織細(xì)胞對(duì)藥物的反應(yīng)性高。藥物具有選擇性的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)在多種病因或診斷未明的情況下，應(yīng)用選擇性低的藥物反而有利。例如一些廣譜抗生素抗寄生蟲藥，雖然選擇性較低，但抗菌譜或抗蟲譜廣是其優(yōu)點(diǎn)。選擇性低的藥物，作用范圍廣，應(yīng)用時(shí)針對(duì)性不強(qiáng)，不良作用常常比較多。優(yōu)點(diǎn)：缺點(diǎn)：1.治療作用Therapeuticaction2.不良反應(yīng)Adversereaction用藥的目的在于防治疾病，凡能達(dá)到防治效果的作用。凡與治療無關(guān)的，給患者帶來痛苦或危害的作用。（二）藥物作用的兩重性對(duì)因治療：針對(duì)病因治療。用抗菌藥殺滅病原微生物，以控制傳染病。對(duì)癥治療：用藥改善疾病癥狀。用解熱鎮(zhèn)痛藥使發(fā)熱病人體溫下降。（1）治療作用：能達(dá)到對(duì)疾病防治效果的作用。(1)治療作用對(duì)因治療Etioligicaltreatment對(duì)癥治療Symptomatictreatment抗病原微生物藥解熱藥發(fā)燒對(duì)因治療和對(duì)癥治療如何選擇呢？“急則治其標(biāo)，緩則治其本”在一定的情況下標(biāo)本兼治。例如：A.鎮(zhèn)痛藥→不能解除疼痛的原因，但由于疼痛的緩解可避免發(fā)生休克。劇烈的疼痛→休克體溫過高→小兒高熱→驚厥，損害神經(jīng)系統(tǒng)。這時(shí)應(yīng)及時(shí)采用解熱鎮(zhèn)痛藥治療。

B.細(xì)菌感染→抗菌藥對(duì)因治療因此：休克、心力衰竭、腦水腫、驚厥、哮踹。必須立即采取有效的對(duì)癥治療。(2)不良反應(yīng)a.副作用h.三致作用c.變態(tài)反應(yīng)b.毒性反應(yīng)d.繼發(fā)性反應(yīng)e.后遺效應(yīng)f.撤藥效應(yīng)g.特異質(zhì)反應(yīng)a.副作用(Sidereaction)定義：在治療劑量下出現(xiàn)與治療目的無關(guān)的作用。原因：藥物選擇性低，作用范圍廣。特點(diǎn)：副作用是隨治療目的而改變；藥物自身固有的，可以預(yù)測(cè)，難以避免，有些可以通過同時(shí)服用其它藥物進(jìn)行糾正；輕微，停藥可消除.阿托品平滑肌解痙抑制腺體分泌加快心率口干心悸腹氣脹尿潴留b．毒性反應(yīng)（Toxicaction）定義：用藥劑量過大或時(shí)間過長(zhǎng)所引起的機(jī)體損害性反應(yīng)。急性毒性例：大劑量安定抑制呼吸氯化鉀過量心臟驟停慢性毒性例：意識(shí)障礙鎮(zhèn)靜催眠藥智能障礙

致癌、致畸、致突變也屬于慢性毒性中的特殊毒性特點(diǎn)：過量、時(shí)間過長(zhǎng)。

常常是藥物固有作用的延伸，而起可以預(yù)測(cè)和避免，危害較大，常常對(duì)組織器官產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的損害。采取措施：定時(shí)檢驗(yàn)血液和尿樣等生化指標(biāo)。臨床用藥：掌握用藥的劑量和間隔的時(shí)間，必要時(shí)應(yīng)停藥或換藥。

c．變態(tài)反應(yīng)（Allergy）定義：少數(shù)過敏的病人機(jī)體受某些藥物刺激后所發(fā)生的異常免疫反應(yīng)，引起生理功能障礙或組織損傷。特點(diǎn)：與劑量無關(guān)少數(shù)免疫異常者發(fā)生原因：藥物：青霉素、磺胺類等+載體蛋白→抗原→免疫反應(yīng)生物制品（白蛋白、多肽抗原）→免疫反應(yīng)危害不一藥物的過敏反應(yīng)與藥物固有作用無關(guān)用拮抗劑無效免疫系統(tǒng)對(duì)首次藥物接觸的反應(yīng)再次接觸藥物的免疫反應(yīng)青霉素注射液采取措施：詢問過敏史常致敏藥物過敏試驗(yàn)+禁用d．繼發(fā)性反應(yīng)（Secondaryreaction）定義:藥物治療作用所引起的不良后果,又稱為治療矛盾。例:長(zhǎng)期使用廣譜四環(huán)素腸道內(nèi)敏感菌-不敏感菌+葡萄球菌偽膜性腸炎、鵝口瘡e．后遺效應(yīng)（Aftereffect）定義：停藥后血藥濃度已降至最低有效濃度以下殘存的生物效應(yīng)。例：腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)功能低下巴比妥類催眠藥次晨困倦、頭暈、乏力f．撤藥效應(yīng)（Withdralreaction或Withdralsyndrome）（停藥癥狀、反跳現(xiàn)象）定義：長(zhǎng)期用藥突然停藥后原有疾病重新出現(xiàn)或加劇。糖皮質(zhì)激素可樂定普萘洛爾g．特異質(zhì)反應(yīng)（Idiosyncraticreaction）定義：某些藥物使少數(shù)特異質(zhì)病人出現(xiàn)的特異質(zhì)不良反應(yīng)，其性質(zhì)與大多數(shù)人不同。先天性RBC缺乏葡萄糖－6－磷酸脫氫酶還原性谷胱甘肽伯氨喹、磺胺溶血性黃疸h．致畸胎、致突變及致癌作用致畸胎：藥物影響胚胎發(fā)育（20天—3個(gè)月）目前認(rèn)為在懷孕的最初3個(gè)月內(nèi)，胚胎發(fā)育分化很快，最容易受到藥物的影響，故在懷孕的前3個(gè)月內(nèi)，以盡量不用藥為宜。致突變：藥物引起基因突變或染色體畸變致癌：藥物引起癌變1959-1961年，歐日等國(guó)使用“沙利度胺（反應(yīng)停）”治療妊娠反應(yīng)導(dǎo)致海豹樣畸胎1萬多例，死亡5000多人。某些藥物可能還有致癌作用、致突變作用，應(yīng)予警惕。抗癲癇藥苯妥英鈉抗抑郁癥苯丙胺惡性淋巴癌孕激素藥黃體酮宮頸癌三、藥物的量效關(guān)系

在一定劑量范圍內(nèi)，藥物劑量的大小與血藥濃度高低成正比，也與藥效的強(qiáng)度有關(guān)。這種劑量與效應(yīng)的關(guān)系稱為量效關(guān)系(dose-effectrelationship)；以藥物的劑量或濃度為橫坐標(biāo)，效應(yīng)為縱坐標(biāo)作圖表示，即為量效曲線(dose-effectcurve)。根據(jù)所觀察的藥理效應(yīng)指標(biāo)不同，可以分為量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)的量效關(guān)系。

1．量反應(yīng)

藥理效應(yīng)是連續(xù)增減的量變，如:心率、血壓、尿量、血糖濃度等。2．質(zhì)反應(yīng)

有些藥理效應(yīng)只能用全或無、陽性或陰性表示，如死亡與存活、驚厥與不驚厥。A藥物[A]mol/L0效應(yīng)

(1)量反應(yīng)曲線兩種表示方式：

直方雙曲線對(duì)稱的S型曲線效應(yīng)（％）劑量（濃度）（算術(shù)）效應(yīng)（％）劑量（濃度）（對(duì)數(shù)）頻數(shù)分布曲線累加曲線ED50ED5050劑量效應(yīng)(2)質(zhì)反應(yīng)的量效曲線

a.以某一反應(yīng)在某一小樣本群體中出現(xiàn)的頻數(shù)為縱坐標(biāo)，以劑量為橫坐標(biāo)作圖，可得一常態(tài)分布曲線，即質(zhì)反應(yīng)的量效曲線。量效曲線包含如下幾個(gè)特征性的變量：

重點(diǎn)：效價(jià)強(qiáng)度、效能、半數(shù)有效量、斜率

效價(jià)強(qiáng)度（potency）效能（efficacy）當(dāng)多藥進(jìn)行比較時(shí)，有兩個(gè)很重要的概念：（1）效價(jià)強(qiáng)度（potency）：又稱效價(jià)強(qiáng)度，是指藥物產(chǎn)生一定效應(yīng)所需的劑量或濃度。其數(shù)值越小則強(qiáng)度越大(1/劑量)。

（2）效能（efficacy）：是指藥物可產(chǎn)生的最大效應(yīng)。藥物已達(dá)最大效應(yīng)量時(shí)，若再增加劑量，效應(yīng)不再增加。如再增加劑量會(huì)產(chǎn)生毒性(質(zhì)變)。比較：efficacyandpotency36

（3）量效變化速度：

可以曲線的坡度（即斜率）表示。

如曲線越陡治療量與中毒量間的范圍越小。劑量（濃度）（對(duì)數(shù)）效應(yīng)（％）

（4）半數(shù)效應(yīng)濃度或劑量：

50％效應(yīng)對(duì)應(yīng)的藥物劑量（濃度）（ED50、LD50、TD50）50（5）個(gè)體差異

量效曲線上，藥物的50%效應(yīng)可以是：治療作用--半數(shù)有效量（ED50）毒性反應(yīng)--半數(shù)中毒量（TD50）致死反應(yīng)--半數(shù)致死量（LD50）

2.藥物劑量：

根據(jù)藥物效應(yīng)，劑量可分為：

無最

極

常用量

最中最致

效小

（治療量）

量

小毒小死

量有

中量致量

效

毒死

量

安全范圍

量量安全范圍

（1）安全范圍：最小有效量-最小中毒量之間的劑量范圍。（2）治療量（常用量）：對(duì)大多數(shù)人最適當(dāng)?shù)膭┝糠秶ㄔ谧钚∮行Я亢妥钚≈卸玖恐畠?nèi)）。

（3）極量：對(duì)于劇毒藥品，各國(guó)藥典所規(guī)定的治療量極限。（一般情況下，臨床用藥，不允許超過極量，否則對(duì)可能發(fā)生的醫(yī)療事故，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)負(fù)法律責(zé)任。）有一次極量、一日極量、療程總極量等。(1)治療指數(shù)（TI）TI=LD50ED50

3.藥物安全性的估計(jì)其值愈大，表示藥物愈安全。）

但治療指數(shù)還不夠完善，因其未考慮到藥物最大有效量時(shí)的毒性，因而引出后面的4個(gè)摡念，共同評(píng)價(jià)藥物的安全性。

（2）安全指數(shù)（safety