溶劑萃取制備百微米級(jí)ZIF-8PVA復(fù)合微球及酚醛樹脂基炭球的研究論文設(shè)計(jì)

第一章緒論第一章緒論1.1引言微球是對(duì)粒徑介于20nm~1mm的球形或類球形實(shí)體材料的總稱ADDINNE.Ref.{DEF8F6D5-80A1-4EC8-85D6-B241EFE46B7F}[1]，具有流動(dòng)性、不易團(tuán)聚及便于儲(chǔ)存等優(yōu)點(diǎn)ADDINNE.Ref.{AAFB6BDB-CF5D-4093-95AB-DDAC7A911EC8}[2]，廣泛應(yīng)用于醫(yī)療ADDINNE.Ref.{64F311B0-6CC1-4F25-9099-C18148D75B99}[3]、儲(chǔ)能ADDINNE.Ref.{7180C0CF-B0B9-4838-AF9C-8D78A931506A}[4]、催化ADDINNE.Ref.{F34ECE79-896C-46D8-97A7-81E9F642A90D}[5]、吸附ADDINNE.Ref.{C3A53E78-B662-4967-A46C-89F0E88E107C}[6]等領(lǐng)域。微球可根據(jù)其材料分為以聚合物或天然高分子等材料為主的有機(jī)微球ADDINNE.Ref.{56E4A5AB-D8A3-452B-9509-0E90447DCDC8}[7]和硅、碳或金屬及其氧化物為主體的無機(jī)微球ADDINNE.Ref.{5524311A-1B83-4841-A874-49C9B10874D2}[8]。有機(jī)微球中，聚乙烯醇（PVA）微球因擁有大量的羥基和強(qiáng)氫鍵而具備良好的生物相容性、穩(wěn)定性、吸水性且無毒無害等特點(diǎn)ADDINNE.Ref.{6C0D4E07-7E78-429B-BC0B-D132003FA561}[9]，并可通過溶脹進(jìn)行載藥，常作為栓塞微球治療惡性腫瘤或藥物運(yùn)輸載體ADDINNE.Ref.{79C83E8B-EFBA-4650-9DC8-D64CF3EDFC8A}[10]。而無機(jī)微球中，碳球最早由Honda和YamadaADDINNE.Ref.{24994BA4-CAC4-4F79-B982-3DD9229DE763}[11]在20世紀(jì)60年代從瀝青中分離得到，目前可由煤、乙醇、蔗糖、糠醇及酚醛樹脂等材料而制得ADDINNE.Ref.{28E89358-0DA1-4160-8ED8-97B2F53CCBFB}[12]。炭球由于其優(yōu)異的導(dǎo)熱性、導(dǎo)電性及耐酸耐堿性，常用于色譜柱填充、催化劑負(fù)載及燃料電池等領(lǐng)域ADDINNE.Ref.{07819575-7F06-434B-ADFB-E6F240BB5F6D}[13]，根據(jù)炭球的尺寸將炭球ADDINNE.Ref.{BB0C5847-BA34-4680-97B2-36100540D463}[14]分為富勒烯族系（2~20nm）、納米級(jí)（20~1μm）、微米級(jí)（1~1000μm）及毫米級(jí)（1mm以上）。目前，PVA微球的制備方法主要有乳化交聯(lián)法ADDINNE.Ref.{2E660626-416F-4BA8-A246-052F1C5DAEDD}[15]、物理交聯(lián)法ADDINNE.Ref.{4C934138-5E0B-4D14-8583-E8F42641BDF6}[16]及去除溶劑法ADDINNE.Ref.{20DB73BA-1D3A-4B58-8835-08C54DBDBD48}[17]等，其中以操作簡單的乳化交聯(lián)法為主；炭球可通過氣相沉積法ADDINNE.Ref.{EFD7EA8E-582A-42C4-A037-73F40766E8FA}[18]、溶劑熱法ADDINNE.Ref.{E9164917-0BF5-4309-9B90-202627D7A40F}[19]、模板法ADDINNE.Ref.{92BE4986-95EF-4EBB-B1C3-323CB6296DF2}[20]、噴霧干燥法ADDINNE.Ref.{D5171406-B860-4116-BBE0-23CF7FA6FA3C}[21]、懸浮聚合法ADDINNE.Ref.{4E2D41F4-780D-43A9-83FB-F43C5906D57F}[22]及微流體法ADDINNE.Ref.{4FACCF17-82DC-4CD2-97F8-60C65DC71518}[23]等制備得到，選用不同的制備方法可制備得到不同粒徑的炭球。此外，微球還可采用沉淀聚合法ADDINNE.Ref.{95F757A2-74E6-442B-A8C8-37E41080110D}[24]、種子聚合法ADDINNE.Ref.{C91CC1E5-A274-4613-84C8-77D5B080E225}[25]及熔融冷卻法ADDINNE.Ref.{0BAD7828-46EE-424C-A232-3271D3DA13ED}[26]等方法進(jìn)行制備。在上述方法中，除溶劑熱法、沉淀聚合法及熔融冷卻法外，大部分微球制備主要分為兩個(gè)步驟，即形成乳液液滴和液滴固化成型ADDINNE.Ref.{7A570F05-121D-4367-A62D-29FC4B47150F}[27]。乳液是兩種或多種彼此不相溶或難溶液相，在外力及表面活性劑的作用下形成的亞穩(wěn)態(tài)液滴ADDINNE.Ref.{0A45F123-6235-4195-A0B5-34F53877D709}[28]，根據(jù)乳液形貌的不同ADDINNE.Ref.{B311C8C1-00D9-4A5F-A048-547B729B18FC}[29]，可分為單一乳液（W/O或O/W）及復(fù)雜乳液（W/O/W、O/W/O或janus等）。乳液的傳統(tǒng)制備方式主要有攪拌乳化法ADDINNE.Ref.{7206028D-B7C6-4432-BF33-64DDC7C0E672}[27]、超聲乳化法ADDINNE.Ref.{18A2F20D-47EE-4BAC-926B-953655111EF2}[30]和噴霧法ADDINNE.Ref.{FD9F5CD7-7709-453B-8B09-830F3EED1C33}[31]等，但存在乳液粒徑分布廣，且制備復(fù)雜乳液需多次乳化，過程繁瑣等問題ADDINNE.Ref.{0BCAF87B-EDF2-4339-93E4-27CC365AE306}[32]。液滴固化成型手段主要有化學(xué)聚合法、物理交聯(lián)法、溶膠凝膠法及溶劑去除法ADDINNE.Ref.{FC81ED02-6F41-415F-B4BA-8D493B2C5266}[33]，液滴通過固化最終形成相應(yīng)微球，故傳統(tǒng)方法制得的微球受液滴影響呈現(xiàn)粒徑不一的情況。由于對(duì)微球粒徑分布及形貌的要求日益提升，傳統(tǒng)制備微球的方法不能滿足要求。隨著對(duì)液體及微觀尺寸研究的深入，為解決傳統(tǒng)乳化存在的問題，微流體技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，因其可對(duì)液滴尺寸及形貌進(jìn)行精準(zhǔn)調(diào)控ADDINNE.Ref.{88D57C57-E0B0-4143-B859-FC643D1DAC47}[34]，被廣泛用于制備單一或復(fù)雜乳液，同時(shí)將微流體與液滴固化技術(shù)結(jié)合，可得到粒徑均一的單一微球或復(fù)雜微球ADDINNE.Ref.{4AE47FCB-C94B-45E9-ABE3-9293017A10A2}[35]。1.2微流體液滴制備技術(shù)概述微流體技術(shù)是指在微觀范圍內(nèi)對(duì)流體進(jìn)行操控及檢測(cè)的技術(shù)，是基于化學(xué)、物理、材料及生物的交叉學(xué)科ADDINNE.Ref.{F04794CC-79E1-48C0-BA7B-03587C72872E}[35]。液滴的制備在微流體制備微球的過程中極為重要，主要分為兩步：第一，保證在微通道中形成液滴；第二，通過改變微流體裝置、人為操縱、調(diào)整各相流速或分散相性質(zhì)變化對(duì)液滴形貌進(jìn)一步調(diào)控。1.2.1液滴的成型液滴是介于穩(wěn)態(tài)和非穩(wěn)態(tài)之間的亞穩(wěn)態(tài)體系A(chǔ)DDINNE.Ref.{4AC48AD6-CC9B-4397-9C6E-6B37E921B77C}[28]，大量的液滴共存稱為乳液。微流體制備液滴的最大優(yōu)勢(shì)就是液滴大小均一且單分散ADDINNE.Ref.{BCBFD13A-CDB6-4704-980D-FB7D0A37B391}[32]，單分散液滴的產(chǎn)生是多種作用于流體流動(dòng)的力之間的共同作用導(dǎo)致，這些力包括粘性力、慣性力、界面張力和浮力等ADDINNE.Ref.{0EC684CE-8445-4CDE-A2F4-14AEE983E1C0}[36]。通道中液滴產(chǎn)生形式主要分為兩種模式：滴狀模式和噴射模式ADDINNE.Ref.{AF3118C3-0E01-408A-ABAA-39DDD45B946C}[37]，而決定其最終模式的兩個(gè)主要無量綱數(shù)分別是韋伯?dāng)?shù)（We=ρv12L/σ）和毛細(xì)管數(shù)（Ca=ηv2/γ），式中ρ為流體密度，v1為特征流速（常取界面平均流速），L為特征長度，σ為流體的表面張力系數(shù)，η為連續(xù)相粘度，v2為連續(xù)相流速，γ為兩相界面張力。We數(shù)反映了慣性與表面張力之間的關(guān)系A(chǔ)DDINNE.Ref.{1BB79EF3-2E80-48E1-914C-FF3368939ED8}[37]，We數(shù)越小，代表表面張力作用越明顯，越易形成液滴；而Ca數(shù)表示表面粘性力和界面張力的相對(duì)效應(yīng)，Ca數(shù)越小，說明界面張力起主要影響，液滴為降低其表面自由能而收縮成球，此時(shí)的液滴成型模式成為滴狀模式，反之，則形成非球形對(duì)稱結(jié)構(gòu)，此時(shí)稱為噴射模式ADDINNE.Ref.{69F19CBF-1497-4656-9B1A-C50BE6B7CC9E}[38]，如圖1-1，在滴狀模式下，液滴的大小可以通過改變流體相間（連續(xù)相和分散相）的流速和微流體裝置尖端（液滴形成處）尺寸進(jìn)行控制ADDINNE.Ref.{C9A5684E-20B0-4C22-8EC3-777CCEBE7993}[39]。圖1-1液滴成型模式圖ADDINNE.Ref.{3ACBC9E8-4CED-487B-898C-5A531A8EFE64}[37]：（a）滴狀模式；（b）噴射模式Figure1-1SchematicregimesofdropletformationADDINNE.Ref.{547FCF56-EB83-4AE4-8B09-098A51A07E6C}[37].(a)Thedrippingregime.(b)Thejettingregime.1.2.2微流體裝置對(duì)液滴的調(diào)控根據(jù)其微通道的布局可將微流體裝置主要為分三種：T型、同軸和聚焦流，Y型通道屬于一種兩相夾角小于90°的T型通道ADDINNE.Ref.{7159DFED-9AF5-4454-AC69-8F0355CBF2AE}[40]，如圖1-2所示。此外，還可根據(jù)微流體裝置的材質(zhì)將其分為玻璃毛細(xì)管型、聚二甲基硅氧烷（PDMS）型、聚四氟乙烯（PTFE）型、聚二甲基丙烯酸甲酯（PMMA）型及不銹鋼型等ADDINNE.Ref.{ABC28AC0-BD67-4DAA-932E-FF7091455D23}[41-43]，應(yīng)用最廣泛的微流體裝置主要有兩種：玻璃毛細(xì)管及聚二甲基硅氧烷ADDINNE.Ref.{9BCA089E-F0FA-462C-BD51-7084BACE8146}[44]。圖1-2不同微通道布局的微流體裝置液滴形成示意圖ADDINNE.Ref.{DBECF349-9EAF-4FBE-AE66-CCC5370034FC}[40]Figure1-2DiagramofdropletsformationinmicrofluidicdeviceswithdifferentmicrochannellayoutADDINNE.Ref.{465C2B48-6AF5-4E66-B83D-FE1DEFFD1657}[40].Ofner等ADDINNE.Ref.{8DDCA63D-FC75-42C5-9C6B-29DA8EB764A5}[45]在玻璃板上刻蝕制得T型微流體裝置，當(dāng)需要疏水裝置時(shí)，用0.5%丁胺的5%十八烷基三甲氧基硅烷溶液將通道浸泡2h即可。用該裝置分別以2wt%PVA水溶液做為連續(xù)相，甲苯為分散相；以含有聚甘油聚油酸酯（PGPR）為表面活性劑的正己烷為連續(xù)相，以n-異丙基丙烯酰胺（NIPAM）為分散相，制得對(duì)應(yīng)的水包油（O/W）和油包水（W/O）單一乳液，如圖1-3a所示。Chen等ADDINNE.Ref.{81E32B61-194B-4650-A72D-86EAB93FB63B}[46]將兩根玻璃毛細(xì)管進(jìn)行嵌套，制得同軸微流體裝置，并以液體石蠟為連續(xù)相，10wt%的PVA-124水溶液為分散相制得粒徑為773μm，CV值為0.7%的單分散W/O乳液。Yang等ADDINNE.Ref.{04BE62C7-6171-46E6-B8A0-A9625E120967}[47]通過聚焦流的PDMS裝置，以含有三嵌段氟表面活性劑的Novec7500含氟油為連續(xù)相，含十二烷基磺酸鈉（SDS）的膠乳為分散相，制得O/W的膠乳液滴。圖1-3單一微通道微流體裝置及其制備的液滴顯微鏡圖：（a）T型裝置及其制得的單一乳液ADDINNE.Ref.{43E66ED5-C507-424C-AB11-EEE261C7A7F7}[45]；（b）同軸裝置及其制得的W/O乳液ADDINNE.Ref.{0D1F89D5-8CD4-42C3-B017-4A113AF85FD9}[46]；（c）聚焦流裝置及其制得的O/W乳液ADDINNE.Ref.{9CAC696D-177C-4D0F-B803-4962D12852CF}[47]Figure1-3Diagramofsingle-microchannelmicrofluidicdevicesandtheirprepareddropletsmicroscopepictures.(a)T-junctiondeviceanditspreparedsingleemulsionADDINNE.Ref.{426DFD42-D01D-42D6-8EAA-EA7052A5B763}[45];(b)Co-flowdeviceanditspreparedW/OemulsionADDINNE.Ref.{462732C2-2EAE-4FD8-91E1-3BFC4863AD8E}[46];(c)Flow-focusingdeviceanditspreparedO/WemulsionADDINNE.Ref.{B43DA3FF-8B39-4533-A19F-FA954667FE97}[47].在上述使用一個(gè)具有單一微通道的微流體裝置制備液滴的基礎(chǔ)上，采用多種或多組裝置組合的方式可以制備結(jié)構(gòu)復(fù)雜的乳液。Kim等ADDINNE.Ref.{A9056963-B254-41CB-8E75-2811F012F8DD}[48]通過多組玻璃毛細(xì)管制得一個(gè)具有兩個(gè)同軸結(jié)合的微流體裝置，其中以PVA的水溶液為內(nèi)外水相，以甲基丙烯酸縮水甘油酯（GMA）/乙氧基化三羥甲基丙烷三丙烯酸酯（ETPTA）/正癸醇的三元混合物為油相，制得W/O/W雙重乳液。OkushimaADDINNE.Ref.{DC070071-C39B-4E8A-A445-A4FA95DB2F9C}[49]等制作了一個(gè)具有兩個(gè)T型通道的微流體裝置，以去離子水為水相，玉米油為油相，將親脂性表面活性劑加入到中間油相以防止內(nèi)部水滴融合，親水性表面活性劑加入到外部水相以防止液滴融合，制備出W/O/W型雙重乳液。圖1-4多組微流體組合裝置及液滴形成示意圖：（a）兩個(gè)同軸結(jié)合的微流體裝置及其制得的核殼液滴ADDINNE.Ref.{636AA008-3513-4A36-ACB2-0189C3FBC44C}[48]；（b）兩個(gè)T型組合的微流體裝置及其制得的核殼液滴ADDINNE.Ref.{39FDA1E2-8797-4B5E-BA88-53DBA75D3B9C}[49]Figure1-4Schematicdiagramofmultiplegroupsofmicrofluidiccombineddevicesanddropletformation.(a)Microfluidicdevicescombinedwithtwoco-flowandthepreparedcore-shelldropletsADDINNE.Ref.{AA1C5F95-54A9-4077-BCB1-1BA3CDCD5BE0}[48].(b)MicrofluidicdevicescombinedwithtwoT-junctionandthepreparedcore-shelldropletsADDINNE.Ref.{BF5F8DC3-1A5D-43FC-8B7A-8992D1516989}[49].除了對(duì)微流體裝置進(jìn)行多組串聯(lián)組合的方法外，還可以通過改變微流體裝置內(nèi)部，將多類型微通道結(jié)合，制得具備復(fù)雜微通道的微流體裝置，多股進(jìn)料從而對(duì)液滴的形貌進(jìn)行調(diào)變。如圖1-5所示，Nisisako等ADDINNE.Ref.{8882D5E2-5BF2-4E1D-BC54-3D82C8C5204E}[50]通過將一組同軸及一組聚焦流通道結(jié)合的微流體裝置，以含有光引發(fā)劑及Tween80的1,6-己二醇二丙烯酸酯（HDDA）為液滴外相（即藍(lán)色相），其中以硅油為液滴內(nèi)相（即液滴內(nèi)透明相），以十二烷基硫酸鈉水溶液為連續(xù)相，制得雙janus三元液滴，其中janus液滴是指兩個(gè)半球緊密相連且兩半球表面化學(xué)性質(zhì)不同的液滴ADDINNE.Ref.{067A6D53-863C-4430-B7B2-9986F5681289}[51]。此外，Shang等ADDINNE.Ref.{884FE8FD-B907-4EBE-B545-56BD8F3A0E27}[52]通過將七根毛細(xì)管集束后再與一根毛細(xì)管進(jìn)行嵌套制得玻璃毛細(xì)管同軸裝置，內(nèi)相是含有1wt%三嵌段共聚物表面活性劑（Pluronicf108）的水溶液，從毛細(xì)管陣列的中心毛細(xì)管中注入。中間相為含1%光引發(fā)劑的ETPTA樹脂，與內(nèi)相核心流體向同一方向注入6個(gè)周邊毛細(xì)管。外相液體與內(nèi)向相同，由集束管整體與嵌套管中間縫隙注入，形成單分散W/O/W乳液；將帶有三種不同顏色的內(nèi)相通過排列彼此間隔并在間隔處注入中間相，可以保證各內(nèi)相均僅與中間相接觸，制得三核的W/O/W乳液。圖1-5不同類型玻璃毛細(xì)管微流體裝置及其生成液滴圖：（a）兩組T型組合的微流體裝置及其制得的雙janus液滴ADDINNE.Ref.{62E4A14F-737C-4A8B-A70F-40BCC4C0DAD0}[50]；（b,c）集束與嵌套組合得微流體裝置及形成的W/O/W乳液ADDINNE.Ref.{16959A21-72F7-4E16-92CC-2A75E8B11641}[52]Figure1-5Differenttypesofglasscapillarymicrofluidicdevicesandtheirdroplets.(a)MicrofluidicdevicescombinedwithtwoT-juntionandthedoublejanusdropletspreparedADDINNE.Ref.{FD8A80CB-643A-493C-9F62-6824A38C2750}[50].(b,c)MicrofluidicdevicescombinedwithbundleandnestedandtheW/O/WemulsionpreparedADDINNE.Ref.{B5B53016-1D9D-45BA-87C5-E5F0CB7DADCA}[52].1.2.3其他因素對(duì)液滴的調(diào)控改變微流體裝置的結(jié)構(gòu)雖然可以有效的對(duì)其制備的液滴形貌進(jìn)行調(diào)變，但由于存在設(shè)計(jì)并制備復(fù)雜的微流體裝置過程復(fù)雜，不易操作等問題，在制備相對(duì)簡單地復(fù)雜乳液時(shí)，常采用人為施加外力或干擾、改變連續(xù)相或分散相流速及通過分散相各組成的性質(zhì)等方式，對(duì)液滴的組成及形貌進(jìn)行調(diào)變。人為操縱主要是通過改變?nèi)藶楦淖冸妶?chǎng)、磁場(chǎng)或微通道的直徑，使通道內(nèi)的液滴進(jìn)行融合、分裂或微注入等行為，從而達(dá)到調(diào)控液滴。如圖1-6a所示，Darren等ADDINNE.Ref.{BE1CAEF0-571D-4DEE-9563-A0AA0C392720}[53]發(fā)現(xiàn)當(dāng)兩個(gè)電荷相反的液滴借助靜電力接近時(shí)，在高頻電場(chǎng)下，液滴的表面因電荷異性相吸的作用，將會(huì)失去穩(wěn)定性，從而使兩個(gè)液滴融合。對(duì)于液滴的分裂，Link等ADDINNE.Ref.{0DEF6289-044D-496C-9F21-ED34A521B34F}[54]在一個(gè)簡單的微流控結(jié)構(gòu)中，通過突然將通道直徑放大且放大倍數(shù)不同，從而使兩通道內(nèi)壓力不同，將液滴分解成精確的尺寸控制的子液滴。Abate等ADDINNE.Ref.{5E9E25C1-CE1C-4FAD-BC18-367931A56A22}[55]人設(shè)計(jì)了一套微流控由液滴間隔器和微量注射器組成的裝置，其中間隔器由一個(gè)T型通道組成，T型的側(cè)通道通入連續(xù)相氟化油，提前制得PEG液滴，而微量注射器通過將液滴與含有試劑的加壓通道合并來注入流體，微量注入是由電極施加的電場(chǎng)觸發(fā)進(jìn)行的，如圖1-6h。圖1-6不同人為操縱方式圖（a）靜電操控液滴融合裝置圖ADDINNE.Ref.{AAED3B99-E4B6-442F-84BB-5059AB5459CB}[53]及其（b）未施加靜電ADDINNE.Ref.{C1F430A1-2020-411C-A84B-DBC5A4B4BCA7}[53]（c）施加靜電時(shí)對(duì)液滴融合的操控ADDINNE.Ref.{3C17E047-9344-46FD-A763-310723090CE0}[53]；（d）壓力操控液滴分裂裝置圖及（e~g）其對(duì)液滴分裂的操控ADDINNE.Ref.{EBF86CD8-9092-4FA8-A856-D42F2D5231CB}[54]；（h）電場(chǎng)操控液滴微注入裝置及流程圖ADDINNE.Ref.{B3F19E53-E290-479E-942B-C1460C8D2118}[55]Figure1-6Diagramofdifferentartificialmanipulationmethods(a)DiagramofelectrostaticallycontrolleddropletfusiondeviceADDINNE.Ref.{9DEEA282-D672-49E5-B93B-8B6EAEAC11D8}[53]anditsmanipulationofdropletfusionby(b)Nostaticelectricityor(c)staticelectricityADDINNE.Ref.{9B56DEA1-41CD-45BA-8413-20E833FA5BEB}[53];(d)Diagramofpressure-controlleddropletsplittingdeviceand(e~g)itsmanipulationofdropletsplittingADDINNE.Ref.{C1F40A25-2065-4683-8B2A-C673AF8D8EDE}[54];(h)ElectricfieldcontrolleddropletmicroinjectiondeviceandflowchartADDINNE.Ref.{5264E18B-D8E4-4C82-9801-9260036CA4B4}[55].改變內(nèi)外相流速比，也是制得復(fù)雜多樣的復(fù)雜乳液的常見手段。Nawar等ADDINNE.Ref.{0305667E-95BC-4C3B-85E5-FA20AC1A04D0}[56]利用四層PMMA板組合形成一個(gè)分上下兩層的雙聚焦流微流體裝置，如圖1-7，分別以1%（w/v）和10%（w/v）的聚乙烯醇水溶液作為內(nèi)外兩相，以含Span-80的礦物油為中間相，制備得到W/O/W多重乳液，同時(shí)通過減小外相流速，制備得到單核或多核W/O/W液滴。圖1-7PMMA裝置及其制備的單核或多核W/O/W液滴ADDINNE.Ref.{52DA3966-959D-4B4C-9086-35F921C005F8}[56]（a）雙聚焦流的PMMA裝置示意圖；（b）雙聚焦流的PMMA裝置實(shí)物圖；（c~f）不同連續(xù)相流速下制得復(fù)雜W/O/W液滴：（c）3.5mL/h單核；（d）2.5mL/h雙核；（e）2mL/h三核；（f）1.6mL/h四核Figure1-7PreparationofW/O/Wdropletsandmulti-coreW/O/WdropletsbyPMMAdeviceADDINNE.Ref.{50CDEAD3-45FD-49BB-8A7B-E3131E0FECE4}[56]SchematicdiagramofPMMAdevicewithtwoflow-focusing.(b)PhysicalpictureofthePMMAdevice.(c~f)ComplexW/O/Wdropletspreparedunderdifferentcontinuousphaseflowrates:(c)Single-coredropletsin3.5mL/h;(d)Double-coredropletsin2.5mL/h;(e)Triple-coredropletsin2mL/h;(f)Quadruple-coredropletsin1.6mL/h除了人為操縱及改變內(nèi)外相流速比，改變分散相中溶解性常用來制備復(fù)雜液滴，其中通過分散相及連續(xù)相兩相間發(fā)生萃取來改變分散相組分的溶解度，是比較常見的方法。Cui等ADDINNE.Ref.{2DB3940A-8B71-44C3-A9E0-3A0DB8B2D53E}[57]以含碳酸二甲酯的生物柴油為連續(xù)相，含低濃度PEG、PVA及DEX的混合水溶液為分散相，制得W/O液滴。由于高濃度的PVA與高濃度的DEX彼此不相溶，而碳酸二甲酯對(duì)水有萃取作用，隨著液滴內(nèi)水的減少，PVA及DEX的濃度逐漸增加，最終分相制得雙核-單殼結(jié)構(gòu)的三元乳液，為方便觀察，將PVA及DEX分別改性得到帶有藍(lán)色熒光的PVA及綠色熒光的DEX。圖1-8均相液滴分相形成雙核/殼結(jié)構(gòu)液滴的過程圖ADDINNE.Ref.{DE6B3F4C-740B-45A4-B70D-A908FA162417}[57]Figure1-8Processdiagramofhomogeneousdropletsdecomposingintobinarycore/shellstructuredropletsADDINNE.Ref.{9F0AD7BB-339A-46F9-B3D0-CFBDC579B280}[57].1.3微流體微球制備技術(shù)概述微流體制備微球是首先用微流體裝置制備得到各種形貌的液滴，然后結(jié)合不同手段將液滴進(jìn)行固化，固化過程可以在微流體裝置中或在液滴接出后進(jìn)行，從而得到具有不同形貌的微球ADDINNE.Ref.{98D908B3-065B-4581-A52F-ED7C543FCE8B}[58]。常見的幾種固化方式有光引發(fā)聚合法、溫度引發(fā)聚合法、溶膠凝膠法、化學(xué)反應(yīng)法、冷凍干燥法及溶劑萃取法。1.3.1光聚法光引發(fā)聚合法是指乳液體系中存在光敏性材料及聚合物單體，當(dāng)光敏性材料受到紫外光的刺激后會(huì)分解形成活性組分，誘導(dǎo)液滴內(nèi)聚合單體發(fā)生聚合形成不溶的聚合物ADDINNE.Ref.{3B146A89-4979-42A7-90E1-9BC8A4E19F21}[59]，其中光敏性物質(zhì)被稱為光引發(fā)劑，而將微流體液滴技術(shù)與光引發(fā)聚合相結(jié)合可用于制得聚合物微球。Seeto等ADDINNE.Ref.{AA49F03F-A57B-4B5F-BF9D-29F01ACDD778}[60]通過PDMS聚焦流裝置，以礦物油為連續(xù)相，以聚乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇纖維蛋白、甲基丙烯酸、明膠、光引發(fā)劑F68、N-乙烯基吡咯烷酮及細(xì)胞的混合水溶液作為分散相，制得含有細(xì)胞的聚合物液滴，經(jīng)紫外固化得到相應(yīng)微球，如圖1-9所示。圖1-9（a）光聚法制備含細(xì)胞的聚合物微球的裝置示意圖及（b）其微球SEM照片ADDINNE.Ref.{8A3DC24E-5DB4-4752-9260-8F68569059AF}[60]Figure1-9(a)Schematicdiagramofthedeviceforpreparingpolymer-containingpolymermicrospheresbyphotopolymerizationand(b)SEMphotographsofthemicrospheresADDINNE.Ref.{48A0A8E5-8A76-4962-8E02-2E482A234C00}[60].除簡單乳液經(jīng)光引發(fā)聚合形成相對(duì)簡單的微球外，微流體與光引發(fā)聚合結(jié)合還可用于制備核殼結(jié)構(gòu)、janus結(jié)構(gòu)及其他異形結(jié)構(gòu)微球。Yu等ADDINNE.Ref.{8B8921FE-8E51-4488-97EF-E2458000C000}[61]通過兩個(gè)三通、PTFE管及玻璃毛細(xì)管制得一套由兩個(gè)同軸及兩個(gè)T型結(jié)合的微流體裝置，具體裝置如下圖1-10。先以甲基丙烯酸甲酯（MMA）和AuHCl4的水溶液為分散相，以MMA、三（丙二醇）二丙烯酸酯（TPGDA）、油溶性光引發(fā)劑及正十六烷（HD）為連續(xù)相制得W1/O乳液，隨后以該乳液為分散相，以含甲基纖維素、表面活性劑十六烷基磺酸鈉（SDS）及AgNO3的水溶液為連續(xù)相，制得W1/O/W2乳液，經(jīng)紫外固化得到外層夾雜納米銀的P（MMA-TPGDA），內(nèi)層夾雜納米金的PMMA的核殼微球。圖1-10光聚法制備PMMA/P(MMA-TPGDA)核殼微球的裝置流程圖及其核殼微球的SEM照片ADDINNE.Ref.{824D69CD-56FF-4969-BF99-F904E796FD21}[61]（a）微流體裝置流程圖；（b）核殼微球的結(jié)構(gòu)示意圖；（c）核殼微球的SEM照片F(xiàn)igure1-10FlowchartofdeviceforpreparingPMMA/P(MMA-TPGDA)core-shellmicrospheresbyphotopolymerizationmethodandSEMphotographofcore-shellmicrospheresADDINNE.Ref.{7734B053-01F6-45EE-AA78-746FE8DE11AB}[61].(a)Microfluidicdevicecombinedwithco-flowandT-junction.(b)Schematicdiagramofcore-shellmicrospheres.(c)Electronmicroscopeimageofcore-shellmicrosphere)Wang等ADDINNE.Ref.{C35CFEFC-37C6-4EBF-8764-52E1DA7349AE}[62]通過將兩根玻璃毛細(xì)管并聯(lián)后嵌套在PTFE管中制得微流體裝置，以丙烯酸（AA）、N,N-二甲基雙丙烯酰胺（MBAM）及水溶性光引發(fā)劑2959的水溶液為內(nèi)水相，以ETPTA及光引發(fā)劑1173為內(nèi)油相，以含表面活性劑EM90的液體石蠟為連續(xù)相，制得janus液滴，經(jīng)紫外光引發(fā)聚合后得到PAA-PETPTA的Janus微球，如圖1-11a。Hua等ADDINNE.Ref.{A755B075-22AA-4C80-94B6-793C9EE34AA8}[63]以N-異丙基丙烯酰胺（NIPAAM）、N,N'-亞甲基雙丙烯酰胺（BIS）及光引發(fā)劑1173為分散相，以正辛烷為連續(xù)相，通過PDMS與玻璃板復(fù)合同軸裝置，調(diào)節(jié)分散相流速經(jīng)紫外制得球型及橢球型微球，如圖1-11c。圖1-11（a）janus液滴光學(xué)顯微鏡照片；（b）光聚法制得的janus微球的SEM照片ADDINNE.Ref.{35846246-B478-4B6D-987E-0AC45B9ECA78}[62]及（c）橢球型微球的光學(xué)顯微鏡照片ADDINNE.Ref.{5011B9E0-0484-486B-816E-D38FC3787C2F}[63]Figure1-11(a)OpticalmicroscopephotoofjanusdropletsADDINNE.Ref.{8C9EBE21-5B4F-46E8-A54B-E44D1E543F0D}[62];(b)SEMphotographofjanusmicrospheresADDINNE.Ref.{FE5D8693-1215-4177-A8AB-87CFFA496A32}[62]preparedbyphoto-polymerizationmethodand(c)opticalmicroscopephotographofellipsoidalmicrospheresbyphoto-polymerizationmethodADDINNE.Ref.{1B5EFD39-517B-4A7B-950B-B28FB90F4DD4}[63].1.3.2熱聚法聚合物單體常需要外界刺激誘導(dǎo)引發(fā)劑分解從而發(fā)生聚合反應(yīng)ADDINNE.Ref.{28D9055C-0198-4F0F-91A2-F262DBAA29A3}[64]，除了上述的光引發(fā)聚合外，熱引發(fā)聚合是另一種常見引發(fā)聚合物單體聚合的方式。與光引發(fā)類似，熱引發(fā)聚合需要熱敏物質(zhì)，即熱引發(fā)劑。不同點(diǎn)在于，光引發(fā)聚合條件較為溫和，但由于液滴體積原因，容易發(fā)生局部無光導(dǎo)致液滴部分聚合從而不穩(wěn)定的情況；熱引發(fā)聚合聚合溫度略高，但溫度分布相對(duì)均勻，不易發(fā)生因局部先行聚合導(dǎo)致液滴不穩(wěn)定的情況ADDINNE.Ref.{5ED75DE4-4E1D-416B-ADA7-091EAC136C63}[65]。Guo等ADDINNE.Ref.{65973941-A194-4A6E-BFD0-61F4C89AE7DA}[66]在通過不銹鋼針嵌套在PTFE管中制得T型同軸裝置，如圖1-12。以含丙烯酰胺（AM）、PEG、MBAM及熱引發(fā)劑過硫酸銨的水溶液為分散相，以含表面活性劑Span-80的液體石蠟為連續(xù)相，形成W/O液滴，液滴經(jīng)過87℃水域加熱80s，制得PAM為核的H/W/O乳液，將PEG水溶液洗凈得到PAM微球。調(diào)節(jié)連續(xù)相與分散相的流速比，由5:1降至1:1，可制得棒狀PAM，同時(shí)對(duì)不同聚合溫度進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)聚合溫度越高形成的PAM核越大。圖1-12T型同軸裝置及在不同聚合溫度及流速比下制得的核殼液滴的光學(xué)顯微鏡照片ADDINNE.Ref.{123412DB-2770-4B53-A984-DEAF2D57BEE4}[66]（a,b）T型同軸裝置圖；（c~e）不同溫度及連續(xù)相與分散相的流速比下熱聚形成的微球的光學(xué)顯微鏡照片：（c）84℃5:1；（d）80℃5:1；（e）84℃1:1Figure1-12Photomicrographofacore-shelldropletunderaT-shapedcoaxialdeviceanditsdifferentpolymerizationtemperatureandflowrateratioADDINNE.Ref.{8554ECAD-31A0-43B7-9307-DD3F297791EB}[66](a,b)T-shapedcoaxialdevice.(c~e)Opticalmicrographsofmicrospheresformedbythermalpolymerizationatdifferenttemperaturesandflowratesofcontinuousphaseanddispersedphase:(c)84℃5:1;(d)80℃5:1;(e)84℃1:1.雖然，在自由基引發(fā)劑存在下，通過紫外光或加熱可以實(shí)現(xiàn)液滴形成后的聚合反應(yīng)，但這些可能會(huì)對(duì)敏感生物分子或細(xì)胞產(chǎn)生不利影響。因此，開發(fā)一種環(huán)保的制備微球的工藝是必要的ADDINNE.Ref.{E17AC2AA-273D-4D22-B3F1-C327BAD38FC9}[67]。1.3.3溶膠凝膠法溶膠凝膠法是指以含有高化學(xué)活性的前驅(qū)體溶液及其他功能性液態(tài)材料的混合液為分散相，經(jīng)微流體裝置制得相應(yīng)液滴，液滴中的前驅(qū)體溶液經(jīng)水解、縮合化學(xué)反應(yīng)而形成因電荷平衡而相對(duì)穩(wěn)定的溶膠體系。由于布朗運(yùn)動(dòng)加劇、電荷平衡體系破壞或大量溶劑減少，溶膠體系失去其穩(wěn)定性，膠粒間開始緩慢接觸反應(yīng)而形成凝膠微球，凝膠體系具有三圍網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，經(jīng)過干燥、燒結(jié)等處理將凝膠微球中網(wǎng)狀空間內(nèi)充斥的溶劑去除，即可固化制備得到相應(yīng)微球ADDINNE.Ref.{6CB4A7FC-5B8C-452B-AC86-04FFB03816D3}[68]。提高溫度會(huì)加劇分子間熱運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致溶膠體系凝膠化。Teo等ADDINNE.Ref.{FF4778E5-650C-451C-AA5D-109639990E0C}[69]首先將苯均四酸二酐（PMDA），2,2'-二甲基聯(lián)苯胺（DMBZ）在室溫下攪拌溶解于二甲基甲酰胺（DMF）中，再依次加入三（2-氨基乙基）胺（TREN）乙酸酐和吡啶引發(fā)交聯(lián)反應(yīng)，使聚酰胺酸的化學(xué)亞胺化，制得聚酰亞胺溶膠。將硅油為內(nèi)外油相，聚酰亞胺溶膠為中間相，通過兩個(gè)T型同軸裝置串聯(lián)制得O/W/O乳液，經(jīng)80℃加熱加速聚酰亞胺溶膠殼液快速凝膠化并老化24h，用丙酮和氯仿洗去硅油，制得空心聚酰亞胺微球，如圖1-13。圖1-13（a）聚酰亞胺液滴的光學(xué)顯微鏡照片及（b,c）其經(jīng)溶膠凝膠法制得聚酰亞胺微球的SEM照片ADDINNE.Ref.{7168D316-7343-45CE-A462-DFFDA8BA9378}[69]Figure1-13(a)Opticalmicrographofpolyimidedropletsand(b,c)SEMphotographofpolyimidemicrospherespreparedbysol-gelmethodADDINNE.Ref.{0381392D-FC09-4B22-BFCE-13E74EFA72AD}[69].酸或堿性物質(zhì)因可以給予或接受質(zhì)子，破壞溶膠體系電荷平衡，常作為加速溶膠凝膠化的催化劑。Hauck等ADDINNE.Ref.{C20F59A8-52AA-4E49-AF39-428CC7E902F3}[70]將羧酸和醛組分溶于去離子水中，用2mol/L鹽酸酸化使其pH值達(dá)到3.5，隨后加入聚乙二醇二醛攪拌均勻，作為微凝膠前驅(qū)體溶液，即內(nèi)水相，以含表面活性劑的生物柴油為中間油相，以含叔丁基異氰酸酯及表面活性劑的氟化油為外油相，經(jīng)雙聚焦流PDMS裝置制得W/O1/O2乳液。通過外油相中的丁基異氰酸酯擴(kuò)散至內(nèi)水相表面，促進(jìn)透明質(zhì)酸基P-3CR凝膠化，為保證凝膠化充分，室溫反應(yīng)48h，制得凝膠化微球。并嘗試在水相中加入海藻酸鈉，同樣制得相應(yīng)凝膠微球，如圖1-14。圖1-14溶膠凝膠法制備過程中的（a）透明質(zhì)酸基P-3CR液滴、（b）透明質(zhì)酸基P-3CR微球及（c）海藻酸鈉基透明質(zhì)酸基P-3CR的光學(xué)顯微鏡照片ADDINNE.Ref.{4D9A1575-779E-4A84-92CE-AF50E6959A5A}[70]Figure1-14Opticalmicrographsof(a)Hyaluronicacid-basedP-3CRdroplets,(b)Hyaluronicacid-basedP-3CRmicrospheresand(c)Sodiumalginate-basedhyaluronicacid-basedP-3CRduringthesol-gelprocessADDINNE.Ref.{245C38EE-4BF3-4C28-8B20-AB3571382671}[70].改變微流體裝置的結(jié)構(gòu)雖然可以有效的對(duì)其制備的液滴形貌進(jìn)行調(diào)變，但由于存在設(shè)計(jì)并制備復(fù)雜的微流體裝置過程復(fù)雜，不易操作等問題，在制備相對(duì)簡單地復(fù)雜乳液時(shí)，常采用人為施加外力或干擾、改變連續(xù)相或分散相流速及通過分散相各組成的性質(zhì)等方式，對(duì)液滴的組成及形貌進(jìn)行調(diào)變。1.3.4冷凍干燥法冷凍干燥是指將含水物料冷凍到冰點(diǎn)以下，使水相變?yōu)楣虘B(tài)冰，冰在較高真空度下直接升華形成水蒸氣而被去除的干燥方法ADDINNE.Ref.{512E2562-7778-434A-AA46-4FA0F7B91A73}[71]，因此又被稱為升華干燥。微流體與冷凍干燥法相結(jié)合，是指將微流體裝置制備的液滴通入冷凍裝置中，對(duì)液滴進(jìn)行定型，隨后通過升華方式將液滴中的水分去除，最終得到相應(yīng)微球。由于微球中水分由固態(tài)直接變?yōu)闅鈶B(tài)去除，故該法制備得到的微球普遍具有較多的孔結(jié)構(gòu)，同時(shí)水作為溶劑，無毒無害，因此廣泛用于生物醫(yī)藥等領(lǐng)域ADDINNE.Ref.{314B659D-7611-4936-89A5-7F0DB011554E}[72]。Zhang等ADDINNE.Ref.{31839D92-C406-4273-B348-9F9B702BB4B4}[73]將海藻糖及胰蛋白酶溶解于水中作為分散相，正己烷為連續(xù)相，制備得到海藻糖液滴，分別對(duì)液滴進(jìn)行干燥或冷凍干燥，對(duì)得到的兩種微球進(jìn)行了對(duì)比，如圖1-15，因?yàn)槔鋬龈稍飼r(shí)冰晶升華，所以冷凍干燥微球與普通干燥微球相比，冷凍干燥微球的孔多為幾百微米的大孔，具有更大的孔隙率（95%）且具有較低的密度。圖1-15（a,b）普通干燥和（c,d）冷凍干燥的海藻糖微球的SEM照片ADDINNE.Ref.{37474B6D-0563-4E85-A8F4-9493241F989B}[73]Figure1-15(a,b)SEMphotographsofordinarydriedand(c,d)Freeze-driedtrehalosemicrospheresADDINNE.Ref.{6B1AF7DF-D2C6-4D48-88CD-7499A345BBDF}[73].除了單獨(dú)使用冷凍干燥法對(duì)液滴進(jìn)行成型外，還有為了增加微球的孔結(jié)構(gòu)而將溶膠凝膠法等方法與冷凍干燥法結(jié)合用于微球的制備。Zhang等ADDINNE.Ref.{F106C0B8-7D17-4127-B2C1-51F33AD19312}[74]通過三根玻璃毛細(xì)管嵌套制得同軸微流體裝置，內(nèi)相走6wt%的鹵水溶液，中間相為豆?jié){，外相為大豆油，制得W/O乳液。因?yàn)辂u水中強(qiáng)電解質(zhì)可以中和吸附在豆?jié){膠體顆粒表面的離子的電荷，破壞蛋白質(zhì)表面的水合膜乳從而使都將發(fā)生凝膠化，得到豆腐微球。將豆腐微球進(jìn)行冷凍干燥得到用于載藥的多孔豆腐微球，如圖1-16所示。圖1-16（a）豆?jié){液滴的光學(xué)顯微鏡照片及其凝膠化形成豆腐微球的（b）光學(xué)顯微鏡及（c,d）SEM照片ADDINNE.Ref.{F595D249-C47C-4B8D-BED3-CA3C764966C7}[74]Figure1-16(a)Theopticalmicrographofsoymilkdropletsand(b)opticalmicroscopeand(c,d)SEMphotographsoftofumicrospheresformedbygelationADDINNE.Ref.{671064EF-0FB7-44E5-92E8-AC84FC26BDA1}[74].但是受到冷凍設(shè)備及冷凍溫度的限制，目前冷凍干燥多用于將溶劑為水的液滴制備得到微球ADDINNE.Ref.{C2A601FE-9496-45D3-B846-7A962CCEA5CC}[71]，故對(duì)于O/W乳液制備微球并不適用，具有一定的局限性。1.3.5溶劑萃取法溶劑萃取法是將聚合物溶解于某一溶劑中，加入至與溶劑不相溶的一相中，在乳化劑和外力作用下形成乳液，再加入與溶劑互溶但與聚合物不溶的萃取劑，最終制得聚合物微球，其機(jī)理是：聚合物溶于溶劑A但不溶于溶劑B，而溶劑A和溶劑B相溶，所以當(dāng)含有聚合物的A溶液液滴與溶劑B接觸時(shí)，液滴內(nèi)溶劑A會(huì)不斷向溶劑B擴(kuò)散而溶劑B不能擴(kuò)散至液滴內(nèi)部，最終聚合物完全析出得到聚合物微球，其中溶劑B稱為萃取劑。溶劑及萃取及選取恰當(dāng)，該方法可用于疏水性和親水性聚合物微球的制備，同時(shí)由于萃取可以在常溫或低溫下進(jìn)行，所以也適用于溫敏性聚合物，溶劑萃取制備在功能材料微球時(shí)，具有效率顯著且操作簡單ADDINNE.Ref.{B75F79F0-21BF-4849-99B0-A5D12E80A0F1}[75]。選取合適的萃取體系，既可用于固化油溶性材料液滴，也可制備水溶性材料微球。Lee等ADDINNE.Ref.{C1D6528F-991C-471A-9E63-0AD5761A44A0}[76]以聚苯乙烯（PS）的氯仿溶液作為分散相，PVA溶液作為連續(xù)相，通過同軸裝置制得O/W乳液，將乳液通入超純水中浸泡，由于氯仿微溶于水（25℃下1mL氯仿溶于200mL水），液滴中的氯仿通過分子擴(kuò)散不斷向超純水中擴(kuò)散，液滴內(nèi)氯仿不斷減少，最終導(dǎo)致PS開始析出，經(jīng)萃取24h，最終形成PS微球。對(duì)萃取時(shí)間進(jìn)行考察，分別將未經(jīng)萃取、萃取6h及萃取24h的PS液滴或微球取出，經(jīng)溶劑蒸發(fā)后，隨著萃取時(shí)間的增加微球的體積不斷減小且減緩速度逐漸減小，如圖1-17。圖1-17PS微球的制備過程及經(jīng)萃取不同時(shí)間制得的微球的SEM照片ADDINNE.Ref.{E6D0131B-9A8F-4020-BE5D-3E99F42DA01F}[76]（a）制備PS微球的同軸裝置及流程圖；萃取（b）0h；（c）6h；（d）24h制得微球的SEM照片F(xiàn)igure1-17PreparationprocessofPSmicrospheresandSEMphotographsofmicrospherespreparedbyextractionatdifferenttimesADDINNE.Ref.{35F59472-9CE4-488E-B0A6-D2B9195E7955}[76](a)Co-flowdeviceforpreparingPSmicrospheresandflowchart;SEMphotographofmicrospherespreparedbyextractionfor(b)0h;(c)6h;(d)24h.與此同時(shí)Sharratt等ADDINNE.Ref.{65404EB9-9947-4940-B1A0-7FC55DBF8425}[77]對(duì)液滴萃取形成微球的過程及機(jī)理進(jìn)行了研究，使用PVA水溶液為分散相，正十六烷為連續(xù)相，經(jīng)PDMS聚焦流裝置制得W/O乳液，以乙酸乙酯為萃取劑，萃取制得PVA微球，發(fā)現(xiàn)PVA微球中孔隙率由外到內(nèi)逐漸增大，表明萃取過程中水由液滴內(nèi)部向外表面擴(kuò)散，同時(shí)乙酸乙酯由外表面奪取水，從而導(dǎo)致微球內(nèi)疏外密結(jié)構(gòu)。圖1-18（a）溶劑萃取法制備的流程圖及（b）PVA微球的形成過程ADDINNE.Ref.{85A55FC6-A357-4E1C-9C3A-1F074303C063}[77]Figure1-18(a)Flowchartofpreparationbysolventextractionmethodand(b)PVAmicrosphereformationprocessADDINNE.Ref.{6FA61CB8-F92D-4456-AF1E-A1265438905E}[77].目前萃取過程的理論基礎(chǔ)是分子擴(kuò)散，基于該理論，Watanabe等ADDINNE.Ref.{EEB64A4F-E7B3-4899-9F79-B6690F52F830}[78]通過改變擴(kuò)散速度來制備其他形貌微球。以聚乳酸（PLA）及1-溴全氟辛烷（PFOB）的乙酸乙酯混合液為分散相，以水溶性w-PEG-b-PLA的水溶液為連續(xù)相，以純水為萃取相，萃取后用大量水清洗得到相應(yīng)PLA微球。隨著萃取過程進(jìn)行，EA不斷減少，由于PFOB相與連續(xù)相之間具有較高的界面張力，在形成聚合物微球之前，微小PFOB不斷向液滴中心遷移，通過增加PLA分子量增大液滴內(nèi)部粘度，從而阻礙PFOB向內(nèi)遷移速度，最終在Mn=13600時(shí)制得表面光滑的PLA微球，在Mn=52000時(shí)制得表面帶有凹槽的PLA微球，如圖1-19。圖1-19（a）溶劑萃取制得PLA微球的形成示意圖及PLA分子量為（b）Mn=13600；（c）Mn=52000時(shí)制得微球的SEM照片ADDINNE.Ref.{108BA2BE-7BEB-47E0-AAD1-43F5A2F070A9}[78]Figure1-19(a)SchematicdiagramoftheformationofPLAmicrospherespreparedbysolventextractionandSEMphotographsofmicrospherespreparedwhenthePLAmolecularweightis(b)Mn=13600;(c)Mn=52000)ADDINNE.Ref.{291135AB-001E-429B-A86C-2397127617B8}[78].將含聚合物的溶液中的溶劑去除從而形成聚合物微球是溶劑萃取的常見手段，但除此之外，還有其他手段將液滴制成微球。例如，部分聚合物不溶于某一溶劑中，但溶于另一種溶劑（關(guān)鍵組分），且這兩種溶劑彼此互溶?？赏ㄟ^將溶有聚合物的兩種溶劑的溶液中的關(guān)鍵組分去除導(dǎo)致聚合物溶解度下降，最終析出得到聚合物微球，去除關(guān)鍵組分的方法有兩種，一種是萃取關(guān)鍵組分，另一種是在萃取溶劑的同時(shí)將關(guān)鍵組分反應(yīng)掉ADDINNE.Ref.{DBDAF271-B1E2-48C4-8F59-C89B481E773F}[79]。Xu等ADDINNE.Ref.{35BC458C-90F3-4E7C-A2F1-0997CEC7A2E7}[80]將含醋酸的殼聚糖水溶液為分散相，含表面活性劑TOA的正辛醇為連續(xù)相，分別注入聚焦流微流體裝置中，如圖1-20，以大量的正辛醇為萃取相。殼聚糖由于分子內(nèi)、分子間氫鍵作用，成緊密的晶態(tài)結(jié)構(gòu)故不溶于純水中，但在酸性水溶液中，其二級(jí)結(jié)構(gòu)受到破壞，因此具有良好的水溶性。所以將W/O的殼聚糖乳液中的醋酸及水萃取至正辛醇中，導(dǎo)致液滴內(nèi)部pH值升高至7左右，殼聚糖溶解度急劇下降開始析出，最終得到殼聚糖微球。圖1-20（a）殼聚糖液滴制備過程示意圖及（b,c）其萃取形成微球的SEM照片ADDINNE.Ref.{0E470DF5-4663-4697-8DDC-F343871998BA}[80]Figure1-20Schematicdiagramofthepreparationprocessofchitosandropletsand(b,c)SEMphotographoftheirextractiontoformmicrospheresADDINNE.Ref.{AE819540-798B-437A-BFCE-B6EAE6BE7D5B}[80].除了將醋酸萃取出來制備殼聚糖微球外，還可以通過加入相應(yīng)物質(zhì)加快殼聚糖成型。Xu等ADDINNE.Ref.{50DBE566-6887-4289-B8BC-1F24A7AE4251}[81]通過T型同軸裝置，以含殼聚糖的醋酸溶液作為分散相，含Span-80的正辛醇為連續(xù)相，制備得到殼聚糖W/O乳液，以含戊二醛及表面活性劑Span-80的正辛醇為萃取相，通過Schiff堿反應(yīng)及正辛醇萃取醋酸和水的共同作用，得到殼聚糖微球。Schiff堿反應(yīng)由相界面向液滴內(nèi)部進(jìn)行，隨著微球在萃取相中停留時(shí)間的增長，醛基與氨基之間的化學(xué)交聯(lián)程度越深，如圖1-21所示。圖1-21溶劑萃取不同時(shí)間制得的殼聚糖微球的SEM圖ADDINNE.Ref.{CFAA9905-9BE8-4266-B7F4-85E1E5EAF063}[81]（a）10min；（b）20min；（c）30minFigure1-21SEMimagesofchitosanmicrospherespreparedbysolventextractionatdifferenttimesADDINNE.Ref.{116F95BB-8F99-4291-AFD0-E682B1209ACC}[81](a)10min;(b)20min;(c)30min.綜上所述，微流體由于其對(duì)液滴尺寸及微球形貌的精準(zhǔn)控制，被廣泛應(yīng)用與制備簡單或復(fù)雜微球中，微流體結(jié)合不同的固化方法制得微球具有不同的特點(diǎn)與操作條件：熱或光聚法對(duì)可經(jīng)相應(yīng)刺激發(fā)生聚合的聚合物單體材料進(jìn)行微球制備，但不能用于不易發(fā)生聚合、相對(duì)敏感或生物分子材料；溶膠凝膠法雖然對(duì)操作條件要求不高，但僅適用于溶膠體系；冷凍干燥法可形成多孔結(jié)構(gòu)，但由于其工作原理，目前常用于將以水為溶劑制得的液滴固化形成微球，限制了其應(yīng)用領(lǐng)域；溶劑萃取法，雖需要使用溶劑，但其條件溫和可用于敏感性材料及生物分子材料，且選用適當(dāng)?shù)妮腿◇w系可用于制備多類溶劑的微球。微流體微球制備法可微球結(jié)構(gòu)進(jìn)行調(diào)控，其方法分為兩種：一是通過設(shè)計(jì)裝置制得的復(fù)雜結(jié)構(gòu)乳液并固化得到目的結(jié)構(gòu)微球，但設(shè)計(jì)制備復(fù)雜乳液過程相對(duì)復(fù)雜困難；二是通過對(duì)原料組分、固化條件進(jìn)行改變制得復(fù)雜結(jié)構(gòu)微球，此法易于操作且相對(duì)簡單。1.4PVA微球的研究進(jìn)展聚乙烯醇（PVA）微球具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性、親水性、生物相容性、價(jià)格低廉和無毒無害等特點(diǎn)ADDINNE.Ref.{6D081B52-120D-408C-B4DD-268D1FB1DB4B}[9]，常作為藥物載體和血管栓塞劑ADDINNE.Ref.{641E07F0-71EF-41CA-A540-1D086490B73C}[10]，主要通過乳化交聯(lián)、物理交聯(lián)及去除溶劑等方法進(jìn)行制備ADDINNE.Ref.{154E624C-BB66-4A8A-96CD-6AB9DCE179FE}[15-17]。1.4.1PVA微球的制備方法乳化交聯(lián)是指在乳化劑及機(jī)械攪拌的作用下形成乳液，而乳化劑起到分隔每個(gè)單體液滴的作用，加入可以與PVA發(fā)生化學(xué)交聯(lián)的交聯(lián)劑，在特定條件下，乳液交聯(lián)成型再經(jīng)過分離、脫水和干燥等操作得到PVA微球ADDINNE.Ref.{DC755829-DA66-498D-B974-AFFC7DD74F7A}[82-84]。常見的PVA交聯(lián)劑為戊二醛等醛類化合物ADDINNE.Ref.{E46EB677-888A-4F00-ADEC-29C821B4A0D2}[82]，Han等ADDINNE.Ref.{8AF0D1DA-FDAE-4FBB-B7C9-1F7B1C60F980}[82]通過在35℃下，往機(jī)械攪拌制得的PVA乳液中加入戊二醛交聯(lián)24h，制得PVA微球。但是由于醛類化合物大多對(duì)人體有害，故在制備生物用途的PVA微球時(shí)，常使用其他物質(zhì)與PVA進(jìn)行交聯(lián)。Nunes等ADDINNE.Ref.{4090C958-9FA2-43DD-9DD6-640ECF5B7913}[83]基于芳香硼酸（ABAS）交聯(lián)劑制備聚乙烯醇（PVA）三維空心微球，對(duì)比發(fā)現(xiàn)苯硼酸（M）和1,4-苯二磺酸（L）作交聯(lián)劑時(shí)，PVA微球球形度均好于硼酸（Ba），同時(shí)由于1,4-苯二磺酸可同時(shí)與兩個(gè)醇羥基發(fā)生反應(yīng)，從而使PVA-L微球內(nèi)部更為緊密。Shokrgozar等ADDINNE.Ref.{DF51C79D-3022-4F38-8475-168568CDC282}[84]采用1mol聚己內(nèi)酯二醇（PCL）和2mol六亞甲基二異氰酸酯（HMDI）在二甲基亞砜（DMSO）中反應(yīng)，在70℃下合成了用于與PVA化學(xué)交聯(lián)的聚氨酯（PPU）預(yù)聚體，將其與12%的PVA溶液混合，在二甲基硅油中攪拌形成液滴，并最終制得PVA-PPU微球，并對(duì)PVA-PPU微球表面存在硫酸鹽離子進(jìn)行討論，并用于軟骨組織培養(yǎng)。圖1-22乳化交聯(lián)制得的（a）PVA微球ADDINNE.Ref.{8847FC7F-F4EC-42B2-B4B4-7F6AB7D2FA9E}[82]；（b）PVA-PPU微球ADDINNE.Ref.{077E3B55-62D9-46A0-A969-CE864C7BCF77}[84]；（c）表面存在硫酸鹽的PVA-PPU微球ADDINNE.Ref.{C5124387-86F3-4952-8CF6-D32BA86A0E69}[84]；（d）PVA-Ba微球ADDINNE.Ref.{AE031459-16D9-422A-BA03-05A3E45260AA}[83]；（e）PVA-M微球ADDINNE.Ref.{8E896904-65BE-4CB3-8F66-DDAEDD7DBC14}[83]；（f）PVA-L微球ADDINNE.Ref.{BA8D504C-CF11-4C39-8BA6-F772E7B8BD89}[83]的SEM照片F(xiàn)igure1-22Figure1-22SEMphotographsof(a)PVAmicrospheresADDINNE.Ref.{C6A6F4B9-EF4F-4588-8C08-46AA2DC97979}[82];(b)PVA-PPUmicrospheresADDINNE.Ref.{03241F1E-41A7-4047-B97A-79046D9D7D2A}[84];(c)PVA-PPUmicrosphereswithsulfateonthesurfaceADDINNE.Ref.{403F94A0-B924-4236-8E81-994379E37014}[84];(d)PVA-BamicrospheresADDINNE.Ref.{4062305A-8620-40BB-9917-598B8D127C65}[83];(e)PVA-MmicrospheresADDINNE.Ref.{3EA0E9C8-0596-497D-8355-E7A738F72FD5}[83];(f)PVA-LmicrospheresADDINNE.Ref.{143D42D6-656F-4931-BD57-9EEDBB29CED1}[83]preparedbyemulsifiedcrosslinking.物理交聯(lián)法即冷凍-解凍法，是通過對(duì)已形成的PVA水溶液液滴進(jìn)行多次冷凍-解凍循環(huán)，PVA中大量的羥基在分子間及分子內(nèi)形成氫鍵，降低其水溶性，從而制得PVA微球ADDINNE.Ref.{19E29A3D-E253-46E8-9583-115CFEE538E1}[85-87]。Zhai等ADDINNE.Ref.{CB711E09-61F5-426E-8086-5A01CE6E7C47}[85]以甲苯為油相，分散有纖維素納米纖維（CNF）的PVA水溶液為分散相，經(jīng)機(jī)械攪拌1h得到CNF-PVA液滴，在-78℃的干冰/丙酮溶液浴中冷卻20min，通過固液分離得到CNF-PVA冰微球，立即轉(zhuǎn)移至冷凍干燥機(jī)中在-80℃環(huán)境中冷凍12h，再轉(zhuǎn)移至室溫解凍8h，共循環(huán)3次，制得CNF-PVA微球，并發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)速越大，微球體積越小越緊實(shí)。高素照等ADDINNE.Ref.{44FA723E-3A76-40DA-8C74-D9E0F7BB3E37}[86]通過高壓靜電技術(shù)制得PVA水溶液液滴，用-20℃的三氯甲烷/丙酮的混合液對(duì)PVA液滴進(jìn)行乘接，通過多次冷凍-解凍，制得PVA微球。韓縣偉等ADDINNE.Ref.{35A38C8C-33DC-48B7-B87E-246C59A0EF27}[87]通過微流體冷凍干燥法，以二甲基硅油為連續(xù)相，Span-80為表面活性劑，PVA水溶液為分散相，制得PVA微球。該法與乳化交聯(lián)法相比，避免使用催化劑及交聯(lián)劑ADDINNE.Ref.{00992F30-6DD0-441E-A60E-F94B5D5F0094}[87]，保證了PVA微球的生物相容性，但物理交聯(lián)法制備時(shí)間較長，限制了其商業(yè)應(yīng)用。圖1-23物理交聯(lián)法制得PVA微球照片（a）CNF-PVA微球500rpmADDINNE.Ref.{6ED93F9D-5B70-425C-BF42-1360E921F5EA}[85]；（b）CNF-PVA微球750rpmADDINNE.Ref.{7B139071-6EA5-4917-8080-76FA524A495C}[85]；（c）高壓靜電制得PVA微球ADDINNE.Ref.{B9210F2F-52DA-467B-9C07-93BB1FA9CB7B}[86]；（d）微流體法制得PVA微球ADDINNE.Ref.{98DBA7C2-C2AE-4DF5-A519-1CB7380C9E81}[87]Figure1-23PhotographsofPVAmicrospherespreparedbyphysicalcross-linking.(a)CNF-PVAin500rpmADDINNE.Ref.{8C3541CF-6CEF-4327-AAB2-8B29767F89D8}[85];(b)CNF-PVAin750rpmADDINNE.Ref.{75C8E913-4940-4BF4-A922-CE4CB89A1FA2}[85];(c)PVAmicrospheresproducedbyhighvoltageelectrostaticADDINNE.Ref.{2D013E46-D4D9-41FC-8D4C-6349188B98F9}[86];(d)PVAmicrospheresproducedbymicrofluidicADDINNE.Ref.{28C390EA-02EF-4B53-99C7-A01C7981821B}[87].去除溶劑法是指將聚合物本身溶解于相應(yīng)的溶劑中制得聚合物溶液，通過一定方式使聚合物溶液在維持球形液滴的狀態(tài)下失去溶劑，隨著溶劑的不斷減少聚合物開始不斷析出，最終當(dāng)溶劑完全被去除時(shí)形成聚合物微球，根據(jù)去除方式的不同，可分為溶劑萃取法和溶劑蒸發(fā)法ADDINNE.Ref.{37941B2D-E934-420F-9C71-2841C5D8B08A}[77,88]。Sharratt等ADDINNE.Ref.{5B8B90F2-96FA-4955-B86B-5DF364AAE4CA}[77]通過微流體萃取法制得PVA微球，該法在前文中已進(jìn)行介紹，詳見1.3.5。Singh等ADDINNE.Ref.{0CB98345-90D0-44DE-899A-C5349119F699}[88]先分別制備聚乳酸（PLA）的二氯甲烷溶液及PVA的水溶液，然后在高速攪拌的情況下，將PLA溶液緩慢加入至PVA水溶液中，形成乳液，在室溫下開口攪拌3h，使二氯甲烷完全蒸發(fā)制得PVA-PLA微球。與化學(xué)交聯(lián)法及物理交聯(lián)法相比，溶劑萃取法制備PVA微球較為方便、制備時(shí)間適中、反應(yīng)條件溫和，雖在制備過程中引入溶劑，但溶劑容易去除，對(duì)其生物相容性影響不大。圖1-24去除溶劑法制得PVA微球的SEM照片（a）溶劑蒸發(fā)法制得PVA微球ADDINNE.Ref.{B702D5E9-2FC1-4E35-879