DeepMind的蛋白質(zhì)折疊AI解決了50年來的生物學(xué)重大挑戰(zhàn)

DeepMind的蛋白質(zhì)折疊AI解決了50年來的生物學(xué)重大挑戰(zhàn)科學(xué)家們表示，谷歌用于預(yù)測蛋白質(zhì)3D形狀的深度學(xué)習(xí)計(jì)劃有望改變生物學(xué)。前言蛋白質(zhì)是生命的基石，負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的大部分事情。蛋白質(zhì)的工作方式和功能由其三維形狀決定-"結(jié)構(gòu)即功能"是分子生物學(xué)的公理。幾十年來，實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)一直是獲得良好蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的主要途徑。從20世紀(jì)50年代開始，利用X射線束射向結(jié)晶的蛋白質(zhì)，并將衍射光轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)的原子坐標(biāo)的技術(shù)，首次確定了蛋白質(zhì)的完整結(jié)構(gòu)。X射線晶體學(xué)產(chǎn)生了絕大部分的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。但是，在過去的十年里，低溫電鏡已經(jīng)成為許多結(jié)構(gòu)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室青睞的工具?？茖W(xué)家們長期以來一直想知道，蛋白質(zhì)的構(gòu)成部分：一串不同的氨基酸是如何映射出其最終形狀的許多扭曲和褶皺的。研究人員說，在20世紀(jì)80年代和90年代，使用計(jì)算機(jī)預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的早期嘗試表現(xiàn)不佳。當(dāng)其他科學(xué)家將這些方法應(yīng)用于其他蛋白質(zhì)時，發(fā)表的論文中對方法的崇高要求往往會被瓦解。JohnMoult和KrzysztofFidelis兩位教授于1994年創(chuàng)辦了CASP，每兩年進(jìn)行一次盲審，以促進(jìn)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方面的新SOTA研究。該活動挑戰(zhàn)團(tuán)隊(duì)預(yù)測已經(jīng)用實(shí)驗(yàn)方法解決的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，但這些蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)還沒有被公開。Moult認(rèn)為這個實(shí)驗(yàn)極大地改善了這一領(lǐng)域。DeepMind已經(jīng)取得了不俗的成績，展示了人工智能已經(jīng)學(xué)會了用超人的技術(shù)來玩各種復(fù)雜的游戲。但DeepMind的聯(lián)合創(chuàng)始人DemisHassabis一直強(qiáng)調(diào)，這些成功只是邁向更大目標(biāo)的墊腳石。DeepMind名為AlphaFold的系統(tǒng)在2018年CASP13上的表現(xiàn)讓該領(lǐng)域的許多科學(xué)家大吃一驚，長期以來，該領(lǐng)域一直是小型學(xué)術(shù)團(tuán)體的堡壘，但其方法與其他應(yīng)用AI的團(tuán)隊(duì)大致相似。AlphaFold的第一次迭代將被稱為深度學(xué)習(xí)的AI方法應(yīng)用于結(jié)構(gòu)和遺傳數(shù)據(jù)，以預(yù)測蛋白質(zhì)中氨基酸對之間的距離。DeepMind公司的JohnJumper說，在沒有調(diào)用人工智能的第二步中，AlphaFold使用這些信息來提出蛋白質(zhì)應(yīng)該是什么樣子的"共識"模型，他是該項(xiàng)目的領(lǐng)導(dǎo)者。該團(tuán)隊(duì)試圖以這種方法為基礎(chǔ)，但最終還是碰壁了。因此，它改變了策略，并開發(fā)了一個人工智能網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)納入了關(guān)于決定蛋白質(zhì)如何折疊的物理和幾何約束的額外信息。Jumper說，他們還設(shè)置了一個更困難的任務(wù)：網(wǎng)絡(luò)不是預(yù)測氨基酸之間的關(guān)系，而是預(yù)測目標(biāo)蛋白質(zhì)序列的最終結(jié)構(gòu)。這是一個復(fù)雜程度相當(dāng)高的系統(tǒng)。2020年11月30日在兩年一度的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測挑戰(zhàn)賽中，AlphaFold表現(xiàn)優(yōu)于其他約100個團(tuán)隊(duì)，DeepMind和長期舉辦的"蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測關(guān)鍵評估"（CASP）競賽的組織者宣布DeepMind的AlphaFold的最新版本AlphaFold2可以準(zhǔn)確地預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，已經(jīng)破解了生物學(xué)的一個重大挑戰(zhàn)。驚人的準(zhǔn)確性CASP歷時數(shù)月，目標(biāo)蛋白或被稱為域的蛋白部分（共約100個）定期發(fā)布，各團(tuán)隊(duì)有幾周時間提交預(yù)測結(jié)構(gòu)。然后，一個獨(dú)立的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)會使用衡量預(yù)測蛋白與實(shí)驗(yàn)確定的結(jié)構(gòu)相似度的指標(biāo)來評估這些預(yù)測。評估人員不知道誰在進(jìn)行預(yù)測。Lupas說，AlphaFold的預(yù)測是以"427組"的名義到達(dá)的，但它的許多條目的驚人準(zhǔn)確性使它們脫穎而出。一些預(yù)測比其他預(yù)測更好，但近三分之二的預(yù)測在質(zhì)量上與實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)相當(dāng)。Moult說，在某些情況下，并不清楚AlphaFold的預(yù)測和實(shí)驗(yàn)結(jié)果之間的差異是預(yù)測錯誤還是實(shí)驗(yàn)的人為因素。Moult說，AlphaFold的預(yù)測與一種名為核磁共振光譜的技術(shù)確定的實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)匹配度很差，但這可能歸結(jié)于原始數(shù)據(jù)如何轉(zhuǎn)換為模型。該網(wǎng)絡(luò)還難以對蛋白質(zhì)復(fù)合物中的單個結(jié)構(gòu)或群體進(jìn)行建模，即與其他蛋白質(zhì)的相互作用會扭曲它們的形狀。Moult說：與上屆CASP相比，今年各團(tuán)隊(duì)預(yù)測的結(jié)構(gòu)更加準(zhǔn)確，但大部分的進(jìn)展可以歸功于AlphaFold。在被認(rèn)為難度適中的蛋白質(zhì)上，其他團(tuán)隊(duì)的最佳表現(xiàn)通常在100分的預(yù)測準(zhǔn)確度上得到75分，而AlphaFold在同樣蛋白上得到90分左右。Moult說，大約有一半的團(tuán)隊(duì)在總結(jié)他們的方法的摘要中提到了"深度學(xué)習(xí)"，這表明人工智能正在對該領(lǐng)域產(chǎn)生廣泛的影響。其中大部分來自學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)，但微軟和中國科技公司騰訊也進(jìn)入了CASP14。紐約市哥倫比亞大學(xué)的計(jì)算生物學(xué)家、CASP參賽者M(jìn)ohammedAlQuraishi渴望挖掘AlphaFold在比賽中的表現(xiàn)細(xì)節(jié)，并在12月1日DeepMind團(tuán)隊(duì)展示其方法時，了解更多關(guān)于系統(tǒng)的工作原理。他強(qiáng)烈預(yù)感是，AlphaFold將是變革性的。蛋白三維結(jié)構(gòu)的快速獲取AlphaFold預(yù)測幫助確定了一種細(xì)菌蛋白的結(jié)構(gòu)，Lupas實(shí)驗(yàn)室多年來一直在試圖破解這種結(jié)構(gòu)。Lupas的團(tuán)隊(duì)之前已經(jīng)收集了原始的X射線衍射數(shù)據(jù)，但將這些類似羅夏的模式轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)需要一些關(guān)于蛋白質(zhì)形狀的信息。獲取這些信息的技巧以及其他預(yù)測工具都失敗了。Lupas說：427組的模型在半小時內(nèi)就給了研究人員結(jié)構(gòu)，而此前研究人員花了十年時間嘗試了所有的方法，"DeepMind的聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官DemisHassabis表示，該公司計(jì)劃讓AlphaFold變得有用，以便其他科學(xué)家可以采用它。該公司此前公布了AlphaFold第一版的細(xì)節(jié)，以便其他科學(xué)家復(fù)制這種方法。AlphaFold可能需要幾天的時間才能得出預(yù)測的結(jié)構(gòu)，其中包括對蛋白質(zhì)不同區(qū)域可靠性的估計(jì)。Hassabis補(bǔ)充說：研究人員剛剛開始了解生物學(xué)家會想要什么，他認(rèn)為藥物發(fā)現(xiàn)和蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)是潛在的應(yīng)用。2020年初，該公司發(fā)布了對少數(shù)SARS-CoV-2蛋白結(jié)構(gòu)的預(yù)測，這些蛋白的結(jié)構(gòu)尚未通過實(shí)驗(yàn)確定。加利福尼亞大學(xué)伯克利分校的分子神經(jīng)生物學(xué)家StephenBrohawn說，DeepMind對一種名為Orf3a的蛋白質(zhì)的預(yù)測最終與后來通過冷凍EM確定的蛋白質(zhì)非常相似，他的團(tuán)隊(duì)在6月份發(fā)布了該結(jié)構(gòu)。真實(shí)世界的影響AlphaFold不太可能關(guān)閉Brohawn等使用實(shí)驗(yàn)方法解決蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室。但這可能意味著，質(zhì)量較低、更容易收集的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)將成為獲得良好結(jié)構(gòu)的全部需求。一些應(yīng)用，如蛋白質(zhì)的進(jìn)化分析，將蓬勃發(fā)展，因?yàn)楝F(xiàn)有基因組數(shù)據(jù)的海嘯現(xiàn)在可能會被可靠地轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)。英國欣克斯頓歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室-歐洲生物信息學(xué)研究所的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家、過去的CASP評估員JanetThornton說：這是一個使他開始認(rèn)為在有生之年不會得到解決的問題。她希望這種方法能夠幫助闡明人類基因組中數(shù)千種未解決的蛋白質(zhì)的功能，并理解人與人之間不同的致病基因變異。AlphaFold的表現(xiàn)也是Dee