20070620行業(yè)指南：暴露量-效應(yīng)關(guān)系-研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析和注冊申請(qǐng)(II)

20070620化藥藥物評(píng)價(jià)>>非臨床安全性和有效性評(píng)價(jià)行業(yè)指南：暴露量-效應(yīng)關(guān)系--研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析和注冊申請(qǐng)（II）王慶利審校

研究設(shè)計(jì)

研究設(shè)計(jì)和暴露量-效應(yīng)分析中要考慮的要點(diǎn)

交叉、固定劑量、劑量效應(yīng)

-適用于快速的、急性、可逆的效應(yīng)

-既提供群體均數(shù)，又提供個(gè)體的暴露量-效應(yīng)信息

-被時(shí)間效應(yīng)、耐受性等掩蓋的安全性資料

-治療和給藥階段的交互作用和遺留效應(yīng)；患者脫落情況很難處理

-階段之間基線-可比性的改變可能會(huì)成為一個(gè)問題

平行、固定劑量、劑量效應(yīng)

-適用于長期、慢性效應(yīng)或不能很快逆轉(zhuǎn)的效應(yīng)

-只提供群體均數(shù)，提供個(gè)體的劑量效應(yīng)

-應(yīng)當(dāng)有相對(duì)大量的受試者（每個(gè)患者只用一次藥）

-可以給出大量的安全性信息

（接上）

V.暴露量-效應(yīng)研究的設(shè)計(jì)

如上所述，暴露量-效應(yīng)研究能夠探討隨機(jī)指定的劑量或血漿濃度與PD效應(yīng)（生物標(biāo)志物、替代指標(biāo)或臨床終點(diǎn)）之間的關(guān)系，也能夠探討所達(dá)到的血漿濃度和PD效應(yīng)之間的關(guān)系。恰當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)取決于研究目的。將患者隨機(jī)分入不同的劑量組或濃度組是要明確療效的有良好對(duì)照的研究設(shè)計(jì)的一個(gè)基本方面，但是其他設(shè)計(jì)也能夠提供豐富的信息，也能夠提示進(jìn)一步的研究。因此這里討論的暴露量-效應(yīng)研究的設(shè)計(jì)還包括能夠采用關(guān)系的機(jī)制模型的非隨機(jī)方法，和不依賴隨機(jī)分組進(jìn)行比較的非隨機(jī)方法。

A.群體暴露量-效應(yīng)關(guān)系與個(gè)體暴露量-效應(yīng)關(guān)系的比較

以來自每個(gè)治療組都接受單個(gè)劑量水平的隨機(jī)平行研究的數(shù)據(jù)為根據(jù)的暴露量-效應(yīng)關(guān)系可提供對(duì)該劑量時(shí)個(gè)體效應(yīng)分布的估計(jì)，但是不能提供有關(guān)個(gè)體劑量-效應(yīng)關(guān)系分布的資料。對(duì)每個(gè)研究受試者使用幾個(gè)劑量水平（交叉研究）能夠提供有關(guān)個(gè)體暴露量-效應(yīng)關(guān)系分布的資料。根據(jù)個(gè)體數(shù)據(jù)能夠探討個(gè)體暴露量-效應(yīng)關(guān)系的相對(duì)陡度和相對(duì)坡度，能夠探討有效者和無效者之間的區(qū)別。在這種交叉研究中，重要的是考慮給藥先后順序和給藥持續(xù)時(shí)間，以及給藥先后順序影響和遺留效應(yīng)的概率。

B.暴露量-效應(yīng)研究設(shè)計(jì)

在ICHE4關(guān)于“支持藥物注冊的劑量效應(yīng)資料”的指南中詳盡地討論了各種暴露量-效應(yīng)研究設(shè)計(jì)及其力度和局限性。在ICHE9關(guān)于“臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)原理”的指南中簡述了設(shè)計(jì)劑量-效應(yīng)研究時(shí)要考慮的統(tǒng)計(jì)問題。

在本節(jié)中，強(qiáng)調(diào)并總結(jié)了暴露量-效應(yīng)分析方面重要的研究設(shè)計(jì)問題，沒有重復(fù)早已在ICHE4指南中詳述過的內(nèi)容。一般情況下，暴露量-效應(yīng)研究設(shè)計(jì)的嚴(yán)格程度（比如研究是否妥當(dāng)并且有良好的對(duì)照）取決于研究的目的。在藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)階段，暴露量-效應(yīng)研究的探索性程度可以較高，因?yàn)槠淠康氖菫樵O(shè)計(jì)以后更具確定性的研究收集資料。另外，正如ICHE4指南中所強(qiáng)調(diào)的，研究整個(gè)藥物開發(fā)數(shù)據(jù)庫以發(fā)現(xiàn)可能值得關(guān)注的暴露量-效應(yīng)關(guān)系也非常重要。例如，有時(shí)能夠通過觀察試驗(yàn)期間獲得的性別相關(guān)性PK數(shù)據(jù)（群體PK數(shù)據(jù)），或觀察在采血測定有不良反應(yīng)的患者血漿濃度的研究中獲得的性別相關(guān)性PK數(shù)據(jù)，來解釋效應(yīng)的性別差異。如果設(shè)計(jì)暴露量-效應(yīng)研究的目的是通過提供療效證據(jù)，來支持審批決定，那么將患者隨機(jī)分入各暴露量（劑量或濃度）組就是至關(guān)緊要的。

在ICHE4指南中描述了各種暴露量-效應(yīng)研究設(shè)計(jì)的力度和局限性，對(duì)其簡要總結(jié)見表1。

逐漸加量

-只要分析得當(dāng)，就能提供群體均數(shù)和個(gè)體的劑量-效應(yīng)曲線

-將時(shí)間效應(yīng)和劑量效應(yīng)混雜起來，對(duì)安全性評(píng)價(jià)而言是一個(gè)特殊的問題

濃度對(duì)照、固定劑量、平行、或交叉

表1.從暴露量-效應(yīng)角度看不同的研究設(shè)計(jì)中要考慮的要點(diǎn)

-直接提供組的濃度-效應(yīng)曲線（交叉設(shè)計(jì)還能提供個(gè)體的曲線），直接在研究設(shè)計(jì)水平而不是數(shù)據(jù)分析水平處理受試者之間的藥代動(dòng)力學(xué)變異

-需要用實(shí)時(shí)測定方法

C.測定全身暴露量

在選擇要測量的血漿中的一個(gè)或多個(gè)活性成分時(shí)，以及在選擇具體的全身暴露量指標(biāo)時(shí)，有許多要考慮的重要問題。對(duì)這些要考慮的問題中的一部分總結(jié)如下。

1.要測量的化學(xué)成分

a.活性成分

在暴露量-效應(yīng)研究中盡可能地包括測量所有對(duì)藥物的效應(yīng)有顯著貢獻(xiàn)的活性成分（母藥和活性代謝產(chǎn)物）是至關(guān)重要的。這在改變藥物給藥途徑的情況下尤為重要，因?yàn)椴煌慕o藥途徑可使血漿中母體化合物和代謝產(chǎn)物的比例不同。同樣，肝功能或腎功能受損或合用藥物也可以改變血漿中藥物及其活性代謝產(chǎn)物的相對(duì)比例。

b.外消旋體和對(duì)映異構(gòu)體

許多藥物具有旋光性，并且通常以外消旋體的形式給藥。有時(shí)對(duì)映異構(gòu)體在藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特性和藥效學(xué)（PD）特性兩個(gè)方面都不同。及早闡明個(gè)別對(duì)映異構(gòu)體的PK特性和PD特性，能夠有助于設(shè)計(jì)給藥方案，有助于決定開發(fā)一個(gè)純的對(duì)映異構(gòu)體作為最終藥品能否具有價(jià)值。在FDA“新的立體異構(gòu)性藥物的開發(fā)”這項(xiàng)政策聲明2中，進(jìn)一步陳述了如何產(chǎn)生關(guān)于有一個(gè)或多個(gè)手性中心的藥物的資料。

c.復(fù)雜化合物

復(fù)合藥物包括來自動(dòng)物原料或植物原料的藥物和來自傳統(tǒng)發(fā)酵過程（酵母菌、霉菌、細(xì)菌或其他微生物）的藥物。對(duì)其中的一些藥物而言，難以或不可能確認(rèn)出單個(gè)活性部分和/或成分。在這種情況下，只對(duì)一個(gè)或多個(gè)主要活性成分的測量可以用作“暴露量的標(biāo)志物”，來認(rèn)識(shí)暴露量效應(yīng)關(guān)系，甚至可以用來確定各個(gè)活性成分貢獻(xiàn)的大小。

d.內(nèi)源性配體的測量

藥物效應(yīng)常常是藥物和內(nèi)源性配體競爭結(jié)合某個(gè)受體的結(jié)果。例如，β-阻滯劑通過和內(nèi)源性兒茶酚胺競爭受體部位發(fā)揮作用。將內(nèi)源性兒茶酚胺濃度和藥物濃度都考慮在內(nèi)，也許有助于解釋循環(huán)中的兒茶酚胺濃度不同的患者中的總體生理學(xué)效應(yīng)。生物節(jié)律可影響內(nèi)源性化合物的濃度，這使每日給藥方案的調(diào)整變得非常重要，就象在一些高血壓治療方案中所見的那樣。對(duì)解釋濃度-效應(yīng)關(guān)系來說，重要的是能夠考慮到在不同組織中的內(nèi)源性配體濃度和藥物濃度，以及考慮到配體與藥物相比的相對(duì)親合力。

e.游離藥物和/或活性代謝產(chǎn)物（蛋白結(jié)合率）

測定血漿藥物濃度的標(biāo)準(zhǔn)方法大多數(shù)是測定總濃度，由結(jié)合藥物和游離藥物組成。腎病或肝病可以改變藥物和血漿蛋白的結(jié)合率。這些改變能夠影響對(duì)PK和PK-PD關(guān)系的理解。切實(shí)可行的情況下，明確蛋白結(jié)合程度的研究和了解這種結(jié)合是否有濃度依賴性的研究，是非常重要的，尤其是在可顯示不同血漿蛋白結(jié)合率的患者群中比較效應(yīng)時(shí)（比如在肝病或腎病的不同階段）。對(duì)蛋白結(jié)合率高的藥物而言，根據(jù)游離藥物濃度建立PK和PK-PD模型也許能提供更多的資料，特別是在患者中或特殊的患者人群中結(jié)合率存在顯著變異的情況下。

蛋白結(jié)合率的一個(gè)特殊情況是產(chǎn)生藥物抗體。抗體可以通過中和藥物的活性或通過防止藥物到達(dá)活性部位，改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，影響PK-PD關(guān)系。

2.暴露量變量

藥物和/或其代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)濃度時(shí)間曲線可用來確定暴露量指標(biāo)，比如AUC、Cmax或Cmin。這些簡單的暴露量測量忽略了暴露的時(shí)程，與隨著時(shí)間的延長對(duì)濃度的序列測量相反。對(duì)暴露量的最恰當(dāng)?shù)谋硎痉椒ㄒQ于研究目的、研究設(shè)計(jì)和暴露量與效應(yīng)之間的關(guān)系的性質(zhì)。如果在一個(gè)給藥間期內(nèi)效應(yīng)隨時(shí)間的變化相當(dāng)大，那么有關(guān)暴露量-效應(yīng)的最多的資料，一般情況下就要通過在組內(nèi)和在單個(gè)受試者自身將效應(yīng)和濃度關(guān)聯(lián)起來重新獲得。如果某一個(gè)藥效學(xué)效應(yīng)在某個(gè)特定的采樣日期只獲得一次，那么用更簡單化的指標(biāo)象AUC、Cmax或Cmin來表示暴露量也許更恰當(dāng)。

a.藥時(shí)曲線下面積（AUC）

完整的藥-時(shí)曲線下面積是一個(gè)有代表性的藥代動(dòng)力學(xué)變量，用來表示在一段時(shí)間內(nèi)的平均藥物濃度。這也是一個(gè)可以用來比較多劑給藥后藥物的暴露量和單劑給藥后藥物的暴露量的變量。經(jīng)常用它來將長期藥物效應(yīng)和穩(wěn)態(tài)AUC關(guān)聯(lián)起來，因?yàn)檫@些效應(yīng)通常能夠反映多劑給藥后藥物的日常暴露量。

b.血漿峰濃度（Cmax）

藥物的血漿峰濃度可以和PD效應(yīng)、尤其是不良事件關(guān)聯(lián)起來。在個(gè)體之間達(dá)峰時(shí)間可有大的變異，對(duì)準(zhǔn)確地測定單個(gè)患者的血漿峰濃度來說，采樣間隔時(shí)間盡量短常常是至關(guān)緊要的。對(duì)估計(jì)峰濃度有一個(gè)妥善設(shè)計(jì)的采樣計(jì)劃非常重要，能夠解釋由人口統(tǒng)計(jì)學(xué)情況、疾病狀態(tài)和食物影響造成的PK特征方面的預(yù)期差異，如果有的話。

c.血漿谷濃度（Cmin）

在長期治療的過程中，在一個(gè)給藥間期采集多個(gè)血漿標(biāo)本常常是不切實(shí)際的。作為一種替代方法，可以在按計(jì)劃進(jìn)行研究訪視時(shí)，剛好在下一劑給藥之前采集谷濃度血漿標(biāo)本。谷濃度常常與AUC成正比，因?yàn)樗鼈兌疾环从乘幬锏奈者^程，都不象峰濃度能在大多數(shù)情況下反映藥物的吸收過程那樣。對(duì)許多藥物而言，起效速度相對(duì)于其吸收速度、分布速度和排除速度都較慢，谷濃度和AUC常常能同樣好地和藥物效應(yīng)關(guān)聯(lián)起來。

d.血漿濃度較少

臨床試驗(yàn)中日益普遍的采樣規(guī)范是在研究期間隨機(jī)選擇的時(shí)間采集血漿標(biāo)本，或者在事先規(guī)定并且不同的時(shí)間采集血漿標(biāo)本，來測定藥物濃度，有些情況下也來測量效應(yīng)。如果每個(gè)受試者只有2個(gè)或3個(gè)標(biāo)本，那么常用的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)分析方法就不能對(duì)個(gè)體PK參數(shù)做出精確估計(jì)。在這些情況下，可以用一個(gè)專門的方法——群體PK分析聯(lián)合Bayesian估計(jì)法，來使群體PK參數(shù)和個(gè)體PK參數(shù)近似，使暴露量變量能夠比稀疏的血漿濃度本身更容易地和效應(yīng)關(guān)聯(lián)起來。在希望獲得相對(duì)完整的PK資料、但反復(fù)采樣難以做到或是不道德的情況下，這種方法特別有用——例如在兒科人群和老年人群中（參見FDA關(guān)于“群體藥代動(dòng)力學(xué)”的行業(yè)指南）。

e.血漿藥時(shí)曲線

在傳統(tǒng)的PK研究（非稀疏采樣）中，隨著時(shí)間的延長測定了活性成分的濃度。這對(duì)每個(gè)個(gè)體和群體而言，不但能夠計(jì)算AUC，而且還能夠測定在一個(gè)給藥間期濃度對(duì)時(shí)間的曲線。這種方法能夠產(chǎn)生相對(duì)較詳細(xì)的可以和個(gè)體中所見的效應(yīng)關(guān)聯(lián)起來的暴露量資料。以藥-時(shí)曲線為根據(jù)的暴露量-效應(yīng)關(guān)系能夠提供不能從AUC或Cmin得出的時(shí)間依賴性資料。

D.測量效應(yīng)

概括說來，藥物的正效應(yīng)（療效）和負(fù)效應(yīng)（安全性）都能用多種測量指標(biāo)或效應(yīng)終點(diǎn)來表現(xiàn)其特點(diǎn)。這些效應(yīng)包括臨床轉(zhuǎn)歸（臨床受益或臨床毒性）、對(duì)十分明確的替代指標(biāo)（血壓變化或QT間期變化）的影響、以及對(duì)關(guān)系更小的被認(rèn)為與臨床效應(yīng)有關(guān)的生物標(biāo)志物（ACE抑制率的變化或緩激肽水平的變化）的影響。對(duì)所有這些測量，認(rèn)為都能說明暴露量-效應(yīng)關(guān)系，而暴露量-效應(yīng)關(guān)系則可指導(dǎo)治療，提示療效或安全性、劑量和給藥間隔，或者提出假說做進(jìn)一步的研究。

很多情況下，對(duì)建立暴露量-效應(yīng)關(guān)系而言，多個(gè)效應(yīng)終點(diǎn)比單個(gè)效應(yīng)終點(diǎn)提供的信息量更大。特別是，臨床上有說服力的終點(diǎn)（生物標(biāo)志物、替代指標(biāo)）較少時(shí)有助于為更大規(guī)模的更難的臨床終點(diǎn)試驗(yàn)選擇劑量，能夠提出需要特別關(guān)注的方面。大多數(shù)情況下，在研究之間和研究基地和/或?qū)嶒?yàn)室之間將效應(yīng)終點(diǎn)的測量標(biāo)準(zhǔn)化至關(guān)重要。

1.生物標(biāo)志物

生物學(xué)標(biāo)志物（生物標(biāo)志物）指的是被認(rèn)為與正常生物過程或病理生物過程的某些方面有關(guān)的生理學(xué)、病理學(xué)或解剖學(xué)測量指標(biāo)（Temple1995;LeskoandAtkinson2001）。這些生物標(biāo)志物包括提示疾病病因、疾病易感性或疾病過程的測量指標(biāo)；與治療效應(yīng)機(jī)制有關(guān)的測量指標(biāo)；以及治療干預(yù)的實(shí)際臨床效應(yīng)。生物標(biāo)志物與預(yù)期的治療效應(yīng)或臨床受益終點(diǎn)的關(guān)系大小不同，具體情況包括：

-被認(rèn)為是有效的臨床受益替代指標(biāo)的生物標(biāo)志物（比如血壓、膽固醇、病毒載量）

-被認(rèn)為是反映病理過程并且至少是候選替代指標(biāo)的生物標(biāo)志物（比如Alzheimer病的腦部表現(xiàn)，腦梗塞面積，各種放射照相/同位素功能試驗(yàn)）

-反映藥物作用但與臨床轉(zhuǎn)歸關(guān)系不明的生物標(biāo)志物（比如ADP依賴的血小板聚集抑制率、ACE抑制率）

-與臨床受益終點(diǎn)關(guān)系更小的生物標(biāo)志物（比如受體結(jié)合的程度或激動(dòng)劑的抑制率）

從審批角度看來，對(duì)明確新藥的療效來說，不將生物標(biāo)志物視為可接受的替代終點(diǎn)，除非它已被經(jīng)驗(yàn)性地說明可以作為臨床受益的有效標(biāo)志（也就是說是有效的替代指標(biāo)）。單單理論論證不能滿足市場準(zhǔn)入的證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)。雖然很多生物標(biāo)志物決不可能經(jīng)受的住嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，確定它們作為明確療效或安全性的替代終點(diǎn)的價(jià)值，但是它們在藥物開發(fā)和審批決定中仍舊能有使用價(jià)值。生物標(biāo)志物的變化通常顯示時(shí)程與臨床終點(diǎn)變化的時(shí)程不同，常常更直接地與血漿藥物濃度的時(shí)程聯(lián)系起來，或許會(huì)有可測定的延遲。因此，以生物標(biāo)志物為根據(jù)的暴露量-效應(yīng)關(guān)系能夠有助于確定用于目的是明確療效的臨床試驗(yàn)的劑量范圍。有些情況下，這些關(guān)系也能指出逐漸加量的速度應(yīng)當(dāng)有多快，還能提供對(duì)潛在不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)。生物標(biāo)志物還可用于藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)階段，在這個(gè)階段它們能幫助將臨床前暴露量-效應(yīng)關(guān)系和早期的臨床暴露量-效應(yīng)關(guān)系聯(lián)系起來，更好地為臨床試驗(yàn)確定劑量范圍。

2.替代終點(diǎn)

替代終點(diǎn)是生物標(biāo)志物的子集。替代終點(diǎn)是治療試驗(yàn)中所用的實(shí)驗(yàn)室測量指標(biāo)或體征，作為希望能預(yù)測治療效應(yīng)的臨床上有意義的終點(diǎn)的替代標(biāo)志（Temple1999）。

經(jīng)過充分驗(yàn)證的替代終點(diǎn)能夠預(yù)測臨床上有意義的干預(yù)終點(diǎn)（LeskoandAtkinson2001），在幾個(gè)研究場所的結(jié)果一致。FDA能夠根據(jù)較少的十分明確的替代終點(diǎn)加急批準(zhǔn)為重癥疾病或危及生命的疾病（比如獲得性免疫缺陷綜合征）提供的有意義的受益大于現(xiàn)有治療。在這些情況下，根據(jù)流行病學(xué)證據(jù)、治療學(xué)證據(jù)、病理生理學(xué)證據(jù)或其他科學(xué)證據(jù)，替代終點(diǎn)就相當(dāng)有可能預(yù)測出臨床受益。但是一般情況下，在研究替代終點(diǎn)的試驗(yàn)中，即使終點(diǎn)與某個(gè)臨床轉(zhuǎn)歸非常相關(guān)，替代終點(diǎn)也不能評(píng)價(jià)與這些替代終點(diǎn)無關(guān)的藥物在臨床上的相應(yīng)效應(yīng)，不管是有利效應(yīng)還是不利效應(yīng)（Temple1999）。

3.臨床受益終點(diǎn)或臨床轉(zhuǎn)歸終點(diǎn)

臨床受益終點(diǎn)是反映患者感覺如何、機(jī)能情況或存活情況的變量。臨床終點(diǎn)反映的是預(yù)期的治療干預(yù)效應(yīng)，在臨床試驗(yàn)中是最可靠的效應(yīng)指標(biāo)。

VI.建立暴露量-效應(yīng)關(guān)系模型

A.一般考慮

安全性資料和明確藥物有效性的、妥當(dāng)?shù)牟⑶矣辛己脤?duì)照的臨床研究是審批新藥的基礎(chǔ)。暴露量-效應(yīng)數(shù)據(jù)可來自這些臨床研究，也可來自其他臨床前研究和臨床研究，為基于組合模型的分析和模擬試驗(yàn)提供了根據(jù)（Machadoetal.2000;SheinerandSteimer2000）。模擬試驗(yàn)是在真實(shí)數(shù)據(jù)稀少或沒有的情況下，預(yù)測暴露量和效應(yīng)之間的預(yù)期關(guān)系的一種方法。在暴露量-效應(yīng)數(shù)據(jù)的分析方面，有許多不同類型的模型（比如描述性PD模型(暴露量-效應(yīng)關(guān)系的Emax模型)，或?qū)K模型(劑量-濃度關(guān)系)和PD模型(濃度-效應(yīng)關(guān)系)聯(lián)系起來的經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ停；诿枋鲂阅Ｐ突蚪?jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷姆治霾灰欢ㄒ鞔_藥物效應(yīng)的因果關(guān)系，也不一定要提供對(duì)藥物效應(yīng)的機(jī)制理解，通常也不是審批新藥的基礎(chǔ)。雖然如此，建立劑量-效應(yīng)模型或PK-PD模型能夠有助于理解暴露量-效應(yīng)關(guān)系的性質(zhì)，能夠用來分析妥當(dāng)?shù)牟⑶矣辛己脤?duì)照的試驗(yàn)，以從治療效應(yīng)獲取另外的認(rèn)識(shí)。探討幾個(gè)固定劑量和/或測量全身暴露量水平的妥當(dāng)?shù)牟⑶矣辛己脤?duì)照的臨床研究，在用科學(xué)上合理的因果關(guān)系模型分析時(shí)，能夠預(yù)測關(guān)于安全性和/或療效的暴露量-效應(yīng)關(guān)系，對(duì)沒有真正試驗(yàn)過的備選劑量和給藥方案的效應(yīng)，能夠提出似乎合理的假設(shè)。在數(shù)據(jù)有限的特殊患者子集中，這能夠提出優(yōu)化給藥方案的方法，能夠提出將治療個(gè)體化的方法。通過建立模型和模擬試驗(yàn)產(chǎn)生解釋暴露量-效應(yīng)關(guān)系的理論或原理，能夠內(nèi)推和外推普通人群中更佳的劑量和效應(yīng)，能夠內(nèi)推和外推由某些內(nèi)在因素和外在因素限定的亞群。

B.建立模型的策略

在建立PK-PD模型的過程中，預(yù)先敘述下列方面至關(guān)重要：

1.問題說明

建立模型的目的、研究設(shè)計(jì)以及現(xiàn)有的PK數(shù)據(jù)和PD數(shù)據(jù)；

2.假設(shè)說明

與劑量-效應(yīng)、PK、PD、和/或下列一個(gè)或多個(gè)方面有關(guān)的模型假設(shè)：

-有關(guān)療效和不良反應(yīng)的藥物作用機(jī)制

-快速的臨床效應(yīng)或累積的臨床效應(yīng)

-有耐受還是沒有耐受

-藥物誘導(dǎo)的對(duì)PK過程的抑制作用或誘導(dǎo)作用

-病情進(jìn)展

-安慰劑組的效應(yīng)

-基礎(chǔ)條件下晝夜節(jié)律的變異

-有影響的協(xié)變量

-有無效應(yīng)室

-有無活性代謝產(chǎn)物及其對(duì)臨床效應(yīng)的貢獻(xiàn)

-關(guān)于吸收和體內(nèi)過程的PK模型以及要估計(jì)的參數(shù)

-關(guān)于效應(yīng)的PD模型和要估計(jì)的參數(shù)

-PK測量指標(biāo)和參數(shù)及PD測量指標(biāo)和參數(shù)的分布情況

-個(gè)體自身的參數(shù)變異和個(gè)體之間的參數(shù)變異的分布情況

-特殊患者數(shù)據(jù)的入選和/或排除

可以根據(jù)以前的數(shù)據(jù)或當(dāng)前分析的結(jié)果論證這些假設(shè)。

3.模型的選擇

回答合理的模型是怎樣構(gòu)成的這個(gè)問題比較復(fù)雜。一般情況下，要根據(jù)藥物的作用機(jī)制、所做假設(shè)以及在決定中使用模型的目的，選擇模型。如果假設(shè)不能得出機(jī)制模型，那么可以選擇經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。在這種情況下，驗(yàn)證模型的預(yù)測能力變得尤為重要。現(xiàn)有數(shù)據(jù)也能決定可用的模型類型。模型的選擇過程可以說是一系列不斷摸索的步驟。對(duì)不同的模型結(jié)構(gòu)或?qū)ΜF(xiàn)有模型新加的部分或新去掉的部分，可以通過直觀檢查進(jìn)行評(píng)價(jià)，并可以使用幾個(gè)客觀標(biāo)準(zhǔn)之一進(jìn)行檢驗(yàn)?？梢蕴砑有碌募僭O(shè)，只要新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)表明這樣做是恰當(dāng)?shù)摹ＤＰ偷淖罱K選擇通常要取決于可能的最簡單的模型，這個(gè)可能的最簡單的模型擬合度要合理，提供的預(yù)測能力水平要適合其在決定中的使用目的。

4.模型的驗(yàn)證

模型驗(yàn)證問題不能完全解決。一般情況下，我們建議在研究設(shè)計(jì)期間和數(shù)據(jù)分析階段討論模型的預(yù)測能力，對(duì)研究的設(shè)計(jì)要能產(chǎn)生預(yù)測模型。在開展暴露量-效應(yīng)研究之前，根據(jù)以前有關(guān)所研究藥物的知識(shí)確定看似合理的暴露量-效應(yīng)模型時(shí)，從研究結(jié)果得出的最終模型的預(yù)測能力就成了研究設(shè)計(jì)要素的函數(shù)，這些要素包括受試者數(shù)量和采樣方案等。通過模擬試驗(yàn)，通過研究藥代動(dòng)力學(xué)變量、藥效學(xué)變量和研究設(shè)計(jì)變量，可以估計(jì)出預(yù)測能力。強(qiáng)有力的研究設(shè)計(jì)可以得出不受模型假設(shè)影響的準(zhǔn)確的、精確的模型參數(shù)估計(jì)值。

在研究的分析階段，可以根據(jù)內(nèi)部數(shù)據(jù)和/或外部數(shù)據(jù)驗(yàn)證模型。對(duì)模型的根本檢驗(yàn)是能夠從為這個(gè)目的而設(shè)計(jì)的暴露量-效應(yīng)研究得出其預(yù)測能力和用來估計(jì)預(yù)測能力的數(shù)據(jù)。估計(jì)預(yù)測能力的常用方法是將數(shù)據(jù)集分成2部分，根據(jù)一組數(shù)據(jù)建立模型，根據(jù)第二組數(shù)據(jù)檢驗(yàn)得到的模型的預(yù)測能力。當(dāng)為下列目的建立模型時(shí)，其預(yù)測能力尤為重要：(1)為主要療效研究提供支持性的證據(jù)，(2)解決安全性問題，或(3)支持將新的劑量和給藥方案用于新的目標(biāo)人群或由內(nèi)在因素和外在因素限定的亞群，或在劑型和/或給藥途徑發(fā)生改變時(shí)，支持新的劑量和給藥方案。

VII.申報(bào)資料：暴露量-效應(yīng)研究報(bào)告

對(duì)臨床研究報(bào)告的通用格式和內(nèi)容，最好是根據(jù)ICHE3關(guān)于“臨床研究報(bào)告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容”的指南中所述進(jìn)行修改，以包括對(duì)暴露量和效應(yīng)的測量，包括計(jì)劃建立的模型或?qū)嶋H建立的模型和模擬試驗(yàn)。包括以下內(nèi)容是有幫助的：對(duì)量化藥物濃度（如果它們是暴露量測量的組成部分）所用的測定方法和測定方法性能（質(zhì)控標(biāo)本）的描述，對(duì)標(biāo)本色譜圖、所用的標(biāo)準(zhǔn)曲線的描述（如果有這種情況），以及對(duì)方法的有效性的描述。報(bào)告還可以包括：

-效應(yīng)變量的資料和所有協(xié)變量的資料

-對(duì)如何獲得這些資料的解釋

-對(duì)用來收集PK測量指標(biāo)和PD測量指標(biāo)的采樣設(shè)計(jì)的描述

-對(duì)協(xié)變量的描述，包括它們的分布，以及在恰當(dāng)?shù)那闆r下，包括測定效應(yīng)的準(zhǔn)確度和精確度

-數(shù)據(jù)質(zhì)量控制和編輯程序

-對(duì)建立模型和簡化模型的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)程的詳細(xì)描述，包括探索性數(shù)據(jù)分析

對(duì)研究中所用的數(shù)據(jù)分析方法的下列組成部分，一般也要描述：(1)所選的劑量-效應(yīng)模型或PK-PD模型，(2)模型組成部分的假設(shè)和基本原理（比如參數(shù)化、誤差模型），(3)所選的模型擬合方法，(4)描述對(duì)極端值和缺失數(shù)據(jù)的處理方法，如果有這種情況，以及(5)盡可能地描述對(duì)每個(gè)有意義的模型建立步驟和/或簡化步驟所進(jìn)行的分析的圖表和有代表性的對(duì)這些步驟的控制/指令文件。在介紹結(jié)果時(shí)，對(duì)所獲得的最終劑量-效應(yīng)模型或PK-PD模型的結(jié)果的完整輸出，以及重要的中間步驟，也可包括在內(nèi)。

完整的報(bào)告應(yīng)當(dāng)包括對(duì)模型建立步驟和簡化步驟基本原理的全面敘述，對(duì)結(jié)果的解釋，違背方案的影響，對(duì)支持性圖表的討論和表述，以及模型預(yù)測能力的大小。

提供包括以下資料的附錄是有幫助的：劑量-效應(yīng)分析或PK-PD分析所用的數(shù)據(jù)集，程序碼和打印輸出的最終模型的結(jié)果，以及其他任何重要的圖表。

不管分析是作為臨床研究的追加結(jié)果進(jìn)行的還是作為獨(dú)立的暴露量-效應(yīng)研究進(jìn)行的，將原始的研究方案和修訂的方案都包括在內(nèi)是至關(guān)重要的。

FDA藥品評(píng)審和研究中心（CDER）關(guān)于“用電子格式向主管機(jī)構(gòu)遞交申報(bào)資料—NDA”（ProvidingRegulatorySubmissionsinElectronicFormat—NDAs）的行業(yè)指南包括了有關(guān)如何以電子格式遞交暴露量-效應(yīng)研究報(bào)告的內(nèi)容。有關(guān)向FDA生物制品評(píng)審和研究中心（CBER）遞交電子化申報(bào)資料的內(nèi)容可見于關(guān)于“用電子格式向主管機(jī)構(gòu)生物制品評(píng)審和研究中心（CBER）遞交申報(bào)資料—生物制品上市申請(qǐng)（生物制品許可證申請(qǐng)(BiologicsLicenseApplication,BLA)、產(chǎn)品許可證申請(qǐng)(ProductLicenseApplication,PLA)/設(shè)施許可證申請(qǐng)(EstablishmentLicenseApplication,ELA)和新藥申請(qǐng)(NewDrugApplication,NDA)）”的行業(yè)指南。FDA還正針對(duì)用于暴露量-效應(yīng)數(shù)據(jù)和其他臨床藥理學(xué)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)文件格式積極開展工作，并且計(jì)劃將這些標(biāo)準(zhǔn)包括在電子化指南文件以后的版本中。同時(shí)，鼓勵(lì)申辦者將報(bào)告和數(shù)據(jù)文件同用電子格式申報(bào)的BLA或NDA一起申報(bào)。在電子化BLA或NDA的指南文件中包括上述詳細(xì)內(nèi)容以前，申辦者可以針對(duì)要提供的數(shù)據(jù)集和數(shù)據(jù)集中要包括的要素，咨詢臨床藥理學(xué)和生物制藥學(xué)審評(píng)人員或小組領(lǐng)導(dǎo)。

參考文獻(xiàn)

（略）

附錄A：相關(guān)指南3

在很多的FDA行業(yè)指南和ICH指南中都討論過暴露量-效應(yīng)關(guān)系的應(yīng)用。這些指南可以分為那些提供一般性建議的指南，和那些對(duì)使用暴露量-效應(yīng)資料根據(jù)內(nèi)在因素和外在因素調(diào)整給藥方案提出專門的建議的指南。ICH通用技術(shù)文件（ICHCommonTechnicalDocument(ICHM4,療效)）提出了一種結(jié)構(gòu)來組織遞交的暴露量-效應(yīng)資料。另外，在ICHE9關(guān)于“臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)原理”的指南中簡述了劑量效應(yīng)研究要考慮的統(tǒng)計(jì)問題。

A.提供一般性說明的指南

在眾多的國內(nèi)和國際指南中都已經(jīng)認(rèn)識(shí)到了解暴露量-效應(yīng)的價(jià)值。在下文中針對(duì)暴露量-效應(yīng)關(guān)系和內(nèi)在因素與外在因素對(duì)這些關(guān)系的影響，提供了這些指南的簡明摘要。

1.提供人用藥和生物制品有效性的臨床證據(jù)

這個(gè)指南概述了療效標(biāo)準(zhǔn)（第I部分），進(jìn)一步評(píng)論了主管機(jī)構(gòu)根據(jù)法規(guī)和科學(xué)2個(gè)方面的考慮確定療效時(shí)所需要的療效資料的數(shù)量（第II部分）和質(zhì)量（第III部分）。這個(gè)指南集中于(1)什么情況下完全可以從現(xiàn)有的療效研究外推新產(chǎn)品的療效，(2)什么情況下用來自其他妥當(dāng)?shù)牟⑶矣辛己脤?duì)照的研究的資料，支持一項(xiàng)關(guān)于特殊條件、方案或劑量的妥當(dāng)?shù)牟⑶矣辛己脤?duì)照的研究可能是恰當(dāng)?shù)?，以?3)什么情況下來自單項(xiàng)多中心研究的資料可能是恰當(dāng)?shù)摹?/p>

2.申請(qǐng)的臨床部分和統(tǒng)計(jì)部分的格式和內(nèi)容指南

這個(gè)指南作為聯(lián)邦法規(guī)（CFR）§314.5021條下面的新藥申請(qǐng)的一部分，敘述了所需要的臨床數(shù)據(jù)包和統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)包的格式和內(nèi)容。它強(qiáng)調(diào)了對(duì)構(gòu)成劑量和給藥方案決定根據(jù)和亞群劑量調(diào)整根據(jù)的所有臨床暴露量-效應(yīng)數(shù)據(jù)和臨床前暴露量-效應(yīng)數(shù)據(jù)，進(jìn)行整合分析的重要性。

3.ICHE4,支持藥物注冊的劑量-效應(yīng)資料

這個(gè)指南敘述了在藥物開發(fā)過程中，暴露量-效應(yīng)資料的用途，以及劑量-效應(yīng)數(shù)據(jù)和/或濃度-效應(yīng)數(shù)據(jù)在劑量選擇中的應(yīng)用。這個(gè)指南強(qiáng)調(diào)了在整個(gè)開發(fā)過程中獲得暴露量-效應(yīng)數(shù)據(jù)的重要性。它進(jìn)一步評(píng)論了對(duì)制定產(chǎn)品說明書中的劑量和用法說明而言，群體和個(gè)體劑量-濃度關(guān)系和濃度-效應(yīng)關(guān)系和/或劑量-效應(yīng)關(guān)系的用途。這個(gè)指南指出這些說明不但可以包括關(guān)于起始劑量的資料，還可以包括關(guān)于隨后根據(jù)藥物效應(yīng)進(jìn)行的逐漸加量步驟的資料，也可以包括關(guān)于在有內(nèi)在因素（年齡、性別、種族、器官功能障礙、身體大小、吸收差異、分布差異、代謝差異和排泄差異）和外在因素（飲食、合并用藥）的情況下如何調(diào)整劑量的資料。這