2023CSCO淋巴瘤診療指南

3組織病理學(xué)檢查·13原發(fā)縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤534治療572病理診斷·714治療1195預(yù)后評估·1281治療前評估·166霍奇金淋巴瘤·1932診斷2104治療2141治療前評估·2401治療前評估·262附錄12014版Lugano分期標(biāo)準(zhǔn)280附錄22014版Lugano評效標(biāo)準(zhǔn)282附錄42022年第5版WHO淋巴組織增生及腫瘤分類289證據(jù)特征CSCO專家共識度類別水平來源高嚴謹?shù)膍eta分析、大型隨機對照研究一致共識(支持意見≥80%)高嚴謹?shù)膍eta分析、大型隨機對照研究基本一致共識(支持意見60%～<80%)稍低一般質(zhì)量的meta分析、小型隨機對照研究、設(shè)計良好的大型回顧性研究、病例-對照研究一致共識(支持意見≥80%)稍低一般質(zhì)量的meta分析、小型隨機對照研究、設(shè)計良好的大型回顧性研究、病例-對照研究基本一致共識(支持意見60%～<80%)3低非對照的單臂臨床研究、病例報告、專家觀點無共識，且爭議大(支持意見<60%)11推薦等級標(biāo)準(zhǔn)級推薦1A類證據(jù)和部分2A類證據(jù)CSCO指南將1A類證據(jù)，以及部分專家共識度高且在中國可及性好的2A類證據(jù)，作為I級推薦。具體為：適應(yīng)證明確、可及性好、腫瘤治療價值穩(wěn)定，納入《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》的診治措施Ⅱ級推薦1B類證據(jù)和部分2A類證據(jù)CSCO指南將1B類證據(jù)，以及部分在中國可及性欠佳，但專家共識度較高的2A類證據(jù)，作為Ⅱ級推薦。具體為：國內(nèi)外隨機對照研究，提供高級別證據(jù)，但可及性差或者效價比不高；對于臨床獲益明顯但價格較貴的措施，考慮患者可能獲益，也可作為Ⅱ級推薦級推薦2B類證據(jù)和3類證據(jù)對于某些臨床上習(xí)慣使用，或有探索價值的診治措施，雖不足，但專家組意見認為可以接受的，作為級推薦22總則總則感染篩查(乙肝病毒+丙肝病毒+人類免疫缺陷病毒+梅毒，如果HBsAg陽性或HBaAb陽性，需完注：①內(nèi)鏡適用于胃腸道可疑受侵等情況；②中樞神經(jīng)系統(tǒng)可疑受侵者進行受累部位的MRI44檢查；③心血管基礎(chǔ)病、高齡或擬應(yīng)用蒽環(huán)類藥物者行超聲心動圖；④擬使用博來霉素或者有肺基礎(chǔ)總則總則55總則總則評價。每3個月復(fù)查1次，以后每6個月復(fù)查1次至5年。此后每年復(fù)查1次。②不66總則總則easesinjuriesandriskfactorsstuassessmentofHodgkinandnonHRAIKRSAWITSKYACRONKITEEPetalClinicalstagingofchroniclymphBINETJLAUQUIERADIGHIEROGetOLSENEVONDERHEIDEPIMthanmycosisfungoidesISCLandtheCutaneousLymphomaTaskForceoftheEuropeanOrganriaintheeraofimmunomodulatorythe77淋巴痛病理學(xué)診斷淋巴痛病理學(xué)診斷1淋巴瘤的分類與診斷原則目前，淋巴瘤的類型區(qū)分和診斷標(biāo)準(zhǔn)主要是依據(jù)WHO制定的造血和淋巴組織腫瘤分類(附錄4)。WHO分類認為不同類型或亞型的淋巴瘤在其形態(tài)、免疫表型、遺傳學(xué)以及臨床表現(xiàn)等方面各自具備獨特的特征。對這些疾病的識別，也相應(yīng)建立于對上述參數(shù)全面評上。淋巴瘤病理診斷整合了組織形態(tài)、免疫組織化學(xué)染色、流式細胞分析、細胞遺傳學(xué)以及分子生物學(xué)等多種輔助檢測技術(shù)。迄今為止，組織病理學(xué)檢查仍然是絕大部分淋巴瘤病例的確診方法，而免疫組織化學(xué)染色則是判斷腫瘤免疫表型以及檢測部分遺傳學(xué)異常的重要手段。所以，幾乎所有淋巴瘤病例均需接受包括免疫組化在內(nèi)的組織病理學(xué)檢查之后方能確診，部分病例的診斷獨特的臨床特點也是某些類型淋巴瘤確診的重要依據(jù)，申請病理檢查的臨床醫(yī)師有義務(wù)通過填寫病理檢查申請單提供必要的信息(包括患者的年齡、性別、活檢部位等一般信息及臨床表現(xiàn)、影像2活檢與制片淋巴瘤首次病理診斷必須依據(jù)切除或切取活檢(包括鉗取、空芯針穿刺等)所獲得的組織標(biāo)本做出。足量、合格的診斷性組織是對淋巴瘤進行形態(tài)觀察及開展免疫表型和遺傳學(xué)研究的物質(zhì)基礎(chǔ)。對淋巴瘤病理學(xué)診斷淋巴瘤病理學(xué)診斷以內(nèi))送到病理科進行處理，不能及時送檢的標(biāo)本可用生理鹽水濕紗布包裹后放置4℃冰箱短暫保淋巴瘤病理學(xué)診斷淋巴瘤病理學(xué)診斷淋巴瘤病理學(xué)診斷淋巴瘤病理學(xué)診斷淋巴瘤病理學(xué)診斷淋巴瘤病理學(xué)診斷EBV、HHV8、幽門螺桿菌等);⑥為臨床免疫或靶向治療提供依據(jù)(例如：CD20、CD30、CD19、CD79b、CD38、PD-L1、ALK、BCL2等靶點的檢測);⑦提示疾病預(yù)后(例如：通過檢測CD10、達水平來甄別“雙表達”淋巴瘤)3。3.2.2常用標(biāo)志物如CD3、CD2、CD5、CD7、CD4、CD8、CD43、CD45RO、CD56、CD57、細胞毒性分子(包括淋巴瘤病理學(xué)診斷淋巴瘤病理學(xué)診斷3.2.3免疫組化診斷注意事項淋巴瘤病理學(xué)診斷淋巴瘤病理學(xué)診斷制性表達以區(qū)分良、惡性。⑤對于疑似高侵襲性成熟B細胞腫瘤的病變(包括絕大部分彌漫性大B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤及具有前兩者中間特征的B細胞淋巴瘤(BCLU)或高級別B細胞淋巴瘤(HGBL)、高級別濾泡性淋巴瘤等),選用CD10、BCL6、BCL2、MUM1、MYC這一組指標(biāo)(并結(jié)合細胞遺傳學(xué)檢查)有助確診并區(qū)分亞型；CD30、EBV-LMP1、CD5和TP53的檢測對于彌漫性大B細胞淋巴瘤有預(yù)后意義或治療價值。⑥對于疑似T細胞或NK細胞腫瘤的病變，可選擇性檢測CD2、CD5、CD7、CD4、CD8、CD10、CD30、CD56、ALK、CXCL13、PD1、T細胞受體蛋白、細胞毒性分子等標(biāo)志物并行EBER原位雜交來幫助判斷腫瘤類型。⑦對于經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤或類似病變(例如：具有經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤中間特征的灰區(qū)淋巴瘤、結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤、富于T細胞/組織細胞的大B細胞淋巴瘤等),可選用CD20、PAX5、Oct-2、標(biāo)志物等)來幫助判別細胞系。淋巴瘤病理學(xué)診斷淋巴瘤病理學(xué)診斷淋巴瘤病理學(xué)診斷淋巴瘤病理學(xué)診斷5.1克隆性/G和TCR基因重排檢測多數(shù)實驗室采用PCR法并應(yīng)用BIOMED-2引物組檢測，以毛細管電泳基因掃描分析結(jié)果(或5.1.2適用范圍淋巴瘤病理學(xué)診斷淋巴瘤病理學(xué)診斷5.1.3判讀結(jié)果注意事項淋巴瘤病理學(xué)診斷淋巴瘤病理學(xué)診斷就并非必需。但對于那些蛋白表達并不一定對應(yīng)于基因異常的情形(例如：彌漫性大B細胞淋巴瘤中BCL2和/或BCL6與MYC基因重排檢測、有BCL2基因易位但免疫組化結(jié)果陰性的濾泡性淋巴瘤等)而言，F(xiàn)ISH檢測就是必要的方法。此外，部分遺傳學(xué)異常對應(yīng)于腫瘤的生物學(xué)異質(zhì)性，例如，伴有淋巴瘤病理學(xué)診斷淋巴瘤病理學(xué)診斷隨著分子生物學(xué)研究的深入，一些重現(xiàn)性基因突變(或其他異常)被發(fā)現(xiàn)在特定類型的淋巴瘤中高頻發(fā)生，提示這些異常可能參與了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展機制。其中，有不少特定的基因突變已被應(yīng)用術(shù)被越來越多地使用到淋巴瘤的分子病理診斷當(dāng)中，特別是高通量的二代測檢測多個基因變化以及多種遺傳學(xué)異常(基因突變、易位、缺失等)的優(yōu)勢，大有替代其他測序技術(shù)的趨勢。就淋巴瘤相關(guān)基因二代測序在臨床應(yīng)用而言，建議優(yōu)先選擇一組與診斷、預(yù)后判斷和治擇密切相關(guān)的基因進行檢測。基因表達譜是指一次同時定量檢測特定組織中成千上萬個基因的表達，再根據(jù)基因表達種類和豐度信息，構(gòu)建出基因表達的數(shù)據(jù)表或譜型(或稱指紋)。在淋巴瘤領(lǐng)域，彌漫性大B細胞淋巴瘤是第一種通過基因表達譜信息進行分子分型的腫瘤。此外，Nanostring公司推出的nCounter技術(shù)也能高度靈敏地定量檢測多種樣品類型(純化總RNA、細胞和組織裂解液、石蠟包埋組織提取的RNA等)中的基因表達，該技術(shù)應(yīng)用分子條形碼和單分子成像來檢測并計數(shù)單個反應(yīng)中的幾百個轉(zhuǎn)錄本，而不需要逆轉(zhuǎn)錄或擴增反應(yīng)，直接數(shù)字化讀出每一種mRNA的相對豐度。利用Nanostring平臺的20基因檢測(Lymph2Cx)研究已表明該項技術(shù)可以對彌漫性大B細胞淋巴瘤石蠟包埋標(biāo)本進行準(zhǔn)確的分子分型5。更多一手腫瘤指南、專家共識、醫(yī)學(xué)資料等，請關(guān)注"放瘤班"微信公眾號!淋巴瘤病理學(xué)診斷淋巴瘤病理學(xué)診斷參考文獻彌漫性大B細胞淋巴瘤彌漫性大B細胞淋巴瘤1治療前評估級推薦Ⅲ級推薦格檢查完整的病史采集(包括發(fā)熱、盜汗、體重減輕等B癥狀)體格檢查(尤其注意淺表淋巴結(jié)、韋氏環(huán)、肝、脾等部位)實驗室檢查血尿便常規(guī)、生化全項、紅細胞沉降率、β2微球蛋白、乳酸脫氫酶、感染篩查(乙肝病毒+丙肝病毒+人類免疫缺陷病毒+EB腦脊液檢查育齡婦女須行妊娠試驗影像學(xué)檢查心電圖、心臟超聲中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累行MRI胃腸道受累行胃腸內(nèi)鏡檢查淺表淋巴結(jié)和腹部超聲骨髓骨髓穿刺和活檢(骨髓活檢樣本至少應(yīng)在1.6cm以上)彌漫性大B細胞淋巴瘤彌漫性大B細胞淋巴瘤BCL2、BCL6、Ki-67、IRFMUMMYCCyclinD1、K/、CD30、CD23、PAX5、CD138、ALK、HHV8、SOX11、P53流式細基因利用FISH技術(shù)檢測MYC、BCL2、BCL6重排確定高級別B細胞淋巴瘤伴MYC、BCL2和/或BCL6重排，EBER-ISH利用PCR技術(shù)檢測IG重排利用基因表達譜或NanoString檢測判斷腫瘤的"細胞起源(C00)"分型彌漫性大B細胞淋巴瘤彌漫性大B細胞淋巴瘤DLBCL的典型免疫表型，其他免疫組化指標(biāo)用于DLBCL亞型的分類對DLBCL亞型的診斷應(yīng)遵循第5版WHO分類。WHO根據(jù)基因表達譜不同，將DLBCL的B-cell-like,ABC)和第三型DLBCL(Type3DLBCL),是影響DLBCL預(yù)后的重要因素2。目前最為常用的是HANS模型分類，通過檢測生發(fā)中心B細胞標(biāo)志(CD10、BCL6)和非生發(fā)中心B細胞標(biāo)志(IRF4/MUM1),將DLBCL分為GCB樣亞型和非GCB樣亞型。有條件的機構(gòu)可根據(jù)基因表達或切取活檢(或內(nèi)鏡下活檢)是明確診斷的最佳途徑。在特定情況下，無法對可疑淋巴結(jié)進行切除活初發(fā)和治療后復(fù)發(fā)的DLBCL均推薦FISH技術(shù)檢測MYC、BCL2和BCL6重排。5%~15%的DLBCL具有MYC重排，可與BCL2重排同時發(fā)生，也可與BCL6重排同時發(fā)生，稱作“雙打擊”或“三打擊”淋巴瘤，WHO分類中被單獨列為“高級別B細胞淋巴瘤伴MYC、BCL2和/或BCL?重排”,預(yù)后不良，目前尚無有效的治療措施。30%~35%DLBCL表達MYC蛋白，20%~35%同時表達BCL2,但多數(shù)不攜帶MYC/BCL2基因異常，稱“雙表達淋巴瘤”,提示預(yù)后不良。彌漫性大8細胞淋巴瘤彌漫性大8細胞淋巴瘤≤60歲≤60歲彌漫性大8細胞淋巴瘤彌漫性大8細胞淋巴瘤初治患者：基于年齡和預(yù)后的分層治療(續(xù))分組分層級推薦級推薦級推薦≤60歲低危(aalIPI=0分)伴有大腫塊或中低危(aalPI=1分)6R-CHOP21+受累部位/受累淋巴結(jié)放療(IA類)中低危(aalPI=1分):6Pola-R-CHP+2R(1A類)中高危(aalPI=2分)臨床試驗受累淋巴結(jié)放療(1A類)受累淋巴結(jié)放療(1A類)6Pola-R-CHP+2R(1A類)(2A類)(2A類)高危(aalPI=3分)臨床試驗受累淋巴結(jié)放療(1A類)8R+6CHOP14±受累部位/受累淋巴結(jié)放療(1A類)6Pola-R-CHP+2R(1A類)(2A類)自體造血干細胞移植(2A類)(2A類)彌漫性大B細胞淋巴瘤彌漫性大B細胞淋巴瘤初治患者：基于年齡和預(yù)后的分層治療(續(xù))歲無心功能不全8R+6~8CHOP21(IPI低危：8R+6CHOP21)(1A類)受累淋巴結(jié)放療(大腫塊：受累淋巴結(jié)放療)(1A類)2R(1A類)(2A類)伴心功能不全多柔比星替換為脂質(zhì)體多柔比星、依托泊苷、吉西他濱(2A類)>80歲無心功能不全伴心功能不全劑量減量：6R-miniCHOP21(2A類)多柔比星替換為脂質(zhì)體多柔比星、依托泊苷、吉西他濱(2A類)彌漫性大B細胞淋巴痛彌漫性大B細胞淋巴痛8R聯(lián)合6~8個療程CHOP21方案。R-CEOP70(70mg/m2表柔比星)與R-CHOP50(50mg/m2多柔比星)療效相當(dāng)，年輕患者采用蒽環(huán)類加量的化療方案R-CEOP90(90mg/m2表柔比星)可使PFS獲益145。6個周期與8個周期的CHOP-21對于DLBCL療效相當(dāng)。年輕、預(yù)后良好的患者可進一步減作用可能不取決于ABC亞型；BTK抑制劑聯(lián)合R-CHOP可能改善部分亞型患者的生存(如MCD、劑、PD-1單抗、表觀遺傳藥物(地西他濱、西達本胺等)[67聯(lián)合R-CHOP均顯示出療效和可控的安全性。對于70歲以上或一般狀態(tài)差的老年患者，可考慮R-GemOx或利妥昔單抗、BTK抑制劑及來那度胺聯(lián)合的無化療方案9。瑞帕妥單抗和澤貝妥單抗是新型CD20單抗，可聯(lián)合CHOP方案治療DLBCL。60~80歲初治患者經(jīng)R-CHOP方案治療后CR或PR,采用來那度胺維持可使PFS化療前大腫塊(≥7.5cm)或結(jié)外器官受侵、化療后未達CR是放療適應(yīng)證。局限期患者短程化療后聯(lián)合放療可取得與長程單純化療相同的療效，足量化療后聯(lián)合放療可進一步提高療效?；瘡浡源笕占毎馨土鰪浡源笕占毎馨土霪烠R后推薦放療劑量為30~36Gy,化療PR或SD后劑量為30~40Gy,而化療后進展行挽救放療對于原發(fā)縱隔、原發(fā)乳腺、原發(fā)睪丸彌漫性大B細胞淋巴瘤和高級別B細胞淋巴瘤伴MYC、臟/腎上腺累及組成的CNS-IPI,將患者分為低危(0~1分)、中危(2~3分)、高危(4~6分),建議對彌漫性大B細胞淋巴瘤彌漫性大B細胞淋巴瘤4.2復(fù)發(fā)/難治患者(適用于初發(fā)時接受足量利妥昔單抗和蒽環(huán)類化療的患者)符合移植條件(DHAP±R、ICE±R、GDP±R等)+自體造血干細胞移植(1A類)CAR-T(原發(fā)難治或12個月內(nèi)復(fù)發(fā)患者推薦，1A類)臨床試驗異基因造血干細胞移植不符合DHAP±R、ESHAP±R、ICE±R、R2±BTK抑制劑、BTK抑制劑、移植條件GDP±R、DA-EPOCH±R、GemOx±R、Pola-BR、BR、Tafasitamab、MINE±R等(2A類)CAR-T等(2A類)臨床試驗進展符合移植條件異基因造血干細胞移植臨床試驗CAR-T(2A類)不符合DHAP±R、ESHAP±R、ICE±R、R2±BTK抑制劑、BTK抑制劑、移植條件GDP±R、DA-EPOCH±R、GemOx±R、Pola-BR、BR、塞利尼索、MINE±R等(2A類)Tafasitamab'、Loncastuximab'、臨床試驗維布妥昔單抗(CD30陽性)CAR-T等(2A類)彌漫性大B細胞淋巴瘤彌漫性大B細胞淋巴瘤彌漫性大B細胞淋巴瘤彌漫性大B細胞淋巴瘤[R-CHOP]利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星/表柔比星+長春新堿+潑尼松[R-CHOEP]利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星/表柔比星+長春新堿+依托泊苷+潑尼松[R-miniCHOP]利妥昔單抗+減劑量的CHOP(劑量減為標(biāo)準(zhǔn)劑量的1/2至1/3)[DA-EPOCH-R]利妥昔單抗+依托泊苷+潑尼松+長春新堿+環(huán)磷酰胺+多柔比星[Pola-R-CHP]利妥昔單抗+維泊妥珠單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+潑尼松利妥昔單抗375mg/m2,d0環(huán)磷酰胺750mg/m2,d1多柔比星40~50mg/m2,d1長春新堿1.4mg/m2,d1(最大劑量2mg)潑尼松100mg,d1~5每21天重復(fù)。彌漫性大8細胞淋巴瘤彌漫性大8細胞淋巴瘤環(huán)磷酰胺750mg/m2,d1多柔比星40~50mg/m2,d1潑尼松100mg,d1~5每21天重復(fù)。環(huán)磷酰胺400mg/m2,d1長春新堿1mg,d1每21天重復(fù)。彌漫性大日細胞淋巴瘤彌漫性大日細胞淋巴瘤利妥昔單抗375mg/m2,d0依托泊苷50mg/(m2·d),dl~4,96多柔比星10mg/(m2·d),dl~4,96環(huán)磷酰胺750mg/m2,d5每21天重復(fù)。小時連續(xù)輸注小時連續(xù)輸注小時連續(xù)輸注●每次化療后都需預(yù)防性使用粒細胞集落刺激因子。●如果上周期化療后中性粒細胞減少未達IV度，可以在上一周期化療劑量基礎(chǔ)上將依托泊苷、多柔比星和環(huán)磷酰胺的劑量上調(diào)20%。●如果上周期化療后中性粒細胞減少達IV度，但在1周內(nèi)恢復(fù)，保持原劑量不變。●如果上周期化療后中性粒細胞減少達IV度，且持續(xù)時間超過1周，或血小板下降達IV度，在上一周期化療劑量基礎(chǔ)上將依托泊苷、多柔比星和環(huán)磷酰胺的劑量下調(diào)20%?！駝┝空{(diào)整如果是在起始劑量以上，則上調(diào)時依托泊苷、多柔比星和環(huán)磷酰胺一起上調(diào)；劑量調(diào)整如果是在起始劑量以下，則下調(diào)時僅下調(diào)環(huán)磷酰胺。彌漫性大日細胞淋巴瘤彌漫性大日細胞淋巴瘤環(huán)磷酰胺750mg/m2,d1多柔比星50mg/m2,d1潑尼松100mg,d1~5每21天重復(fù)。[R-DHAP]利妥昔單抗+順鉑+阿糖胞苷+地塞米松[R-ICE]利妥昔單抗+異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷[R-GDP]利妥昔單抗+吉西他濱+順鉑+地塞米松[R-ESHAP]利妥昔單抗+依托泊苷+甲潑尼龍+順鉑+阿糖胞苷[DA-EPOCH-R]利妥昔單抗+依托泊苷+潑尼松+長春新堿+環(huán)磷酰胺+多柔比星[R-GemOx]利妥昔單抗+吉西他濱+奧沙利鉑[R-MINE]利妥昔單抗+美司鈉+異環(huán)磷酰胺+米托蒽醌+依托泊苷彌漫性大B細胞淋巴瘤彌漫性大B細胞淋巴瘤【注釋】吉西他濱1000mg/m2,d1,d8彌漫性大B細胞淋巴瘤彌漫性大B細胞淋巴瘤依托泊苷60mg/m2,d1~4甲潑尼龍500mg,d1~4每21天重復(fù)。吉西他濱1000mg/m2,d1奧沙利鉑100mg/m2,d1每14天重復(fù)。米托蒽醌8mg/m2,d1每21天重復(fù)。彌漫性大B細胞淋巴瘤彌漫性大B細胞淋巴瘤每28天重復(fù)。伊布替尼560mg,d1~21每28天重復(fù)。苯達莫司汀90mg/m2,d1~2每21天重復(fù)。苯達莫司汀90mg/m2,d1~2每21天重復(fù)。彌漫性大B細胞淋巴瘤彌漫性大B細胞淋巴瘤第1個周期：d1,4,8,15,22第2和第3個周期：d1,8,15,22第4個周期及后續(xù)每個周期：d1,15來那度胺25mg,d1~21每28天重復(fù)。第1~2個周期：0.15mg/kg,dl第3個周期及后續(xù)每個周期：0.075mg/kg,d1每21天重復(fù)。彌漫性大B細胞淋巴瘤彌漫性大B細胞淋巴瘤[4]XUPP,FUD,LIJY,etal.AnthracyclinedoseoptimisationinpatientswithdiffuselargeB-celllymphoma:Amulti-centre,phase3,randomised,controlledtrial.LancetHaematol,2019,6(6):328-337.CAIQCGAOYWANGXXetalLongtermresultsoftheRCEOZHANGMCFANGYXUPPetalCl高級別8細胞淋巴痛高級別8細胞淋巴痛級推薦格檢查完整的病史采集(包括發(fā)熱、盜汗、體重減輕等B癥狀);體格檢查(尤其注意淺表淋巴結(jié)、韋氏環(huán)、肝脾等部位);實驗室檢查血尿便常規(guī)、生化全項、紅細胞沉降率、β2微球蛋白、乳酸脫氫酶(LDH)、感染篩查(乙肝+丙肝+艾滋病毒+EB病毒+梅毒，異常者需完善病毒載量或行確證實驗)腦脊液檢查育齡婦女須行妊娠試驗影像學(xué)檢查全身增強CT心電圖、心臟超聲中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)受累行顱腦增強MRI胃腸道受累行胃腸內(nèi)鏡檢查(造影劑過敏患者)結(jié)和腹部超聲檢查骨髓穿刺和活檢(骨髓活檢樣本至少應(yīng)在1.6cm以上)高級別B細胞淋巴瘤高級別B細胞淋巴瘤高級別B細胞淋巴瘤常伴有LDH升高、高IPI評分以及骨髓和中樞侵犯。基因利用FISH技術(shù)檢測MYC、BCL2、BCL6基因重排確定“雙打擊”或"三打擊"淋巴瘤EBER-ISH;利用PCR技術(shù)檢測IG基因重排；利用基因表達譜胞起源(COO)”分型Kappa/lambda,CD45,CD3CDCD高級別四細胞淋巴瘤高級別四細胞淋巴瘤2016年WHO造血淋巴組織腫瘤分類(修訂第4版)將高級別B細胞淋巴瘤(HGBL)分為：①伴有MYC和BCL2和/或BCL6重排的HGBL,FISH或標(biāo)準(zhǔn)細胞遺傳學(xué)檢測伴有MYC和BCL2或樣或介于DLBCL與伯基特淋巴瘤之間，但缺乏MYC和BCL2和/或BCL6共同重排(可以有MYC或BCL2單個基因重排)的病例，強調(diào)需排除“雙打擊”/"三打擊”淋巴瘤以及確診DLBCL的在2022年WHO造血淋巴組織腫瘤分類(第5版)中，HGBL限指呈淋巴母細胞樣形態(tài)或介于有MYC和BCL2重排(也可同時伴有BCL6重排，即“三打擊”淋巴瘤)的HGBL;②伴有11q異MYC和BCL6重排(但沒有BCL2重排)的雙打擊淋巴瘤在新分類中不再歸人伴有MYC和BCL2重高級別四細胞淋巴瘤高級別四細胞淋巴瘤FISH檢測為HGBL診斷金標(biāo)準(zhǔn)。對于初治和復(fù)發(fā)的DLBCL均推薦FISH技術(shù)檢測MYC、BCL2和BCL6重排。5%~15%DLBCL具有MYC重排，可與BCL2重排同時發(fā)生，也可與BCL6重排同時發(fā)生，提示預(yù)后不良，目前尚無有效的治療措施[1。對于形態(tài)疑似HGBL(介于DLBCL和伯基特參照2014年Lugano分期標(biāo)準(zhǔn)，見附錄1。高級別B細胞淋巴瘤高級別B細胞淋巴瘤狀態(tài)級推薦初治利妥昔單抗(2A類)RCHOP方案(2A類)RminiCHOP方案(2A類)(對于老年/體弱的患者可考慮)利妥昔單抗(2A類)利妥昔單抗(2A類)早期患者可局部放療作為鞏固治療(2B類)自體造血干細胞支持下的大劑量化療作為鞏固治療(2B類)高級別日細胞淋巴瘤高級別日細胞淋巴瘤初治RCHOP方案(2A類)RminiCHOP方案(2A類)(對于老年/體弱的患者可考慮)利妥昔單抗(2A類)利妥昔單抗(2A類)利妥昔單抗(2A類)早期患者可局部放療作為鞏固治療(2B類)自體造血干細胞支持下的大劑量化療作為鞏固治療(2B類)治療對于高級別B細胞淋巴瘤伴有MYC和BCL2和/或BCL6易位(雙打擊/三打擊淋巴瘤),目前國內(nèi)外尚未建立標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。選擇具體治療方案時應(yīng)考慮患者的體能狀態(tài)和合并癥的情況。回高級別B細胞淋巴瘤高級別B細胞淋巴瘤顧性研究表明，高強度的免疫化療方案可能改善雙打擊/三打擊淋巴瘤患者的預(yù)后，而采用RCHOP方案可能預(yù)后較差45。在對106例雙打擊/三打擊淋巴瘤的多中心回顧性分析中，采用高強度免疫化療方案(如R-DA-EPOCH,R-HyperCVAD或R-CODOX-M/IVAC)相比RCHOP可改善CR率及PFS。Howlett等發(fā)表的meta分析表明，在雙打擊淋巴瘤患者的一線治療中，采用R-CHOP,R-DA-EPOCH及其他劑量密集型方案的中位PFS分別為12個月、22個月和19個月；相比RCHOP聯(lián)合BCL2抑制劑venetoclax治療DHL患者的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗結(jié)果公布，與R-DA-EPOCH單EPOCH聯(lián)合BCL2抑制劑。盡管尚無明確證據(jù)提示自體造血干細胞移植鞏固對獲得首次完全緩解由于高級別B細胞淋巴瘤患者發(fā)生CNS侵犯的風(fēng)險較高5,建議此類患者常規(guī)進行CNS預(yù)防。復(fù)發(fā)/難治的高級別B細胞淋巴瘤應(yīng)遵循復(fù)發(fā)/難治DLBCL的治療推薦。然而，復(fù)發(fā)/難治高級別B細胞淋巴瘤高級別B細胞淋巴瘤的雙打擊/三打擊淋巴瘤患者接受自體/異基因造血干細胞移植的預(yù)后尚不明確[1"。CAR-T細胞療法可用于二線治療后復(fù)發(fā)或難治性高級別B細胞淋巴瘤[1]。CD19抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)Loncastuximabtesirine(Lonca)已被FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)/難治的高級別B細胞淋巴瘤患者。LOTIS-2研究顯示出Lonca單藥治療復(fù)發(fā)/難治的高級別B細胞淋巴瘤患者，ORR為45.5%[。更多一手腫瘤指南、專家共識、醫(yī)學(xué)資料等，請關(guān)注“放瘤班”微信公眾號!參考文獻高級別B細胞淋巴瘤高級別B細胞淋巴瘤reviewandmeta-analysis.BrJHaematol,2015,170(4):504-514.previouslyuntreateddoublehitlymphomaInitiaOLSZEWSKIKURTEVENSAMDefiniALDERUCCIOJPAIWZRADFORDJorrefractoryhighgradeBcelllymp原發(fā)縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤原發(fā)縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤原發(fā)縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤常規(guī)檢查體能狀態(tài)評估(ECOG體能評分)與有經(jīng)驗生殖專家討論生育問題實驗室檢查血生化：肝腎功能、凝血功能、LDH、β2微球蛋白乙肝五項、HBV-DNA、HCV及HIV篩查妊娠試驗(必要時)影像學(xué)檢查心電圖、心臟超聲中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累行增強MRI淺表淋巴結(jié)及腹部超聲骨髓檢查臨床分期Lugano分期原發(fā)縱隔(胸腺)大8細胞淋巴瘤原發(fā)縱隔(胸腺)大8細胞淋巴瘤級推薦方式結(jié)切除或切取活檢CD20,PAX5,CD3,CDCDCDCD30,CD10,BCLBCLIRFMUM因檢測EBER-ISH,PD-L1/2及JAK/STAT基因異常檢測【注釋】原發(fā)縱隔(胸腺)大日細胞淋巴瘤原發(fā)縱隔(胸腺)大日細胞淋巴瘤35歲。臨床分期以I~Ⅱ期為主，約占80%。特指型DLBCL相似，但更常見CD23陽性，弱表達CD30,且多有PD-L1/2表達水平升高。分子遺參照2014年Lugano分期標(biāo)準(zhǔn)(附錄1)。原發(fā)縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤原發(fā)縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤Ⅱ級推薦R-CHOP×6周期+累及部位放療(2A類)DA-EPOCH-R×6周期±累及部位放療(2A類)分層1級推薦適合大劑量化療參加臨床試驗挽救化療：ICE±R、R-DHAP±R、MINE±R、ESHAP±R(2A類)加縱隔放療(既往未放療);接受移植患者可在移植后放療(2A類)聯(lián)合自體造血干細胞移植(2A類)不適合大參加臨床試驗姑息化療：GDP±R、GEMOX±R等姑息放療參加臨床試驗抗PD-1單抗卡瑞利珠單抗+GVD具備開展CAR-T治療條原發(fā)縱隔(胸腺原發(fā)縱隔(胸腺一大日細胞淋巴瘤【注釋】PMBCL的一線治療推薦包含利妥昔單抗和蒽環(huán)類藥物的聯(lián)合方案，如R-CHOP,或強化方案DA-EPOCH-R(建議在有經(jīng)驗的醫(yī)院使用)等。因缺乏隨機對照臨床試驗，目前尚無國際公認的一化療后4~6周，或者放療后2~3個月行PET/CT檢查。方法。帕博利珠單抗(抗PD-1單抗)已被FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)/難治的PMBCL。國外也開展了原發(fā)縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤原發(fā)縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤原發(fā)縱隔(胸腺)大四細胞淋巴瘤原發(fā)縱隔(胸腺)大四細胞淋巴瘤prednisoloneCHOPinthemanagementofprimarymediastinalBcelllymphomaAsubgroupacelllymphomaNewEnglJ 原發(fā)乳腺彌漫性大B細胞淋巴瘤原發(fā)乳腺彌漫性大四細胞淋巴瘤原發(fā)乳腺彌漫性大四細胞淋巴瘤檢查完整的病史采集(注意詢問有無淋巴瘤病史，乳腺假體植入史)體格檢查(注意淺表淋巴結(jié)和乳房)體能狀態(tài)評估(ECOG體能評分)實驗室檢查血生化全項乙肝五項、HBV-DNA、HCV、EBV及HIV育齡期婦女須行妊娠試驗?zāi)X脊液檢查(若存在CNS相關(guān)癥狀)影像學(xué)檢查心電圖心臟超聲頭顱增強MRI(若存在CNS相關(guān)癥狀)脊髓增強MRI(若存在CSF異常或相關(guān)癥狀)頸部、胸部、腹部、盆腔平掃CT(造影劑過敏患者)淺表淋巴結(jié)、乳腺和腹部盆腔超聲原發(fā)乳腺彌漫性大B細胞淋巴瘤原發(fā)乳腺彌漫性大B細胞淋巴瘤侵襲性表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為單側(cè)乳房無痛性腫塊，多見于右側(cè)乳腺，可伴有同側(cè)引流區(qū)域淋巴結(jié)的增大。判定是否為原發(fā)乳腺淋巴瘤主要基于1972年Wiseman和Liao提出的四項標(biāo)準(zhǔn)[2:臨床表現(xiàn)的部位位于乳腺，乳腺組織與淋巴瘤組織在解剖學(xué)位置上需要緊密相接；沒有既往的乳腺外淋巴瘤病史，診斷時不伴有同時存在的廣泛播散的淋巴瘤病灶；除區(qū)域淋巴結(jié)(同側(cè)腋窩淋巴結(jié)和鎖骨上淋巴結(jié))受累外，無其他部位受累；需要足夠的標(biāo)本進行組織病理學(xué)檢查。由于PB-DLBCL有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的風(fēng)險，對于有中樞癥狀的患者建議行顱腦增強MRI及腦脊液檢查，若有造影劑過敏，建原發(fā)乳腺彌漫性大B細胞淋巴瘤原發(fā)乳腺彌漫性大B細胞淋巴瘤獲取組織的方式乳房腫塊切取/空芯針穿刺活檢；可疑淋巴結(jié)完整切除或切取活檢空芯針穿刺活檢CD20,CD3,CD5CDBCLBCL流式細胞術(shù)乳腺受累的PB-DLBCL少見，且分期存在爭議?；谄漕A(yù)后較差，也有研究將PB-DLBCL定義為原發(fā)乳腺彌漫性大B細胞淋巴瘤原發(fā)乳腺彌漫性大B細胞淋巴瘤分層分，腫瘤直徑<4~5cm】療(2A類)R-CHOP21×6~8周期+中樞預(yù)防±受累淋巴結(jié)/受累部位放療(2A類)DA-EPOCH-R或(雙側(cè)乳腺受累)(3類)由于PB-DLBCL發(fā)病率較低，治療策略缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。目前不提倡大范圍的乳房根治術(shù)，手術(shù)只需要滿足病理確診即可，乳房切除術(shù)會延誤治療時間。目前PB-DLBCL化療多采用蒽環(huán)類藥物為主的化療方案如CHOP方案。利妥昔單抗在PB-DLBCL中的治療效果缺乏大型的隨機對照研究，但大多數(shù)研究表明利妥昔單抗能延長PB-DLBCL患者的生存，并有效降低CNS復(fù)發(fā)原發(fā)乳腺彌浸性大B細胞淋巴瘤原發(fā)乳腺彌浸性大B細胞淋巴瘤率34。尚無數(shù)據(jù)表明更強的治療方案能改善患者的預(yù)后。放療可以鞏固全身化療的效果，放化療聯(lián)合治療可以減少乳腺局部復(fù)發(fā)|5。Aviles等6報道了6周期CHOP方案化療聯(lián)合同側(cè)乳腺及淋巴結(jié)的放療與單化療或單放療相比可改善預(yù)后。對于PB-DLBCL的鞏固性放療劑量常參考DLBCL一般劑量原則，對于化療后CR為30~36Gy,PR為36~50Gy,SD或局限PD推薦40~55Gy;照射野推薦累及部位照射，即同側(cè)的全乳房照射，未受累時包括：雙側(cè)乳腺受累、腫物大于5cm、IPI評分高、LDH升高、體質(zhì)評分差，因此，選擇合適的人群進行中樞預(yù)防尤為關(guān)鍵。對于無危險因素的IE期PB-DLBCL患者不推薦常規(guī)接受中樞預(yù)防化療。復(fù)發(fā)/難治PB-DLBCL患者可參考復(fù)發(fā)/難治彌漫性大B細胞淋巴瘤的治療策略。目前無專門針對PB-DLBCL的預(yù)后評分系統(tǒng)，可參考DLBCL的預(yù)后評估模型。Hosein等發(fā)現(xiàn)基于分期調(diào)整的IPI可以預(yù)測PB-DLBCL的預(yù)后。其他的預(yù)后不良因素包括腫瘤直徑>4~5cm;Ann-Arbor分期>IE;體能狀態(tài)差；血清LDH水平>正常；基線腫瘤代謝總體積>90cm3等9。參考文獻原發(fā)乳腺彌漫性大B細胞淋巴瘤原發(fā)乳腺彌漫性大B細胞淋巴瘤ZHAOPQZHULSONGZetalCombinatiCTandmicroglobulinhavearobu原發(fā)睪丸彌漫性大B細胞淋巴瘤原發(fā)睪丸彌漫性大日細胞淋巴瘤原發(fā)睪丸彌漫性大日細胞淋巴瘤常規(guī)檢查采集病史：體能狀態(tài)評估(ECOG體能評分)實驗室檢查血尿便常規(guī)血生化全項乙肝五項、丙肝抗體、HIV,若HBsAg或HBcAb+進一步查HBV-DNA;若抗HCV+,查HCV-RNA腰椎穿刺(腦脊液常規(guī)、生化、流式細胞學(xué)分析)影像學(xué)檢查心電圖、心臟超聲睪丸超聲頭顱增強MRI頭顱MRI平掃(造影劑過敏患者)淺表淋巴結(jié)骨髓涂片、流式細胞分析、活檢(免疫病理)原發(fā)睪丸彌漫性大B細胞淋巴痛原發(fā)睪丸彌漫性大B細胞淋巴痛原發(fā)睪丸淋巴瘤，以彌漫性大B細胞淋巴瘤為主(80%~90%),稱為原發(fā)睪丸彌漫性大B細胞淋更多一手腫瘤指南、專家共識、醫(yī)學(xué)資料等，請關(guān)注"放瘤班"微信公眾號!獲取組織睪丸完整切除遺傳學(xué)及基因檢測變(二代或Sanger測序)原發(fā)睪丸彌漫性大B細胞淋巴瘤原發(fā)睪丸彌漫性大B細胞淋巴瘤由于MYD88和CD79B突變在PTDLBCL的發(fā)生率較高，對EBER-ISH。基于BCL6、PDL1/2重排對CNS復(fù)發(fā)的預(yù)測價值，作Ⅲ級推薦。參照2014年Lugano分期標(biāo)準(zhǔn)，見附錄1。原發(fā)睪丸彌漫性大四細胞淋巴瘤原發(fā)睪丸彌漫性大四細胞淋巴瘤分期根治性睪丸切除術(shù)[25](2A類)R-CHOP[25](2A類)(25~30Gy)[47](2A類)CNS預(yù)防：①鞘內(nèi)注射：甲氨蝶呤±阿糖胞苷35](2B類);(2個療程)(2B類)同：普通DLBCL同：IE或ⅡE期復(fù)發(fā)/難治臨床試驗二線方案：同DLBCL,非特指型BTKi、來那度胺(3類)[8]PD-1單抗，CAR-T、自體造血干細胞移植(3類)[9-10]原發(fā)睪丸彌漫性大日細胞淋巴瘤原發(fā)睪丸彌漫性大日細胞淋巴瘤聯(lián)合R-CHOP較單純化療能明顯改善預(yù)后，5年P(guān)FS分別為56%vs.36%,OS分別為68%vs.48%,具有顯著性差異5。聯(lián)合對側(cè)陰囊預(yù)防性放療可顯著降低睪丸復(fù)發(fā)率(由42%降至8%,P=0.001),臨床研究入組53例PTDLBCL,接受根治性睪丸切除術(shù)+R-CHOP化療；47例行對側(cè)陰囊預(yù)防性放療(25~30Gy),50例CNS預(yù)防(鞘注甲氨蝶呤),5年P(guān)FS及OS分別為74%和85%。劑量MTX和4次脂質(zhì)體阿糖胞苷鞘內(nèi)注射，5年CNS復(fù)發(fā)率為0,IELSG-10的CNS復(fù)發(fā)率為6%。射甲氨蝶呤±阿糖胞苷和大劑量甲氨蝶呤(3~3.5g/m2)化療，>60歲的患者可考慮使用甲氨蝶呤復(fù)發(fā)/難治PTDLBCL:可根據(jù)二代測序結(jié)果選擇相應(yīng)的靶向藥物如BTK抑制劑、來那度胺、原發(fā)睪丸彌漫性大B細胞淋巴瘤原發(fā)睪丸彌漫性大B細胞淋巴瘤MAZLOOMAFOWLERNMEDEIROSLJetalOutctestisbyeraoftreatmentTheMAphomawithrituximabCHOPCNSprophylaxisandcontralateraltestisimediastinalBcelllymph2016,27(suppl5):v91-v10treatedbyachemofreeregimenAcaserfuselargecelllymphomawithcentralner原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤全血細胞計數(shù)、血生化(包括乳酸脫氫酶)顱腦常規(guī)MRI*感染指標(biāo)(HBV/HCV/HIV/EBV)顱腦PET/CT"顱腦PET-MRI顱腦PET-MRI流式細胞分析)腦脊液炎癥因子測定眼科檢查(包括裂隙燈)脊柱MRI(若存在CSF異?；蛳嚓P(guān)癥狀)睪丸超聲"原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤奇金淋巴瘤，好發(fā)于老年人，95%以上患者的病理類型為彌漫性大B細胞淋巴瘤。主要臨床表現(xiàn)為顱內(nèi)占位，引起頭痛、運動障礙、神志異常等癥狀，少部分患者表現(xiàn)為脊髓及神經(jīng)根病變。對于僅累及視網(wǎng)膜、玻璃體等眼部結(jié)構(gòu)的類型，稱為原發(fā)眼內(nèi)淋巴瘤，也屬于PCNSL。2016年修訂第4版WHO造血淋巴組織腫瘤分類將原發(fā)性CNS彌漫性大B細胞淋巴瘤定義為彌漫性大B細胞淋巴瘤的 個獨特亞型。2022年第5版WHO分類將無免疫缺陷背景、原發(fā)于CNS、眼玻璃體/視網(wǎng)膜以及睪丸部位的彌漫性大B細胞淋巴瘤統(tǒng)稱為原發(fā)性免疫赦免部位的大B細胞淋巴瘤，此組腫瘤有著相似的發(fā)病機制和分子特征。PCNSL治療前需要對患者進行全面和/或KPS評分。③完善高級智能評估，如MMSE量表。④血常規(guī)檢測，包括白細胞計數(shù)及分類、血小板計數(shù)、血紅蛋白等。⑤血清生化檢測，包括肝腎功能、電解質(zhì)、LDH、免疫球蛋白。增強MRI是目前PCNSL評價的金標(biāo)準(zhǔn)，并且病變位置與預(yù)后相關(guān)，應(yīng)在治療前盡量完善。無法使用造影劑患者，可用常規(guī)MRI替代。無法完成MRI患者，可使用顱腦增強CT或顱腦PET/CT代替。⑦腰椎穿刺，腰椎穿刺完善，評估腦脊液常規(guī)細胞計數(shù)，細胞分類及腦脊液15%~25%患者存在眼部受累，應(yīng)完善包括裂隙燈在內(nèi)的眼科檢查。⑩全身增強CT或軀干PET/CT,排除系統(tǒng)性淋巴瘤累及中樞。特殊情況下，顱腦PET/CT可獲得腫瘤的代謝活性數(shù)據(jù)，但對于PCNSL原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者的診斷及隨訪價值尚有待進一步明確，對于無法完成頭部增強MRI患者或某些特殊臨床情況，可選擇顱腦PET/CT替代。對于HBsAg陽性患者，應(yīng)完成HBV-DNA以判斷病毒復(fù)制情況。流式細胞術(shù)遺傳學(xué)與基因檢測EBER-ISHIG基因和/或TCR基因重排采用NGS測定MYD88、等基因突變、MYC、BCL2及BCL6重排檢測原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤和T細胞受體(TCR)基因重排、炎癥因子測定(白細胞介素10等)和基因突變檢測等對淋巴瘤診原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤分層1治療階段身體一般狀況良好，能夠耐受全身治療含大劑量甲氨蝶呤的全身化療(1A類)'對于存在脊髓病變或腦脊液陽性發(fā)現(xiàn)的患者，可在系統(tǒng)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合鞘內(nèi)注射”(2A類)參加臨床研究(2A類)大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合靶向藥物(3類)獲得緩解患者：●含塞替派預(yù)處理方案，自體造血干細胞移植(2A類)·全顱腦放療"(2A類)獲得緩解患者：·大劑量阿糖胞苷±依托泊苷，序貫自體造血干細胞移植(2B類)原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤初治患者(續(xù))分層1治療階段級推薦身體一般狀況良好，能夠耐受全身治療維持治療(3類)替莫唑胺(2B類)(3類)身體狀況差，無法耐受全身化療誘導(dǎo)緩解全顱腦放療(2A類)參加臨床研究(2A類)維持治療來那度胺，替莫唑胺(2B類)(3類)***.考慮到放療的遠期神經(jīng)毒性，經(jīng)過初始誘導(dǎo)獲得完全緩解的60歲以上患者，后續(xù)鞏原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤每14天重復(fù)。每21天重復(fù)。每21天重復(fù)。丙卡巴肼100mg/m2,d2~8,奇數(shù)療程給藥每14天重復(fù)。原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤每21天重復(fù)。每28天重復(fù)。BCNU+TT方案：卡莫司汀400mg/m2,d6;塞替派5mg/kg,q.12h.,d5,d4替莫唑胺150mg/m2,d1~5,每28天重復(fù)或來那度胺5~10mg,d1~14每21天重復(fù)。原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤分層1臨床試驗(2A類)全身化療±自體造血干細胞移植(2B類)姑息治療(2A類)BTK抑制劑±化療(2B類)來那度胺±化療(2B類)單抗(3類)緩解時間≥12個月緩解時間<12個月臨床試驗(2A類)BTK抑制劑±其他方案化療±自體造血干細胞化療(2B類)單抗(3類)單抗(3類)移植(2B類)姑息治療(2A類)臨床試驗(2A類)方案化療(2B類)全腦放療(2A類)來那度胺±化療(2B類)BTK抑制劑±全顱腦或局部放療±其他方案化化療(2B類)療(2B類)來那度胺±化療其他方案化療±自體造血干細胞(2B類)移植(2B類)姑息治療(2A類)原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤來那度胺+利妥昔單抗方案利妥昔單抗375mg/m2,d1來那度胺第1周期20mg,d1~21,后續(xù)25mg,d1~21每28天重復(fù)。伊布替尼560mg,口服，每日一次澤布替尼160mg,口服，每日兩次奧布替尼150mg,口服，每日一次替莫唑胺100mg/m2,d2~4依托泊苷50mg/m2,d2~5脂質(zhì)體多柔比星50mg/m2,d2地塞米松10mg/m2,d1~5伊布替尼560mg/d利妥昔單抗375mg/m2,d1~2每21天為1個療程。原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤阿糖胞苷+依托泊苷每28天重復(fù)。阿糖胞苷+塞替派阿糖胞苷3g/m2,d1~2塞替派40mg/m2,d2每21天重復(fù)。替莫唑胺：150~200mg/m2,d1~5,每28天為1個療程。PCNSL一經(jīng)診斷應(yīng)盡快治療。糖皮質(zhì)激素可以迅速緩解癥狀，減輕水腫，但會影響診斷效率。手術(shù)切除病灶會延誤化療時機并且引起手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，手術(shù)切除病灶不作為常規(guī)推薦，立體定向活檢是最為常用的診斷方法?。在歷史上，全顱腦放療曾是PCNSL的標(biāo)準(zhǔn)療法，總反應(yīng)率達80%以上；但多數(shù)患者復(fù)發(fā)迅速，總生存期僅為12~17個月。目前WBRT已不再作為一線治療選擇。對于無法耐受全身化療的患者，可通過全顱腦放療控制疾病，推薦放療劑量為45Gy。誘導(dǎo)化療后眼部病變無緩解的患者可進行球內(nèi)因本病的罕見性，高質(zhì)量的研究相對缺乏。大劑量甲氨蝶呤(3.5g/m2及以上)可以有效通過血腦屏障，是治療PCNSL最為有效的藥物。腎功能不全嚴重影響甲氨蝶呤排泄，在腎功能不全患原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(總反應(yīng)率69%vsvsIELSGMATRix(甲氨蝶呤、阿糖胞苷、塞替派、利妥昔單抗)方案較MA方案進一步提高療效。因含有阿糖胞苷誘導(dǎo)完全緩解率分別為82%和71%。雖然多數(shù)回顧性研究提示加入利妥昔單抗可改善預(yù)后，但兩項案的自體造血干細胞移植，如塞替派+卡莫司汀(TT+BCNU)、塞替派+白消安+環(huán)磷酰胺(TBC)等，3年P(guān)FS優(yōu)于BEAM方案。Alliance50202研究在利妥昔單抗+甲氨蝶呤+替莫唑胺誘導(dǎo)緩解后，序貫大劑量阿糖胞苷+依托泊苷聯(lián)合自體造血干細胞支持，耐受良好，4年總生存率為65%,也原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤7年。兩項隨機對照研究(IELSG32研究和ANOCEF-GOELAMS研究)比較了大劑量MTX治療達定優(yōu)勢，而IELSG32研究發(fā)現(xiàn)全腦放療的遠期神經(jīng)毒性更為明顯2*。減低劑量的全腦放療(45Gy內(nèi)淋巴瘤的罕見性，治療方面缺少共識，局部治療(眼內(nèi)注射甲氨蝶呤、眼部放療)以及全身治療(大劑量甲氨蝶呤為基礎(chǔ)的化療)均有應(yīng)用。但近期的研究傾向于全身強化治療策略。復(fù)發(fā)/難治良好的血腦屏障透過作用(游離藥物的血腦屏障透過率分別為42.7%和32.3%)原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤2019年來自法國的多中心臨床研究顯示，來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗在復(fù)發(fā)/難治性PCNSL患者的總反應(yīng)率為36.5%[]。亦有小宗個案報道展示了嵌合抗原T細胞治療(CAR-T)、免疫檢查點抑制劑一PD-1單抗在復(fù)發(fā)/難治性PCNSL患者的療效。需要強調(diào)，各種新興療法的整體生存并不滿意，多數(shù)中位PFS未超過1年，同時并沒有一種方案被證實優(yōu)于其他方案。更多一手腫瘤指南、專家共識、醫(yī)學(xué)資料等，請關(guān)注“放瘤班”微信公眾號!得分年齡大于60歲1低危1中危1高危11原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤危險因素危險分層年齡≤50歲低危中危年齡>50歲+KPS<70高危參考文獻原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤binethiotepaandrituximabMATRixregimeninpatiendomisationoftheInternationalExtranodalLympho2016,3(5):e217-e227.imabREVRIinrelapsedrefractorprospectiveproofofconceptphaseIIstudyoftheFrenchOculoCerebrallymp濾泡性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤1治療前評估級推薦常規(guī)檢查體格檢查：淺表淋巴結(jié)、韋氏環(huán)、肝、脾等實驗室檢查肝腎功能HBV檢測(表面抗原、核心抗體、e抗原和HBVDNA)β?微球蛋白(β2-MG)針對FLIPI2預(yù)后評分是必需的學(xué)檢查影劑過敏患者)蒽醌類藥物治療相關(guān)心臟毒性)和腹部盆腔檢查至少應(yīng)在1.6cm以上)濾泡性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤間疾病緩解程度和評估療效?？梢闪馨徒Y(jié)(或結(jié)外病灶)切除或切取活空芯針穿刺活檢CD45、K/、CD19、CD20、CD5、CD23、CD10遺傳學(xué)和基因檢測IG基因重排；t(14;18)C;BCL2、BCL6重排d和IRF4/MUM1重排b、1p36異常θ、MYC重排、STAT6突變?yōu)V泡性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤a濾泡性淋巴瘤(follicularlymphoma,FL)是起源于濾泡生發(fā)中心B細胞的一種淋巴瘤。依靠組織病理學(xué)和免疫組化分析明確診斷。CD20'、CD3CDBCLBCLFL疫表型。病理診斷應(yīng)行淋巴結(jié)(腫物)切除或切取活檢，較深部位(例如：腹膜后、縱隔)病灶亦可考慮在超聲/CT引導(dǎo)下空芯針穿刺活檢，細針吸取活檢不能作為診斷依據(jù)。如所取材料不能明確診斷，建議重新活檢。聯(lián)合其他輔助檢查技術(shù)[免疫組化、流式細胞術(shù)、PCR技術(shù)擴增b伴有IRF4/MUM1重排的大B細胞淋巴瘤，好發(fā)于咽淋巴環(huán)和/或頸部淋巴結(jié)，臨床多為早期，形態(tài)學(xué)類似于FL3b或DLBCL,BCL2重排陰性，局部侵襲但療效好。cFL最常見遺傳學(xué)異常為t(14;18),累及BCL2基因和IgH基因，發(fā)生率為70%~95%,可以用d如果年輕患者且為局灶性病變，并且無BCL2的表達或者無t(14;18),則有必要鑒別兒童型FL(PTFL)[],通常有特征性形態(tài)，Ki-67較高，幾乎所有PTFL病例呈局限型，多為男性，e彌漫性FL特殊亞型：常伴1p36缺失和STAT6突變，低級別，多發(fā)于腹股溝，大的局限性腫塊，更多一手腫瘤指南、專家共識、醫(yī)學(xué)資料等，請關(guān)注“放瘤班”微信公眾號!濾泡性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤分級定義1~2級(低級別)1級0~5個中心母細胞/高倍視野2級6~15個中心母細胞/高倍視野3級>15個中心母細胞/高倍視野仍存在中心細胞中心母細胞成片浸潤，無中心細胞濾泡和彌漫的比例濾泡的比例濾泡為主型濾泡-彌漫型局部濾泡型彌漫為主型0濾泡性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤【注釋】參照2014年Lugano分期標(biāo)準(zhǔn)，見附錄1。濾泡性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤分期分層期限侵犯的Ⅱ期受累部位放療ISRT(2A類)觀察(2A類)ISRT+利妥昔單抗或奧妥珠單抗±化療(2A類)ISRT(腹腔大包塊或者腸系膜病變的I期患者)(2A類)非局限的利妥昔單抗或奧妥珠單抗±化療+ISRT(2A類)觀察(2A類)期無治療等待觀察(1A類)臨床試驗(2A類)指征有治療指征化療±利妥昔單抗或奧妥珠單抗(2A類)臨床試驗(2A類)局部放療(緩解局部癥狀)(2A類)濾泡性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤FL1~2級為惰性淋巴瘤，病程進展緩慢，但是除極少數(shù)病灶非常局限的患者經(jīng)放療±化療有望得者病灶局限的Ⅱ期患者，可選擇單純受累部位放射治療，首程放療療效優(yōu)于首程治療為全身治療。放療基礎(chǔ)上加入全身治療，能夠提高無失敗和無進展生存，但不能提高總生存。推薦放療采用受累部位照射，劑量為24~30Gy。當(dāng)化療或者受累部位局部放療的毒性超過可能的臨床獲益時，觀察也是合適的選擇。早期年輕患者應(yīng)考慮放療±化療，不適于觀察。病灶較廣泛的Ⅱ期，則利妥昔單抗或奧妥珠單抗±化療+ISRT是常用的治療模式。Ⅲ~IV期：屬不可治愈性疾病，由于病變進展緩慢，因此無治療指征者(無癥狀和低腫瘤負荷)可觀察等待；有治療指征者可選擇治療，如化療/免疫治療(單藥或聯(lián)合治療)/參加臨床試驗/局部放療(緩解局部癥狀)。治療指征：①有適合的臨床試驗；②有任何不適癥狀，影響正常工作和生活；③終末器官功能受損；④淋巴瘤侵及骨髓繼發(fā)的血細胞減少癥；⑤巨塊型病變(參照GELF標(biāo)準(zhǔn));⑥病情持續(xù)或快速進展。GELF高瘤負荷標(biāo)準(zhǔn)(符合其中一項即可視為腫瘤負荷較高，該標(biāo)準(zhǔn)在較大程度上與治療指征一致),見預(yù)后評估部分。解除局部癥狀可采用姑息放療，推薦劑量4~24Gy。濾泡性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤一線治療R/奧妥珠單抗-CHOP(1類)R/奧妥珠單抗a-CVP(1類)苯達莫司汀+利妥昔單抗/奧妥珠單抗a(1類)來那度胺+利妥昔單抗(2A類)利妥昔單抗b(低腫瘤負荷)(2A類)奧妥珠單抗(2B類)老年或體弱患者的一線治療利妥昔單抗b(優(yōu)選)(2A類)來那度胺+利妥昔單抗(2A類)烷化劑單藥C±利妥昔單抗(2A類)一線維持或鞏固治療利妥昔單抗d(1類)(初診時表現(xiàn)為高腫瘤負荷)奧妥珠單抗e(1類)利妥昔單抗f(2A類)濾泡性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤a奧妥珠單抗的推薦劑量為靜脈給予1000mg/次，第1周期的第1、8和15天給藥，第2~6或2~8個周期每周期的第1天給藥：6個周期，每個周期28天，與苯達莫司汀聯(lián)合給藥；6個周期，每個周期21天，與CHOP聯(lián)合給藥，然后增加2個周期的奧妥珠單抗單藥治療；8個周期，每個周期21天，與CVP聯(lián)合給藥。b利妥昔單抗(375mg/m2,每周1次，連用4次，低腫瘤負荷)。d利妥昔單抗：375mg/m2,每8~12周1次，持續(xù)2年維持治療。e經(jīng)過最初6或8個周期奧妥珠單抗與化療的聯(lián)合治療，達到完全或部分緩解的患者應(yīng)繼續(xù)接受奧妥珠單抗(1000mg)單藥維持治療，每2~3個月1次，直至疾病進展或最長達2年。單藥維f如果初始治療為單藥利妥昔單抗，則予利妥昔單抗375mg/m2,每8周1次，使用4次鞏固治療。濾泡性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤潑尼松100mg,d1~5每21天重復(fù)。環(huán)磷酰胺750mg/m2,d1每21天重復(fù)。每28天重復(fù)。濾泡性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤利妥昔單抗375mg/m2,d1,每28天重復(fù)來那度胺20mg,d1~21,每28天重復(fù)。免疫化療是目前國內(nèi)外最常選擇的治療模式，利妥昔單抗聯(lián)合化療已經(jīng)成為國內(nèi)外初治FL的首選標(biāo)準(zhǔn)方案。無論是CHOP還是CVP聯(lián)合利妥昔單抗，均明顯改善了患者的近期和遠期療效包括總生存期。因此對于體質(zhì)好，相對年輕患者建議常規(guī)劑量聯(lián)合化療加利妥昔單抗。研究發(fā)現(xiàn)苯達莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗(BR)較RCHOP,延長了PFS,而中性粒細胞減少及脫發(fā)等副作用更小。來那度胺+利妥昔單抗聯(lián)合方案高效低毒，療效與免疫化療類似，也是FL的治療選擇之一?。奧妥珠單抗是一種糖基化新型CD20單抗，在初治FL患者中，奧妥珠單抗聯(lián)合化療與利妥昔單抗聯(lián)合化療相比，延長了PFS,而3~5級不良事件也增多6。由于FL難以治愈，因此初診時表現(xiàn)為高腫瘤負荷或FLIPI中高危的患者，接受R-CHOP或R-CVP等免疫化療后可選擇利妥昔單抗維持治療：375mg/m2,每8~12周1次，持續(xù)2年，以延長緩解期。而初始治療為單藥利妥昔單抗(375mg/m2,每周1次，連用4次),再接受利妥昔單抗每8周1次，共4次鞏固治療，可以明顯延長PFS和反應(yīng)持續(xù)時間。由于FL屬于不可治愈性疾病，絕大多數(shù)將多次復(fù)發(fā)進展，因此任何治療方案的選擇均應(yīng)以保護患者骨髓功能、保障后續(xù)治療的長期可行作為前提，盡量避免應(yīng)用藥物。更多一手腫瘤指南、專家共識、醫(yī)學(xué)資料等，請關(guān)注“放瘤班”微信公眾號!濾泡性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤二線、三線或后續(xù)治療R/奧妥珠單抗-CHOP(2A類)R/奧妥珠單抗-CVP(2A類)苯達莫司汀+利妥昔單抗/奧妥珠單抗(既往使用過苯達莫司汀患者不推薦再使用)(2A類)來那度胺+利妥昔單抗(2A類)參照彌漫性大B細胞淋巴瘤的二線治療方案(2A類)臨床試驗(2A類)Copanlisiba'(2A類)利妥昔單抗(2A類)來那度胺(2A類)來那度胺+奧妥珠單抗(2A類)奧妥珠單抗(2A類)林普利塞b(2A類)度維利塞C(2A類)瑞基奧侖賽d(2A類)他澤司他e(3類)老年或體弱患者的二線治療利妥昔單抗(優(yōu)選)(2A類)烷化劑單藥±利妥昔單抗(2A類)二線鞏固和維持治療利妥昔單抗f(1類)奧妥珠單抗g(2A類)自體造血干細胞移植h(2A類)濾泡性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤用。b林普利塞是選擇性PI3Kδ抑制劑，推薦給藥劑量為80mg/次，每日服藥1次，每28天為一個治d嵌合抗原受體(CAR)-T細胞(瑞基奧侖賽)適用于經(jīng)過二線或以上系統(tǒng)f利妥昔單抗375mg/m2,每12周1次，持續(xù)2年維持治療。g奧妥珠單抗(1000mg)維持治療，每2~3個月1次，直至疾病進展或最長達2年。濾泡性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤用其他一線方案。對于早期(<12個月)復(fù)發(fā)的患者，可選用非交叉耐藥的方案治療，還可選接受過單純ISRT或溫和化療(單藥治療1個療程)或未接受過化療的患者，可選擇含蒽環(huán)類或蒽醌類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療(參照DLBCL一線治療方案)+利妥昔單抗±ISRT[局部病變、大腫塊和/或局限性骨病]。如果患者既往已接受多種(≥2種)免疫化療方案反復(fù)強烈治療，濾泡性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤受累淋巴結(jié)區(qū)≥3個，直徑≥3受累淋巴結(jié)區(qū)≥3個，直徑≥3cm脾大濾泡性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤項目<60歲≥60歲正常高于正常I~Ⅱ期Ⅲ~IV期血紅蛋白水平淋巴結(jié)區(qū)<5處≥5處1分<60歲≥60歲血紅蛋白水平β?微球蛋白正常高于正常無有最大淋巴結(jié)的最大直徑濾泡性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤LIUWPINGLXIEYetalAphaseIphSEHNLHCHUANMAYERJetalObinlabelmulticentrephasetr套細胞淋巴瘤套細胞淋巴瘤常規(guī)檢查完整的病史采集：B癥狀(發(fā)熱：體溫超過38℃,連續(xù)3天以上；6個月內(nèi)超過10%;盜汗：夜間為主)韋氏環(huán))、肝脾和腹部腫塊體能狀態(tài)評估(ECOG體能評分)實驗室檢查肝、腎功能，乳酸脫氫酶(LDH),β?微球蛋白，尿酸HBV表面抗原/抗體和核心抗體、HBVDNA及HIV腦脊液(母細胞亞型或有中樞癥狀)影像學(xué)檢查心電圖，心臟超聲中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)受累行MRI胃腸道受累行胃腸內(nèi)鏡檢查骨髓骨髓穿刺和活檢(骨髓活檢樣本至少應(yīng)在1.6cm以上)套細胞淋巴瘤套細胞淋巴瘤內(nèi)容級推薦級推薦基因檢測t(11;14)和CCNDI/BCL1基因重排，CCND2和CCND3基因重排，IGHV基因超突變，TP53突變套細胞淋巴瘤(mantlecelllymphoma,MCL)主要依據(jù)典型的組織形態(tài)學(xué)特征、免疫表型和/或前MCL主要分為以下幾型：①經(jīng)典型套細胞淋巴瘤，對應(yīng)于生發(fā)中心前階段的B細胞，通常不伴免套細胞淋巴瘤套細胞淋巴瘤參照2014年Lugano分期標(biāo)準(zhǔn)(附錄1)。套細胞淋巴瘤套細胞淋巴瘤移植誘導(dǎo)治療臨床試驗利妥昔單抗聯(lián)合大劑量阿糖胞苷化療(如R-CHOP/R-DHAP、R-大劑量CHOP/R-大劑量阿糖胞苷等)(1B類)阿糖胞苷、R-HyperCVAD(2A類)(2B類)鞏固治療自體造血干細胞移植(1B類)利妥昔單抗(1A類)不適合移植利妥昔單抗聯(lián)合化療(如R-CHOP、R-苯達莫司汀、VR-CAP等)(1A類)利妥昔單抗(R-CHOP后為1A類)利妥昔單抗聯(lián)合來那度胺(利妥昔單抗、苯達莫司汀、阿糖胞苷)RB+伊布替尼(2A類)利妥昔單抗(RB后)利妥昔單抗+伊布替尼(RB+伊布替尼后)(2A類)套細胞淋巴瘤套細胞淋巴瘤多柔比星50mg/m2,d1每21天重復(fù)。[R-DHAP方案]每21天重復(fù)。套細胞淋巴瘤套細胞淋巴瘤環(huán)磷酰胺1200mg/m2,d1潑尼松100mg,d1~5每21天重復(fù)。阿糖胞苷3g/m2,q12h,d1~2(備注：年齡大于60歲時，劑量調(diào)整為2g/m2)利妥昔單抗375mg/m2,d1環(huán)磷酰胺300mg/m2,q12h,靜脈注射(持續(xù)2小時以上),d2~4美司鈉600mg/(m2·d),CTX用藥前1小時至最后1次CTX后12小時地塞米松40mg/d,d2~5,d12~15套細胞淋巴瘤