燈盞花素口腔崩解片處方篩選

燈盞花素口腔崩解片處方篩選

由于其質(zhì)量穩(wěn)定、劑量準確、服用、攜帶方便、機械化程度高、生產(chǎn)成本低，已成為最常用的藥物之一?？谇槐澜馄?作為一種新的藥物制劑,因具有無需水送服、消化道粘膜刺激性小等優(yōu)點,適于吞咽困難者,尤其是老人、兒童,不宜喝水或特殊環(huán)境下不能得到水的病人用藥,而成為片劑研究開發(fā)的熱點。心腦血管疾病是當今世界發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一,燈盞花具有散寒解表、活血舒筋、止痛消積等功效,其主要有效成分為燈盞花乙素,又稱野黃芩苷,為黃酮類成分,臨床上用于治療腦梗塞、缺血性心臟病、眩暈、老年性癡呆等,療效確切。根據(jù)燈盞花素的理化特性,及其應用特點,作者研究了燈盞花素口腔崩解片的制劑處方和制備工藝,報道如下。1儀器與檢測方法BS110S型電子分析天平(德國Satorius);UV-2201型紫外可見分光光度計(日本島津);DP/30型單沖壓片機(北京國藥龍立科技有限公司);CS101-2D型電熱鼓風干燥箱(中外合資重慶四達實驗儀器有限公司);YPD-200C型片劑硬度測定儀(上海黃海藥檢儀器廠);燈盞花乙素(含野黃芩苷96.76%,云南玉溪萬方天然藥物有限公司,批號:031101),野黃芩苷(供含量測定用,批號:880-200001,中國藥品生物制品檢定所);燈盞花素片(市售普通片,批號:20040201,某藥業(yè)有限公司)。交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa,上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP,上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司);微晶纖維素(MCC,浙江湖州展望化學藥業(yè)有限公司):低取代羥丙基纖維素(L-HPC,漸江湖州展望化學藥業(yè)有限公司)。2方法和結(jié)果2.1平均崩解時限預試驗表明,崩解劑CCNa、MCC和L-HPC的吸水性強,崩解性好。根據(jù)文獻報道,MCC和L-HPC以4∶1的比例聯(lián)用崩解效果較好。故首先對二者的比例進行研究。方法:MCC和L-HPC分別以1∶1,2∶1,3∶1,4∶1,5∶1,6∶1,7∶1的比例,和16%的燈盞花素設(shè)計處方。稱取處方量的燈盞花素,MCC和L-HPC,混合均勻,以7%的PVP乙醇溶液為黏合劑,濕法制粒,60°C干燥30min,整粒,壓片。測定片劑崩解時限。崩解時限測定:參照中國藥典2000年版二部附錄分散片崩解時間的測定方法進行測定。任取片劑10片,分別放入在37°C±1°C水中預熱的小燒杯中,加入37°C±1°C的水2ml,即刻計時,靜態(tài)條件下觀察其崩解情況,以完全崩散,且能通過2號篩網(wǎng)為準,記錄崩解時限。MCC和L-HPC的比例分別為1∶1,2∶1,3∶1,4∶1,5∶1,6∶1,7∶1時,各處方片劑的平均崩解時限分別為:82s,79s,71s,65s,70s,77s,87s。試驗結(jié)果與文獻記載一致,MCC和L-HPC的比例為4∶1時片劑崩解較快。2.2pv的乙醇溶液崩解劑是口腔崩解片的主要輔料,其用量對口腔崩解片質(zhì)量影響較大;采用濕法制粒技術(shù),所用黏合劑對片劑崩解性能亦有較大影響。PVP易溶于水與乙醇,其乙醇溶液作為口腔崩解片濕法制粒的黏合劑,制得的片劑遇水易潤濕,對片劑崩解的不利影響相對較小;且所選用的崩解劑遇水易溶脹,故將PVP的乙醇溶液作黏合劑,以減少水分帶入。選取MCC和L-HPC的4∶1混合物的用量、CCNa的用量、PVP的乙醇溶液濃度為均勻考察因素,因素水平設(shè)定見表1。用均勻設(shè)計1.0軟件安排試驗,見表2。2.2.1ccna的制備稱取處方量的燈盞花素,MCC+L-HPC,CCNa,混合均勻,以甘露醇為填充劑,PVP的乙醇溶液為黏合劑,濕法制粒,60°C干燥30min,整粒,壓片。2.2.2崩潰檢測測定方法同2.1。結(jié)果見表3。2.2.3最佳工藝配方的確定以均勻設(shè)計各因素為自變量,崩解時限為考察指標,應用PEMS3.1統(tǒng)計軟件包進行多元線性回歸分析,得到回歸方程為:Y=55.3857-0.3271Xl+1.0714X2-1.65X3,P=0.0104。應用均勻設(shè)計1.0軟件對回歸方程進行優(yōu)化,得到各因素的最佳水平為:Xl=3.520e+1,X2=6.580e+0,X3=4.860e+0。結(jié)合燈盞花素口腔崩解片的生產(chǎn)實際,為操作便利將優(yōu)化結(jié)果調(diào)整如下:Xl=3.500e+1,X2=7.000e+0,X3=5.000e+0。即各因素的最佳比例為:MCC+L-HPC35%(即28%的MCC和7%的L-HPC),7%的CCNa,黏合劑PVP的乙醇溶液的濃度5%。2.3不同潤滑對助流性能的影響為改善壓片前顆粒的流動性、填充性,需加入適當?shù)臐櫥瑒９蕦ΤＳ玫臐櫥瑒┗?、硬脂酸鎂不同加入量的助流性能進行了考察。經(jīng)過對顆粒休止角、流速以及片重差異比較,選定以0.5%硬脂酸鎂為潤滑劑,2.4最佳配方的確定研制口腔崩解片要求口感良好,無砂礫感,容易吞咽,對口腔粘膜無刺激性。燈盞花素無臭、無味,加入矯味劑調(diào)整口感能夠提高用藥順應性。本實驗研究選用阿司帕坦和少量水果香精作為矯味劑。調(diào)節(jié)阿司帕坦、水果香精在處方中所占比例,通過口感來確定最佳配比。設(shè)計五種處方配比,壓片后測定片劑口感。阿司帕坦與水果香精的配比分別為:0.2%與0.1%(Ⅰ);0.6%與0.3%(Ⅱ);1.0%與0.5%(Ⅲ);1.4%與0。7%(Ⅳ);1.8%與0.9%(Ⅴ)?？诟械臏y定方法與測定結(jié)果:分別取不同配比的片劑,放入6名健康志愿者口腔中,通過甜味不明顯、微甜、味甜、味過甜;有無果香味,有無香精苦味等味覺指標來評價。結(jié)果見表4。從上表可以看出,隨著矯味劑比例的增加,口感甜度與果香氣味增加。6位志愿者均感處方Ⅲ甜度、果香氣味適中。因此,選用處方Ⅲ,即阿司帕坦占處方比例為1%,水果香精為0.5%。2.5風干片的制備照上述優(yōu)化比例稱取各輔料與16%的燈盞花素、甘露醇適量,按等量遞增法混合均勻,過80目篩,以PVP的乙醇溶液為黏合劑濕法制粒,干燥,整粒,加入硬脂酸鎂0.5%、阿司帕坦1%,粉狀水果香精0.5%,混和均勻,壓制片重0.25g的片劑。所得片劑完整光潔,色澤均勻,平均硬度23.7N,平均崩解時限33s。2.6近中性介質(zhì)中溶劑的研究進展燈盞花素屬黃酮類成分,主要含燈盞花乙素,具有較強酸性,在堿性或近中性介質(zhì)中易溶?？谇恢型僖旱膒H值范圍在5.8～7.4,經(jīng)試驗,測得其在磷酸鹽緩沖液(pH6.8)中溶解度為4.6mg/mL,能夠滿足漏槽條件,故選用磷酸鹽緩沖液(pH6.8)進行溶出試驗。2.6.1紫外吸收法ph值精密稱取野黃芩苷對照品適量(約5mg)置于100mL量瓶中,以磷酸鹽緩沖液(pH6.8)為介質(zhì),超聲30min使溶解,定容,測定紫外吸收,結(jié)果在335nm的波長處有最大吸收。同法測得輔料及溶劑系統(tǒng)對野黃芩苷在335nm波長處的最大吸收無影響。2.6.2測定方法精密稱取野黃芩苷對照品11.75mg,置250mL量瓶中,用磷酸鹽緩沖液(pH6.8)溶解,精密量取20mL置50mL量瓶中,加磷酸鹽緩沖液(pH6.8)稀釋至刻度,搖勻,得對照品溶液;精密吸取對照品溶液1,3,5,7,9mL,分別置10mL容量瓶中,以上述磷酸鹽緩沖液稀釋,定容,振搖,在335nm的波長處測定各對照品溶液的吸收度,以吸收度為縱坐標,濃度為橫坐標進行線性回歸,得回歸方程:A=51.3512×C+0.0072r=0.9999。可見野黃芩苷對照品溶液濃度在1.88～16.92mg/L與吸收度間線性關(guān)系良好。2.6.3供試品溶液制備分別取燈盞花素口腔崩解片和普通片,照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第一法),以磷酸鹽緩沖液(pH6.8)900mL為溶出介質(zhì),轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn),依法操作,經(jīng)3,5,10,20,30,60,90,120min時,分別取溶液10mL(同時補加同溫介質(zhì)10mL),濾過,得濾液。棄去初濾液,分別精密吸取各時間續(xù)濾液2mL,置試管中,加磷酸鹽緩沖液(pH6.8)稀釋至8mL搖勻,作為供試品溶液。測定吸收度,計算出每片的溶出量。結(jié)果見圖1;可以看出5min時口腔崩解片已經(jīng)溶出80%以上,普通片不到40%;20min時口腔崩解片基本釋放完全,而普通片釋放不到80%。2.7崩潰檢測2.7.1崩解過程中2號篩網(wǎng)檢測結(jié)果取樣品1片,置事先于37°C±1°C的水浴中預熱的10mL干燥燒杯中,加入溫度為37°C±1°C的水2mL,靜置,觀察至完全崩解并能全部通過2號篩的時限,不得超過1min。試制五批樣品,每批分別測定6片。檢查結(jié)果見表5。結(jié)果表明燈盞花素口腔崩解片崩解迅速,崩解時限穩(wěn)定,崩解后顆粒細小均勻,能夠順利的通過2號篩網(wǎng)。所選用的檢查方法簡便易行,可操作性強,重現(xiàn)性好,分辨率高,各樣品均能在1min內(nèi)崩解。2.7.2崩解時間試驗健康志愿者6名,試驗開始前15min停止飲水,每人每次口含本品1片,至完全崩解,記錄崩解時間。每人試驗6次,每次試驗后漱口,試驗間隔為15min以上。結(jié)果見表6。試驗結(jié)果表明,體內(nèi)外崩解時限有良好的相關(guān)性,體外崩解時限檢查方法能夠較為客觀的反映口腔崩解片在體內(nèi)的崩解情況。3工藝因素的影響3.1目前口腔崩解片的制備方法主要有冷凍干燥工藝、固態(tài)溶液技術(shù)、噴霧干燥工藝、直接壓片工藝等,制備工藝復雜,成本較高,難以適合國內(nèi)工業(yè)化生產(chǎn)。根據(jù)國內(nèi)目前多數(shù)藥品生產(chǎn)企業(yè)的實際情況,本研究所采用的濕法制粒制片工藝對生產(chǎn)設(shè)備、制備工藝等條件要求相對較低,生產(chǎn)上容易控制。3.2口腔崩解片制備過程中壓力對片劑的崩解