圍術(shù)期抗凝藥與應(yīng)對(duì)策略

圍術(shù)期抗凝藥與應(yīng)對(duì)方略朱斌1葉鐵虎1華寶來(lái)21中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科(100730)2中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院血液科(100730)摘要抗凝/抗血小板治療用于防止危險(xiǎn)人群的栓塞事件，中斷或暫停盡管能夠減少?lài)g(shù)期出血幾率但增加了血栓形成的可能。因此，應(yīng)當(dāng)理解圍術(shù)期慣用抗凝/抗血小板藥品的藥效和藥代學(xué)特點(diǎn)，以采用適宜的應(yīng)計(jì)方略，來(lái)平穩(wěn)并減少出血與栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。隨著對(duì)血栓栓塞性疾病認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步和新型抗栓藥品的持續(xù)顯現(xiàn)，越來(lái)越多的病人在圍手術(shù)期將同意抗凝/抗血小板治療?？赡艿某鲅L(fēng)險(xiǎn)無(wú)疑給外科手術(shù)帶來(lái)了龐大的挑戰(zhàn)，因此，應(yīng)當(dāng)理解圍術(shù)期慣用抗凝/抗血小板藥品的藥效和藥代學(xué)特點(diǎn)，以采用適宜的應(yīng)計(jì)方略，來(lái)平穩(wěn)并減少出血與栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。1圍術(shù)期抗凝/抗血小板藥凝血酶和血小板的作用是血栓形成中互相增進(jìn)的兩個(gè)要緊環(huán)節(jié)?？顾ㄖ委熞o針對(duì)兩個(gè)環(huán)節(jié)，分不稱(chēng)抗凝治療和抗血小板治療。靜脈系統(tǒng)血栓的防治要緊針對(duì)凝血酶；動(dòng)脈血栓的防治則以抗血小板為主。而有關(guān)某些重癥病人，如急性冠脈綜合征，可能需要同時(shí)使用抗凝和抗血小板藥品[1]。1.1常見(jiàn)抗凝藥品1.1.1香豆素衍生物[2]代表藥品為華法林，是要緊的口服抗凝藥。華法林是維生素K拮抗劑，妨礙凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成?？鼓饔蔑@現(xiàn)較慢，同樣口服后8~12h后才發(fā)揮作用，1~3d達(dá)成高峰，停藥后其抗凝作用堅(jiān)持2~5d。凝血酶原時(shí)刻（PT）要緊用于監(jiān)測(cè)華法林的抗凝成效。多數(shù)情形下，華法林抗凝治療時(shí)，應(yīng)堅(jiān)持PT所對(duì)應(yīng)的國(guó)際原則化比值（INR）2~3。1.1.2原則肝素與低分子量肝素[3-4]普通肝素（UnfractionatedHeparin,UFH）與低分子量肝素(LowMolecularWeightHeparin,LMWH)要緊通過(guò)激活抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）來(lái)發(fā)揮強(qiáng)大的抗凝作用。UFH的劑量-效應(yīng)（dose-effect）有關(guān)性較差，其強(qiáng)度與持續(xù)時(shí)刻并不隨劑量增加而成正比增強(qiáng)及延長(zhǎng)。肝素有關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)隨劑量增加。其半衰期與給藥劑量有關(guān)，靜脈注射UFH100、400、800IU/kg，半衰期分不為1、2.5、5h。能夠用魚(yú)精蛋白靜脈注射來(lái)中和UFH的抗凝效應(yīng)，使用比例為：魚(yú)精蛋白1mg∶UFH100U。LMWH半衰期是UFH的3~4倍，抗凝成效呈明顯的量效關(guān)系，臨床應(yīng)用無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)APTT。較少誘發(fā)血小板減少癥，不易被魚(yú)精蛋白拮抗，不用于體外循環(huán)抗凝。1.1.3直截了當(dāng)?shù)哪缚酥苿┮o涉及：水蛭素(Hirudin)和阿加曲班（argatroban）?？酥颇傅淖饔貌恍枰鼓涪蟮膮⒓樱虼?，抗凝成效確切且可推測(cè)性強(qiáng)。直截了當(dāng)抗凝血酶藥品治療劑量窗口專(zhuān)門(mén)狹小，且無(wú)特異拮抗藥，限制了其在臨床應(yīng)用。1.2抗血小板藥品1.2.1阿司匹林阿司匹林通過(guò)克制血小板膜上的環(huán)氧化酶，而不可逆地克制血小板功效。盡管咨詢(xún)世已逾百年，現(xiàn)在仍是研究和臨床應(yīng)用的主流藥品，在心腦血管病的一/二級(jí)防止中，得到了廣泛地使用。1.2.2噻氯匹定和氯吡格雷抵克力得，即噻氯匹啶；波立維，即氯吡格雷(Clopidogrel)均為血小板ADP受體拮抗劑，不可逆克制血小板功效。由于跟阿司匹林作用機(jī)制不同，這兩類(lèi)藥品常聯(lián)合應(yīng)用于高風(fēng)險(xiǎn)病人，如冠脈支架植入術(shù)后和急性冠脈綜合征患者，以協(xié)同拮抗血小板集合功效。1.2.3糖蛋白Ⅱｂ／Ⅲａ受體拮抗劑[5]要緊涉及：阿昔單抗（abciximab）、Tirofiban和Eptifibatide，作用于血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體，從而克制血小板集合。由于缺少特效的抗血小板藥品拮抗劑，在某些急需復(fù)原血小板功效的情形下，輸注血小板可能是唯獨(dú)的選擇。2應(yīng)計(jì)方略需要長(zhǎng)久服用抗凝藥的病人多見(jiàn)于靜脈血栓栓塞癥、遺傳性高凝狀態(tài)、機(jī)械心臟瓣膜置換術(shù)后或房顫。長(zhǎng)久的抗血小板治療則見(jiàn)于冠心病、腦血管病以及外周血管病病人。合理的抗凝治療能夠減少靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)達(dá)80%；在機(jī)械心臟瓣膜置換術(shù)后的病人，減少動(dòng)脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)75%，而在房顫病人可達(dá)66%[6]?？鼓委煄Ыo那些需要同意外科手術(shù)病人的要緊咨詢(xún)題是圍術(shù)期出血。然而中斷治療可能會(huì)增加血栓形成的機(jī)會(huì)，而術(shù)后過(guò)早的復(fù)原抗凝治療又可能會(huì)增加術(shù)后出血的危險(xiǎn)。所幸的是，因術(shù)前服用抗凝藥品造成術(shù)后致命性的大出血專(zhuān)門(mén)罕見(jiàn)，而其它嚴(yán)峻術(shù)后的并發(fā)癥也往往與之無(wú)關(guān)。相反，術(shù)后顯現(xiàn)致命性的動(dòng)靜脈系統(tǒng)栓塞（如腦卒中和肺栓塞）卻屢見(jiàn)報(bào)道。Takahashi等[7]曾報(bào)道，一名67歲因同意過(guò)主動(dòng)脈機(jī)械瓣膜置換術(shù)后長(zhǎng)久服用華法林抗凝治療的男性病人，擬行擇期的下肢靜脈曲張剝脫術(shù)。其華法林于術(shù)前3d停用，術(shù)后6h發(fā)生急性心肌梗死，其緣故可能與停用抗凝治療有關(guān)（華法林“反跳”）。因此，服用抗凝/抗血小板藥品的病人擬同意外科手術(shù)時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮到三個(gè)方面的情形：①可能增加的圍術(shù)期出血；②手術(shù)的種類(lèi)；③動(dòng)靜脈血栓栓塞的后果。同樣而言，動(dòng)脈血栓栓塞后果最為嚴(yán)峻：其中20%為致命性，而40%可造成病人長(zhǎng)久失能。靜脈血栓栓塞后果則相對(duì)較輕，與靜脈血栓栓塞有關(guān)的死亡率為6%；而與術(shù)后大出血有關(guān)的死亡率為3%[6]。2.1抗凝藥品應(yīng)計(jì)方略抗凝治療的病人在同意外科手術(shù)時(shí)，圍術(shù)期應(yīng)計(jì)方略可分為：保守方略和主動(dòng)方略。前者指術(shù)前停用華法林3~5d，術(shù)后盡快復(fù)原華法林治療；后者指在圍術(shù)期停用華法林期間，使用肝素替代。采用何種方略應(yīng)當(dāng)按照病人和外科手術(shù)的具體情形而定。牙科的小手術(shù)、白內(nèi)障摘除術(shù)和人工晶狀體植入術(shù)，病人術(shù)前不必停用抗凝藥品。局部應(yīng)用血速寧（止血環(huán)酸）或6-氨基己酸有助于減少這類(lèi)病人的拔牙后出血。需要球后麻醉的眼科手術(shù)應(yīng)當(dāng)在術(shù)前停用華法林。有關(guān)胃腸道內(nèi)窺鏡手術(shù)，應(yīng)按照可能的出血情形來(lái)決定與否停用抗凝藥。上消化道鏡檢，出血風(fēng)險(xiǎn)低，同樣無(wú)需停藥；而有關(guān)存在較高出血幾率的內(nèi)窺鏡術(shù)如結(jié)腸鏡、息肉切除及括約肌切開(kāi)術(shù)等則往往需要停用華法林[8]。在INR≤1.5，大多數(shù)外科手術(shù)能夠安全實(shí)施。如果病人來(lái)不及停用香豆素衍生物，按照INR情形，皮下注射維生素K1~10mg，在8~10h內(nèi)可糾正華法林的抗凝成效，但有時(shí)可能需要追加劑量。盡管維生素K經(jīng)靜脈使用可即刻起效，但有可能造成嚴(yán)峻的過(guò)敏反映，曾有過(guò)快速靜脈注射致死的報(bào)道。有關(guān)重癥患者如果必須靜注時(shí)，速度不應(yīng)超出1mg/min。有關(guān)INR在2~3的病人，口服維生素K1~2mg可在24h內(nèi)糾正華法林的抗凝成效[9]。而有關(guān)某些病人，如，人工心臟瓣膜術(shù)后、心房纖顫、高凝狀態(tài)以及深靜脈血栓形成患者，停用華法林所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)可能要遠(yuǎn)不不大于抗凝治療。近期發(fā)生的靜脈血栓栓塞患者（專(zhuān)門(mén)是<30d），顯現(xiàn)再栓塞的幾率高達(dá)50%，華法林能夠使這種風(fēng)險(xiǎn)減少約80%[10]。因此，擇期手術(shù)應(yīng)當(dāng)盡量推遲，否則應(yīng)采納主動(dòng)方略，即在圍術(shù)期使用肝素替代，以確保術(shù)前和術(shù)后INR>2。如果INR在抗凝治療靶范疇之內(nèi)，術(shù)前6h停用原則肝素，足以確保術(shù)中復(fù)原正常的凝血功效。術(shù)后12h可復(fù)原肝素替代治療（如果存在明顯滲血應(yīng)推遲），直至病人能夠口服抗凝藥品，最后堅(jiān)持INR>2。動(dòng)脈系統(tǒng)一旦發(fā)生栓塞后果更為嚴(yán)峻，因此，動(dòng)脈栓塞30d以?xún)?nèi)患者，應(yīng)推遲其擇期手術(shù)。對(duì)必須手術(shù)者，術(shù)前應(yīng)使用靜脈肝素替代治療，而術(shù)后除非該患者術(shù)后出血幾率較低，否則同樣不必像防止靜脈栓塞那樣主動(dòng)使用肝素。在重大外科手術(shù)后，對(duì)這類(lèi)患者不倡導(dǎo)靜脈使用肝素，必要時(shí)可考慮皮下注射低劑量原則肝素或低分子量肝素?？傊捎诓∪说膫€(gè)體化和所實(shí)施外科手術(shù)的不同，現(xiàn)在并沒(méi)有原則的規(guī)范能夠遵照，在決定采用何種應(yīng)計(jì)方略，或決定肝素的使用時(shí)機(jī)和達(dá)成的抗凝程度時(shí)，應(yīng)充足考慮到出血和栓塞這兩種不同的風(fēng)險(xiǎn)。不同的應(yīng)計(jì)方略即意味著不同的臨床結(jié)局。Dunn等[11]分析了31份報(bào)道、累計(jì)1868例同意抗凝治療同時(shí)擬行外科手術(shù)的病人，其成果為：共有29例病人（1.6%）顯現(xiàn)動(dòng)脈系統(tǒng)栓塞，其中腦卒中事件7例（0.4%）。共有237例病人圍術(shù)期持續(xù)使用口服藥抗凝治療，其中1例顯現(xiàn)栓塞事件（0.4%）；996例病人停用口服抗凝藥而未用靜脈肝素替代（保守方略），其中6例顯現(xiàn)栓塞事件（0.6%）；166例病人停用口服抗凝藥但使用靜脈UFH替代，無(wú)栓塞事件發(fā)生（0%）；180例病人停用口服抗凝藥但使用皮下LMWH替代，其中1例顯現(xiàn)栓塞事件（0.6%）；其它21例栓塞病人沒(méi)有特定的圍術(shù)期應(yīng)計(jì)方略。盡管LMWH同UFH相比，有量效有關(guān)性好、抗凝成效容易推測(cè)、無(wú)需常規(guī)實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)、較少引發(fā)血小板減少癥等諸多優(yōu)勢(shì)，然而圍術(shù)期抗凝治療的“主動(dòng)應(yīng)計(jì)方略”中的肝素替代治療現(xiàn)在仍以UFH為主。使用LMWH抗凝還沒(méi)能夠進(jìn)入美國(guó)FDA有關(guān)圍術(shù)期主動(dòng)應(yīng)計(jì)方略的適應(yīng)癥，其效應(yīng)、安全性、劑量以及給藥時(shí)機(jī)等咨詢(xún)題仍有待進(jìn)一步的臨床研究。2.2抗血小板藥品應(yīng)計(jì)方略有關(guān)擇期手術(shù)病人，與否需要停用阿司匹林始終是有爭(zhēng)議的咨詢(xún)題。盡管擔(dān)憂會(huì)增加手術(shù)出血，但文獻(xiàn)表明，不管是大劑量阿司匹林1.2g/d（300mg每天4次）和3.6g/d（900mg每天4次）或小劑量100mg/d都不增加圍術(shù)期出血量[12]。因此，現(xiàn)在多認(rèn)為：如果是在舉薦劑量范疇內(nèi)，單獨(dú)使用抗血小板藥品如阿司匹林、噻氯匹定或氯吡格雷，非心臟手術(shù)術(shù)前能夠不停藥。如果病人將要同意心臟手術(shù)專(zhuān)門(mén)可能會(huì)體外循環(huán)，且病人冠心病病情穩(wěn)固（如穩(wěn)固性心絞痛），能夠考慮停用阿司匹林7d，但術(shù)后48h內(nèi)應(yīng)盡快復(fù)原抗血小板治療。如果病人同意的是不停跳冠脈搭橋術(shù)，術(shù)后應(yīng)趕忙復(fù)原兩種抗血小板藥品治療，以避免血栓形成。服用氯吡格雷的病人如果同時(shí)服用阿司匹林，不管是同意心臟或非心臟手術(shù)，均應(yīng)考慮停用氯吡格雷5d。現(xiàn)在，多個(gè)抗血小板藥品聯(lián)合治療多用于冠脈情形處在不穩(wěn)固期（急性冠脈綜合征）的病人，因此，停用抗血小板藥品應(yīng)按照病人情形而定，必要時(shí)可能需要推遲外科手術(shù)。2.3抑肽酶抑肽酶（aprotinin）是一種非特異性絲氨酸蛋白酶克制劑，含有強(qiáng)力的抗纖維蛋白溶解作用，同時(shí)克制激肽開(kāi)釋酶和白細(xì)胞蛋白酶如彈力蛋白酶，激活C蛋白，愛(ài)惜并提高血小板功效。低濃度（>50KIU/ml）強(qiáng)力克制血纖維蛋白溶酶，高濃度（>200KIU/ml）同時(shí)克制激肽開(kāi)釋酶和白細(xì)胞蛋白酶如彈力蛋白酶。抑肽酶是現(xiàn)在唯獨(dú)經(jīng)美國(guó)FDA同意的用于心臟手術(shù)以減少出血的藥品，其舉薦使用方法為：手術(shù)開(kāi)始后靜脈200萬(wàn)KIU，后來(lái)以50萬(wàn)/h持續(xù)用至手術(shù)終止，另外，在預(yù)充液中加入200萬(wàn)KIU。大量文獻(xiàn)[13]報(bào)道，術(shù)前使用抑肽酶可減少心臟直視手術(shù)出血量40％～50％和肝移植手術(shù)出血量的40％～60％。抑肽酶應(yīng)用的要緊副作用涉及栓塞、過(guò)敏、腎毒性和循環(huán)克制。在高凝病人，如惡性腫瘤、布加綜合征、門(mén)靜脈血栓的病人不適宜使用。雖有血栓形成的個(gè)案報(bào)道，但Molenaar的研究[14]表明抑肽酶含有強(qiáng)抗纖溶作用和較弱的抗凝作用，不致引發(fā)血栓形成。抑肽酶提取于牛肺組織，過(guò)敏反映較常見(jiàn)，0.7%的患者初次接觸顯現(xiàn)過(guò)敏反映，二次接觸后過(guò)敏反映上升到10%左右。因此，使用前應(yīng)做過(guò)敏實(shí)驗(yàn)。如果呈陽(yáng)性，則不用抑肽酶，或可考慮在建立體外循環(huán)后使用，或用血速寧替代。另外，在嚴(yán)峻腎功效不全也應(yīng)慎用。循環(huán)克制采納同樣支持即可。2.4輸注血液制品2.4.1血小板輸注指征[15]①發(fā)熱、肝素治療或微小活動(dòng)性出血的白血病病人，如果其血小板計(jì)數(shù)<1萬(wàn)/μl，或存在上述風(fēng)險(xiǎn)，其血小板計(jì)數(shù)<2萬(wàn)/μl；②有關(guān)重大手術(shù)，輸注血小板以堅(jiān)持其計(jì)數(shù)>5萬(wàn)/μl，專(zhuān)門(mén)在顯現(xiàn)微血管出血時(shí)；而有關(guān)小手術(shù)，即使血小板計(jì)數(shù)<5萬(wàn)/μl，也能夠不予輸注；③在某些可能存在血小板功效專(zhuān)門(mén)（如體外循環(huán)后）以及出血可能造成災(zāi)難性后果（如神經(jīng)外科手術(shù)）的情形下，可考慮輸注血小板以堅(jiān)持其計(jì)數(shù)在5~10萬(wàn)/μl；④盡管血小板計(jì)數(shù)>10萬(wàn)/μl，如果存在嚴(yán)峻的功效障礙，如服用抗血小板藥品，也能夠考慮輸注血小板。2.4.2新穎冰凍血漿（FFP）輸注指征[15]①緊急情形下，用于拮抗維生素K拮抗劑如華法林等的抗凝治療；②存在微血管出血，且INR>1.6，或APTT不不大于正常值1.5倍以上；③大量輸血（24h內(nèi)用庫(kù)存血置換病人全部血容量或數(shù)小時(shí)內(nèi)輸注血量超出4000ml）病人，即使INR或APTT不可知，如果顯現(xiàn)微血管出血時(shí)。血小板和FFP輸注可能會(huì)帶來(lái)某些并發(fā)癥，如發(fā)熱、過(guò)敏反映、細(xì)菌污染及輸血有關(guān)的急性肺損害，因此在輸注血液制品時(shí)，應(yīng)把握嚴(yán)格的適應(yīng)癥。嚴(yán)禁使用FFP來(lái)進(jìn)行容量替代治療。每單位血小板輸注能夠提高血小板計(jì)數(shù)0.5~1萬(wàn)/μl，F(xiàn)FP能夠按照10ml/kg劑量來(lái)改善病人凝血狀況。曾經(jīng)有文獻(xiàn)建議輸注紅細(xì)胞來(lái)改善凝血功效，然而僅紅細(xì)胞壓積的減少可能局限性以明顯妨礙凝血功效。運(yùn)用血栓彈力圖（TEG）研究紅細(xì)胞壓積對(duì)體外血液標(biāo)本凝血狀況的妨礙，其成果顯示：如果保持血小板計(jì)數(shù)和凝血因子濃度在正常水平，即使紅細(xì)胞壓積從40%減少到10%，其凝血功效仍舊正常[16]。2.5重組激活因子Ⅶa重組激活因子Ⅶa（rFⅦa）是一種新型的促凝劑，是現(xiàn)在唯獨(dú)的不僅能夠替代某一凝血因子缺失的治療，并且能啟動(dòng)并增進(jìn)整個(gè)凝血過(guò)程的止血藥品。rFⅦa第一結(jié)合組織因子并激活血小板，從而快速激活了Ⅱ因子和Ⅹ因子。其成果是造成了局部凝血酶暴發(fā)，這不僅反饋激活內(nèi)源性凝血途徑諸因子并且激活了更多的血小板，從而最后造成了纖維蛋白的產(chǎn)生。rFⅦa要緊的優(yōu)勢(shì)在于：其促凝血效應(yīng)僅顯現(xiàn)在損害血管局部而非全身循環(huán)。rFⅦa差不多成功地應(yīng)用于華法林所致的出血、血小板數(shù)量及功效專(zhuān)門(mén)以及某些外科手術(shù)的嚴(yán)峻出血，能夠明顯減少出血，減少大手術(shù)術(shù)中輸血的可能。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲評(píng)判防止性使用rFⅦa止血效應(yīng)的臨床研究[17]顯示：在恥骨后前列腺切除手術(shù)過(guò)程中，單次劑量rFⅦa20μg/kg或40μg/kg能夠較安慰劑組明顯減少失血量（rFⅦa20、40μg/kg組和安慰劑組失血量分不為：1235ml、1089ml和2688ml）。3結(jié)語(yǔ)越來(lái)越多的病人在圍術(shù)期可能會(huì)同意抗凝和/或抗血小板治療，同時(shí)，某些新的、不可拮抗的抗凝/抗血小板藥品在臨床的應(yīng)用，這給外科手術(shù)及圍術(shù)期治理帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。因此，應(yīng)理解其藥效和藥代學(xué)特點(diǎn)，并結(jié)合手術(shù)及個(gè)體病人的情形，方便采用適宜的應(yīng)計(jì)方略，來(lái)平穩(wěn)并減少出血與栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。參考文獻(xiàn)胡大一.心血管疾病的溶栓、抗栓治療.見(jiàn)葉任高陸再英主編內(nèi)科學(xué)，人民衛(wèi)生出版社，第6版：358-362.HirshJ,FusterV,AnsellJ,etal.AmericanHeartAssociation/AmericanCollegeofCardiologyFoundationguidetowarfarintherapy.Circulation,;107(12):1692-1711.QuinlanDJ,McQuillanA,EikelboomJW.Low-molecular-weightheparincomparedwithintravenousunfractionatedheparinfortreatmentofpulmonaryembolism:ameta-analysisofrandomized,controlledtrials.AnnInternMed,;140(3):175-183.EikelboomJW,AnandSS,MalmbergK,etal.Unfractionatedheparinandlow-molecular-weightheparininacutecoronarysyndromewithoutSTelevation:ameta-analysis.Lancet,;355(9219):1936-1942.IbbotsonT,McGavinJK,GoaKL.Abciximab:anupdatedreviewofitstherapeuticuseinpatientswithischaemicheartdiseaseundergoingpercutaneouscoronaryrevascularisation.Drugs,;63(11):1121-1163.KearonC,HirshJ.Managementofanticoagulationbeforeandaftersurgery.NEnglJMed,1997;336(21):1506-1511.TakahashiT,KawamataT,NamikiA.Acaseofpostoperativeacutemyocardialinfacti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