中醫(yī)藥防治乳腺癌內(nèi)分泌治療不良反應(yīng)的研究進(jìn)展

中醫(yī)藥防治乳腺癌內(nèi)分泌治療不良反應(yīng)的研究進(jìn)展

乳腺癌是女性常見(jiàn)的腫瘤之一。目前，治療主要以手術(shù)為主，輔以放療和化療、內(nèi)臟手術(shù)和分子靶點(diǎn)治療。乳腺癌中大多為激素依賴性腫瘤,體內(nèi)的激素水平影響著受體陽(yáng)性乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。乳腺癌的內(nèi)分泌治療手段從最初的手術(shù)卵巢去勢(shì)治療到現(xiàn)在的內(nèi)分泌藥物治療。隨著人們對(duì)內(nèi)分泌治療機(jī)制不斷的深入了解及臨床試驗(yàn)的不斷開(kāi)展,內(nèi)分泌治療對(duì)于乳腺癌患者的長(zhǎng)期生存可能發(fā)揮著重要作用,也成為了乳腺癌輔助治療的重要組成部分,但長(zhǎng)期接受內(nèi)分泌治療,患者會(huì)出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)。1pr主要抑制劑的不良反應(yīng)乳腺的正常發(fā)育有賴于多種內(nèi)分泌激素(如雌激素、孕激素、催乳素及雄激素等)的相互協(xié)調(diào),激素可維持乳腺的生長(zhǎng)、發(fā)育及泌乳功能,同時(shí)也與乳腺癌的發(fā)生密切相關(guān)。目前至少有50%~60%的乳腺癌患者屬于激素依賴性,該類型乳腺癌保留全部或部分激素受體及其功能,其發(fā)生和發(fā)展受內(nèi)分泌的影響及調(diào)控。乳腺癌內(nèi)分泌治療的原理是通過(guò)阻斷雌激素的合成、降低雌激素水平以及全部或部分阻斷激素受體的活性等方法,來(lái)改變激素依賴性乳癌生長(zhǎng)所需的內(nèi)分泌環(huán)境,達(dá)到使癌細(xì)胞增殖停止于G0/G1期和緩解癌癥的目的。目前臨床上主要分為抗雌激素、芳香化酶抑制劑(AI)、促黃體生成激素釋放激素(LHRH)類似物和孕激素四類。(1)抗雌激素類藥物通過(guò)與雌二醇競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞表面的雌激素受體,使乳腺癌細(xì)胞停滯于DNA合成前的間隙期(G1)期,抑制腫瘤生長(zhǎng),常用藥物是他莫昔芬(TAM)、托瑞米芬、雷洛昔芬等。服用TAM的主要不良反應(yīng)有:發(fā)熱、乏力、顏面潮紅、惡心、食欲減退、皮疹、陰道出血和分泌物增多、陰唇搔癢、月經(jīng)失調(diào)、子宮肌瘤以及血栓性疾病(腦血栓),此外,長(zhǎng)期服用TAM者,有可能增加子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的危險(xiǎn)。(2)AI通過(guò)抑制芳香化酶的作用減少雌激素的合成,還通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)芳香化酶活性抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),常用藥物為第3代芳香化酶抑制劑(非甾體類如阿那曲唑、來(lái)曲唑,以及甾體類芳香化酶滅活劑如依西美坦);骨質(zhì)疏松是長(zhǎng)期使用芳香化酶抑制劑的主要副作用,其他不良反應(yīng)尚有:面部潮紅、惡心疲勞、出汗增加、頭暈頭痛、失眠、疼痛、皮疹、腹痛、厭食、嘔吐、抑郁、脫發(fā)、全身或下肢水腫、便秘、消化不良等。(3)LHRH類似物通過(guò)與腦垂體上LH-RH受體的結(jié)合,減少LH分泌,從而減少雌激素的產(chǎn)生,其代表藥物為戈舍瑞林。主要不良反應(yīng)有:皮疹,男性病人可見(jiàn)潮紅和性欲下降,偶見(jiàn)乳房腫脹;女性病人可見(jiàn)潮紅,出汗,性欲下降,頭痛,情感變化如抑郁,陰道干燥及乳房大小變化。(4)孕激素類藥物主要通過(guò)負(fù)反饋?zhàn)饔靡种坡雅荽碳に睾忘S體激素的分泌,減少卵巢雌激素的產(chǎn)生;通過(guò)抑制促腎上腺皮質(zhì)激素的分泌,減少腎上腺皮質(zhì)中雌激素的產(chǎn)生,與PR結(jié)合后競(jìng)爭(zhēng)性抑制雌二醇與ER的結(jié)合來(lái)阻斷雌激素的作用,代表藥物為甲孕酮和甲地孕酮,不良反應(yīng)主要有:體重、食欲增加、水腫、高血壓、血栓栓塞、惡心、嘔吐和頭痛,有時(shí)可見(jiàn)乳房腫脹,可有雄激素樣作用,并可引起肝功能障礙等。雖然內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)較多,但其共同的對(duì)雌激素受體的抑制作用改變了機(jī)體的內(nèi)分泌環(huán)境,所以臨床上最常見(jiàn)的是類似于更年期綜合征的癥狀,表現(xiàn)為潮熱出汗、面部潮紅、乏力、頭痛、陰道分泌物及月經(jīng)的異常、骨質(zhì)疏松等。目前,對(duì)內(nèi)分泌治療引起的不良反應(yīng)仍缺乏有效治療手段,主要通過(guò)治療前對(duì)患者病情進(jìn)行的充分評(píng)價(jià),選擇合適的藥物或在患者不能耐受不良反應(yīng)時(shí)更換不同種類的藥物,甚至停藥,因而影響了內(nèi)分泌治療的進(jìn)程。2中醫(yī)對(duì)白術(shù)的副作用2.1中醫(yī)病因病各種內(nèi)分泌藥物通過(guò)不同環(huán)節(jié)降低雌激素的水平或阻止雌激素作用于靶細(xì)胞,干擾人體正常的內(nèi)分泌功能,血中雌激素水平下降,大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)—兒茶酚雌激素水平下降,導(dǎo)致中樞植物神經(jīng)調(diào)節(jié)紊亂而出現(xiàn)一系列類似更年期綜合征表現(xiàn)。臨床常見(jiàn)的如外陰瘙癢干澀,陰道不規(guī)則流血,白帶增多,腰膝酸軟,顏面潮紅,發(fā)熱多汗,頭暈耳鳴,心煩失眠等癥狀。這些表現(xiàn),可以歸屬中醫(yī)學(xué)中“心悸”“不寐”“眩暈”“郁證”“臟躁”“百合病”“經(jīng)斷前后諸證”等范疇。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有記載:“女子七七任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通,故形壞而無(wú)子也?！薄督饏T要略·婦人雜病》云:“婦人臟躁,喜悲傷欲哭,象如神靈所作,數(shù)欠伸,甘麥大棗湯主之。”《金匱要略·百合狐惑陰陽(yáng)毒病脈證并治》也曾說(shuō)道:“百合病者,百脈一宗,悉致其病也。意欲食,復(fù)不能食,常默然,欲臥不能臥,欲行不能行;飲食或有美時(shí),或有不用聞食臭時(shí);如寒無(wú)寒,如熱無(wú)熱;口苦,小便赤;諸藥不能治,得藥則劇吐利。如有神靈者,而身形如和,其脈微微。”2.2乳腺癌保乳手術(shù)后嘴唇商藥濃度與治療效果的關(guān)系對(duì)于內(nèi)分泌治療引起的類更年期綜合征癥狀,中醫(yī)認(rèn)為是藥物引起的腎氣漸衰,天癸將竭,沖任二脈虛損,氣血失調(diào),臟腑功能紊亂,陰陽(yáng)失去平衡所致。臨床上以肝腎陰虛居多,治療多以補(bǔ)腎疏肝、滋陰降火、調(diào)補(bǔ)沖任為主。張瑤等采用二仙湯加減(仙茅15g,淫羊藿30g,巴戟天15g,知母15g,黃柏15g,當(dāng)歸15g)治療乳腺癌手術(shù)后口服TAM出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者,與單純TAM相比,治療組總有效率明顯高于對(duì)照組。于治凡等以滋陰涼血、疏肝清熱為法,用六味地黃湯合丹梔逍遙散加減(熟地黃24g,山茱萸12g,山藥12g,澤瀉9g,牡丹皮9g,白茯苓9g,炒梔子10g,柴胡10g,白芍藥15g,女貞子12g,旱蓮草12g,郁金15g,合歡皮10g,五味子10g)治療三苯氧胺不良反應(yīng),療程為2個(gè)月。按Kuperman癥狀積分通用療效標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì),治療組86例患者中,完全緩解率為0,有效率為70.93%(61例),顯效率為18.60%(16例),臨床緩解率(顯效+有效)達(dá)89.53%。王祥采用六味地黃合甘麥大棗湯加味(熟地黃30g,山藥15g,山茱萸10g,牡丹皮15g,炒澤瀉10g,茯苓15g,甘草6g,淮小麥30g,大棗10枚,日1劑,7d為1個(gè)療程)治療乳腺癌內(nèi)分泌治療出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者,2~3個(gè)療程后,42例患者治愈22例,好轉(zhuǎn)8例,4個(gè)療程后6例好轉(zhuǎn),總有效率為85.6%。李鐵等將64例乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療患者,隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組予以TAM和知柏地黃丸,對(duì)照組僅口服TAM,療程兩個(gè)月。治療組kupperman癥狀積分治療前后差值與對(duì)照組比較有顯著性差異(P<0.01);治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。并且觀察到,應(yīng)用知柏地黃丸配合三苯氧胺治療乳腺癌,能夠改善潮熱汗出、失眠、疲乏及情緒異常等毒副作用,加用知柏地黃丸治療對(duì)乳腺癌患者雌激素水平無(wú)明顯影響,不影響三苯氧胺療效。梁小珍將80例口服TAM的乳腺癌患者并圍絕經(jīng)期綜合征,隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組,每組各40例。對(duì)照組應(yīng)用谷維素治療,治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用六味地黃湯加味治療。兩組均予治療2個(gè)月,每3個(gè)月隨訪1次,共隨訪6個(gè)月。提示六味地黃湯加味治療乳腺癌并圍絕經(jīng)期綜合征有較好的療效,同時(shí)能明顯提高患者生活質(zhì)量。周斌等認(rèn)為乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療出現(xiàn)的類更年期綜合征的一系列癥狀是由于腎氣漸衰,沖任虧虛,陰陽(yáng)失去平衡所致,治療應(yīng)疏肝理氣,溫補(bǔ)腎陽(yáng),采用逍遙散合二仙湯加減(柴胡、炒白芍、當(dāng)歸、白術(shù)、茯苓、知母、黃柏、巴戟天、仙茅、淫羊藿各10g,炙甘草5g)治療,與口服谷維素對(duì)照。治療組50例患者臨床治愈36例(72%),有效12例(24%),無(wú)效2例(4%),總有效率為96%;對(duì)照組50例臨床治愈16例(32%),有效22例(44%),無(wú)效12例(24%),總有效率為76%。兩組療效比較,有顯著性差異(P<0.05)。陳艷等予滋水清肝飲(生地黃、懷山藥、山茱萸、白芍、酸棗仁、知母各15g,牡丹皮、茯苓、澤瀉、當(dāng)歸各10g,柴胡、梔子各6g,甘草3g)治療乳腺癌TAM治療副反應(yīng),與維生素B1、維生素B6和谷維素等對(duì)照。兩組均治療30d。滋水清肝飲能明顯改善用TAM后引起的類更年期綜合征。孫紅等采用隨機(jī)雙盲的方法將73例服用TAM出現(xiàn)潮熱癥狀的乳腺癌患者分為治療組(37例)和對(duì)照組(36例),治療組予中藥疏肝涼血方(柴胡、牡丹皮、白薇、白芍藥、五味子等),對(duì)照組予安慰劑。采用Kupperman評(píng)分方法,比較治療前后潮熱及睡眠改善情況。結(jié)果可評(píng)價(jià)病例66例,治療組33例,對(duì)照組33例。潮熱癥狀減輕情況:治療組潮熱癥狀消失5例(15.2%),減輕14例(42.4%),無(wú)變化14例(42.4%);對(duì)照組無(wú)患者癥狀消失,減輕10例(30.3%),無(wú)變化23例(69.7%)。兩組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012)。睡眠改善情況:治療組睡眠改善21例(63.6%),無(wú)變化12例(36.4%);對(duì)照組睡眠改善13例(39.4%),無(wú)變化20例(60.6%)。兩組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)。認(rèn)為中藥疏肝涼血方可減輕服用三氧胺乳腺癌患者的潮熱癥狀并改善睡眠情況。前期工作應(yīng)用中藥疏肝涼血方進(jìn)行了體內(nèi)、外基礎(chǔ)試驗(yàn)研究,證實(shí)中藥疏肝涼血方與三苯氧胺合用可同時(shí)降低體內(nèi)雌、孕激素水平,無(wú)促進(jìn)子宮內(nèi)膜增厚作用,且兩藥合用具有協(xié)同作用,可明顯抑制乳腺癌細(xì)胞的體外生長(zhǎng),不會(huì)降低雌激素受體的表達(dá)水平。竇云觀察了178例乳腺癌患者,運(yùn)用中藥治療明顯改善了三苯氧胺內(nèi)分泌治療的類更年期癥狀,基本方為:當(dāng)歸12g,太子參15g,生白術(shù)12g,茯苓30g,生甘草10g,仙鶴草15g,淫羊藿15g,女貞子15g,枸杞子15g,白花蛇舌草15g,山慈姑9g,莪術(shù)9g,蒲公英12g,延胡索12g,郁金12g,八月札12g,生黃芪15g,0.5a后觀察療效,顯效50例(28.08%),好轉(zhuǎn)78例(43.82%),無(wú)效50例(28.08%),總有效率為72%。3中醫(yī)藥治療乳腺癌嘴唇充血作用的臨床研究乳腺癌內(nèi)分泌治療不良反應(yīng)如潮熱汗出、煩躁易怒、月經(jīng)失調(diào)、頭暈耳鳴、心悸失眠、骨質(zhì)疏松等類似更年期綜合征的癥狀,中醫(yī)稱之為絕經(jīng)前后諸癥。而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)目前尚無(wú)好的處理方法,中醫(yī)治療優(yōu)勢(shì)明顯。中醫(yī)認(rèn)為,乳腺癌內(nèi)分泌治療不良反應(yīng)以腎虛為本,同時(shí)與肝脾、沖任等臟腑經(jīng)脈失調(diào)關(guān)系密切,以扶正固本、調(diào)攝沖任、疏肝理氣解郁、補(bǔ)腎、益氣養(yǎng)陰等為治療原則。臨床治療多從腎虛出發(fā),以補(bǔ)腎為主,兼以疏肝、滋陰、清熱等,方藥多從六味地黃湯化裁而來(lái)。通過(guò)辨證論治,能有效緩解不良反應(yīng),提高病人生存質(zhì)量。但中醫(yī)藥治療乳腺癌內(nèi)分泌治療不良反應(yīng)的臨床研究仍存在許多不足之處,臨床研究設(shè)