兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識

小朋友肺炎支原體肺炎診治專家共識()肺炎支原體(Mycoplasmapneumoniae，MP)是小朋友社區(qū)獲得性肺炎(Community－acquiredpneumonia，CAP)的重要病原之一，肺炎支原體肺炎(Mycoplasmapneumoniaepneumonia，MPP)占住院小朋友CAP的10%～40%[1,2]，是兒科醫(yī)師廣泛關注的臨床問題。近年來，小朋友MPP呈現(xiàn)不少新的特點，有關MPP的診療、抗菌藥品的選擇和療程、激素使用等諸多問題亟須規(guī)范。為此，中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組和《中華實用兒科臨床雜志》組織專家通過充足討論，對小朋友MPP的診治形成了以下共識，供臨床醫(yī)師參考。1病原及發(fā)病機制MP屬于柔膜體綱，支原體屬，革蘭染色陰性，難以用光學顯微鏡觀察，電鏡下觀察由3層膜構造構成，內外層為蛋白質及多糖，中層為含膽固醇的脂質成分，形態(tài)構造不對稱，一端細胞膜向外延伸形成黏附細胞器，黏附于呼吸道上皮。MP直徑為2～5μm，是最小的原核致病微生物，缺少細胞壁，故對作用于細胞壁的抗菌藥品固有耐藥。MP感染致病機制復雜，可能與下列因素有關：MP侵入呼吸道后，借滑行運動定位于纖毛之間，通過黏附細胞器上的P1黏附素等黏附于上皮細胞表面，抵抗黏膜纖毛的去除和吞噬細胞的吞噬；MP黏附于宿主細胞后其合成的過氧化氫可引發(fā)呼吸道上皮細胞的氧化應激反映，并分泌社區(qū)獲得性肺炎呼吸窘迫綜合征(CARDS)毒素等對呼吸道上皮造成損傷；MP感染除引發(fā)呼吸系統(tǒng)癥狀外，同時也能引發(fā)其它系統(tǒng)的體現(xiàn)，提示免疫因素涉及固有免疫及適應性免疫的多個環(huán)節(jié)在MP感染的致病中起重要的作用[3]。2流行病學MP是小朋友急性呼吸道感染的重要病原體，廣泛存在于全球范疇，從親密接觸的親屬及社區(qū)開始流行，容易在幼兒園、學校等人員密集的環(huán)境中發(fā)生。經飛沫和直接接觸傳輸，潛伏期1～3周，潛伏期內至癥狀緩和數周都有傳染性。每3～7年出現(xiàn)地區(qū)周期性流行，流行時間可長達1年，流行年份的發(fā)病率可達成非流行年份的數倍[4,5]。MP感染可發(fā)生在任何季節(jié)，不同地區(qū)的流行季節(jié)有差別，我國北方地區(qū)秋冬季多見[6]，南方地區(qū)則是夏秋季節(jié)高發(fā)[7]。蘇州和杭州地區(qū)的研究均發(fā)現(xiàn)，MP檢出率與月平均溫度呈正有關，與其它氣象因素關系不大[8,9]。MPP好發(fā)于學齡期小朋友，近年來5歲下列小朋友MPP的報道有增多[10]。值得注意的是，MP進入體內不一定均會出現(xiàn)感染癥狀，有報道采用實時熒光定量聚合酶鏈反映(RT-PCR)檢測無呼吸道感染癥狀的小朋友，發(fā)現(xiàn)MP攜帶率為%[11]。3臨床體現(xiàn)呼吸系統(tǒng)體現(xiàn)起病可急可緩，以發(fā)熱和咳嗽為重要體現(xiàn)。中高度發(fā)熱多見，也可低熱或無熱。部分患兒發(fā)熱時伴畏寒、頭痛、胸痛、胸悶等癥狀。病初大多呈陣發(fā)性干咳，少數有黏痰，偶有痰中帶血絲，咳嗽會逐步加劇，個別患兒可出現(xiàn)百日咳樣痙咳，病程可持續(xù)2周甚至更長。多數患兒精神狀況良好，多無氣促和呼吸困難，而嬰幼兒癥狀相對較重，可出現(xiàn)喘息或呼吸困難。年長兒肺部濕啰音出現(xiàn)相對較晚，可有肺部實變體征。MPP重癥病例可合并胸腔積液和肺不張，也可發(fā)生縱隔積氣和氣胸[12]、壞死性肺炎等[13]。少數患兒體現(xiàn)危重，發(fā)展快速，可出現(xiàn)呼吸窘迫，甚至需要呼吸支持或體外膜肺支持，可造成死亡[14,15]。其它系統(tǒng)體現(xiàn)大概25%的MPP患兒有其它系統(tǒng)體現(xiàn)[16]，涉及皮膚、黏膜系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等。常發(fā)生在起病2d至數周，也有某些患兒肺外體現(xiàn)明顯而呼吸道癥狀輕微。有報道，對大環(huán)內酯類耐藥的MP感染更易有其它系統(tǒng)體現(xiàn)[17]。皮膚、黏膜損傷常見，皮膚受累的程度不一、體現(xiàn)多樣，斑丘疹多見，重者體現(xiàn)為斯-瓊綜合征(Stevens－Johnsonsyndrome)[18]；黏膜損傷普通累及口腔、結膜和泌尿道，可體現(xiàn)為水泡、糜爛和潰瘍。心血管系統(tǒng)受累亦較常見，多為心肌損害[19]，也可引發(fā)心內膜炎及心包炎、血管炎，可出現(xiàn)胸悶、頭暈、心悸、面色蒼白、出冷汗等癥狀。血液系統(tǒng)以本身免疫性溶血性貧血常見，其它尚有血小板減少性紫癜及單核細胞增多癥、噬血細胞綜合征、彌散性血管內凝血等。MP感染還可造成肺、腦、脾臟等器官及外周動脈的栓塞。神經系統(tǒng)可有吉蘭-巴雷綜合征(Guillain－Barrésyndrome)[20]、腦炎、腦膜炎、腦脊髓膜炎和梗阻性腦積水等體現(xiàn)。消化系統(tǒng)受累可引發(fā)肝大和肝功效障礙，少數患兒體現(xiàn)為胰腺炎。其它尚有腎小球腎炎和IgA腎病、中耳炎、突發(fā)性耳聾、結膜炎、虹膜炎、葡萄膜炎、關節(jié)炎及橫紋肌溶解等。難治性肺炎支原體肺炎(RefractoryMycoplasmapneumoniaepneumonia，RMPP)臨床體現(xiàn)RMPP尚無明確的定義，現(xiàn)在普遍接受的是指MPP經大環(huán)內酯類抗菌藥品正規(guī)治療7d及以上，臨床征象加重、仍持續(xù)發(fā)熱、肺部影像學加重者，可考慮為RMPP[21,22]。RMPP年長兒多見，病情較重，發(fā)熱時間及住院時間長，常體現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱、激烈咳嗽、呼吸困難等，胸部影像學進行性加重，體現(xiàn)為肺部病灶范疇擴大、密度增高、胸腔積液，甚至有壞死性肺炎和肺膿腫[23,24]。RMPP容易累及其它系統(tǒng)，甚至引發(fā)多器官功效障礙。4影像學體現(xiàn)MPP的早期肺部體征往往不明顯，因此，臨床上如懷疑MPP，應及時行胸部X線檢查。單靠胸部X線很難將MPP與其它病原菌肺炎相鑒別，可體現(xiàn)下列4種類型[25,26]：(1)與小葉性肺炎相似的點狀或小斑片狀浸潤影；(2)與病毒性肺炎類似的間質性變化；(3)與細菌性肺炎相似的節(jié)段性或大葉性實質浸潤影；(4)單純的肺門淋巴結腫大型。嬰幼兒多體現(xiàn)為間質病變或散在斑片狀陰影，年長兒則以肺實變及胸腔積液多見。胸部CT檢查較普通胸片可提供更多的診療信息，同時有助于與肺結核等其它肺部疾病相鑒別，但需要嚴格掌握CT檢查的適應證[22]。MPP的CT影像可體現(xiàn)為結節(jié)狀或小斑片狀影、磨玻璃影、支氣管壁增厚、馬賽克征、樹芽征、支氣管充氣征、支氣管擴張、淋巴結大、胸腔積液等[27,28]。部分MPP可體現(xiàn)為壞死性肺炎[13,29]。肺實變較間質病變吸取慢，合并混合感染時吸取亦慢。普通在4周時大部分吸取，8周時完全吸?。灰灿邪Y狀消失1年后胸部X線才完全恢復的報道[26]。5實驗室診療病原學診療分離培養(yǎng)從肺炎患兒咽喉、鼻咽部、胸水或體液中分離出MP是診療MP感染的可靠原則，但常規(guī)培養(yǎng)需10～14d甚至更長時間，對臨床早期診療的意義不大，慣用于回想性診療和研究?？焖倥囵B(yǎng)敏感性和特異性均不高，價值有限。血清學診療現(xiàn)在診療MP感染的血清學辦法涉及特異性實驗和非特異性實驗，前者慣用的有明膠顆粒凝集實驗(PA)、酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA)等。PA檢測的是IgM和IgG的混合抗體，單次MP抗體滴度≥1:160可作為診療MP近期感染或急性感染的參考?；謴推诤图毙云贛P抗體滴度呈4倍或4倍以上增高或減低時，可確診為MP感染[22]。ELISA可分別檢測IgM、IgG，單次測定MP-IgM陽性對診療MP的近期感染有價值，恢復期和急性期MP-IgM或IgG抗體滴度呈4倍或4倍以上增高或減低時，同樣可確診為MP感染[30]。冷凝集實驗(CA)屬于非特異性診療，MP感染時陽性率僅為50%左右，腺病毒、巨細胞病毒、EB病毒等感染也可誘導血清冷凝集素的產生，故僅作為MP感染的參考。MP-IgM抗體盡管是感染后來出現(xiàn)的早期抗體，但普通感染后4～5d才出現(xiàn)，持續(xù)1～3個月甚至更長，嬰幼兒由于免疫功效不完善、產生抗體的能力較低，可能出現(xiàn)假陰性或低滴度的抗體，因此評價成果時需要結合患兒的病程及年紀綜合考慮。另外還要注意現(xiàn)在市場上多個抗體檢測試劑盒生產廠家和檢測辦法不同，判斷的陽性成果值有所差別。核酸診療核酸診療技術特異性強、敏感、快速，可用于早期診療[31,32]。現(xiàn)在實驗室慣用的辦法有RT-PCR技術，環(huán)介導的等溫擴增(LAMP)技術，RNA恒溫擴增實時熒光檢測(SAT)技術等。RT-PCR能夠定性定量分析，LAMP技術需要采用的恒溫條件易實現(xiàn)，并能滿足基層和現(xiàn)場調查的需要，SAT能反映MP在人體內的生存狀況，為疾病分期提供參考。核酸擴增診療技術不受年紀、產生抗體的能力、病程早晚及用藥等因素的影響，在MP感染早期的檢出率最高，但要與MP感染后的攜帶狀態(tài)區(qū)別，有研究顯示，MP感染后1個月時其DNA的檢出率仍然高達50%，MP-DNA持續(xù)攜帶的中位數時間為7周，個別長達7個月之久[33]。研究顯示核酸和血清學2種辦法的聯(lián)合檢測能夠提高檢出率[34]，因此，建議有條件的單位開展聯(lián)合檢測。血氧飽和度測定低氧血癥是肺炎死亡的危險因素，因此在有條件的單位，對MPP患兒應監(jiān)測動脈血氧飽和度。經皮血氧飽和度測定提供了非侵入性檢測動脈血氧飽和度的手段，動脈血氣分析則有助于判斷呼吸衰竭類型、程度及血液酸堿失衡，可根據病情進行選擇。其它有關檢查外周血細胞計數白細胞(WBC)計數多正常，重癥患兒的WBC計數可>10×109/L或<4×109/L。部分患兒出現(xiàn)血小板增多。C反映蛋白(CRP)CRP是急性時相炎癥指標，有報道RMPP或重癥MPP患兒多明顯升高[35]。血清學檢查RMPP或重癥MPP患兒血清乳酸脫氫酶(LDH)多明顯升高，可作為予以全身糖皮質激素治療的參考指標[36,37]。少數患兒的Coombs'實驗陽性，D二聚體檢測則有助于判斷與否存在高凝狀態(tài)。血清降鈣素原(PCT)濃度不能用以分辨MP和非MP病原[38]。6診療和鑒別診療臨床上有肺炎的體現(xiàn)和/或影像學變化，結合MP病原學檢查即可診療為MPP。MPP需要與細菌性肺炎、肺結核、支氣管異物、肺炎衣原體肺炎、病毒性肺炎等疾病鑒別。值得注意的是，部分MPP能夠混合細菌和病毒性感染。7治療治療原則MPP普通治療和對癥治療同小朋友CAP[22,39]。普通MPP采用大環(huán)內酯類抗菌藥品治療，對于RMPP耐大環(huán)內酯類抗菌藥品者，能夠考慮其它抗菌藥品。對RMPP和重癥MPP，可能需要加用糖皮質激素及支氣管鏡治療。抗MP治療大環(huán)內酯類抗菌藥品大環(huán)內酯類抗菌藥品為現(xiàn)在治療小朋友MPP的首選抗菌藥品。該類藥品與MP核糖體50S亞基的23S核糖體的特殊靶位及某種核糖體的蛋白質結合，阻斷轉肽酶作用，干擾mRNA位移，從而選擇性克制MP蛋白質的合成。涉及第1代紅霉素；第2代阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素；第3代酮內酯類如泰利霉素(telithromycin)、塞紅霉素(cethromycin)等，用于MP治療的重要是第1代和第2代大環(huán)內酯類抗菌藥品，第3代尚未用于小朋友MP治療。阿奇霉素每日僅需1次用藥，使用天數較少，生物運用度高以及細胞內濃度高，依從性和耐受性均較高，已成為治療首選[10]。阿奇霉素使用方法：10mg/(kg·d)，qd，輕癥3d為1個療程，重癥可連用5～7d，4d后可重復第2個療程，但對嬰兒，阿奇霉素的使用特別是靜脈制劑的使用要謹慎[22]。紅霉素使用方法：10～15mg/(kg·次)，q12h，療程10～14d，個別嚴重者可適宜延長。停藥根據臨床癥狀、影像學體現(xiàn)以及炎性指標決定，不適宜以肺部實變完全吸取和抗體陰性或MP-DNA轉陰作為停藥指征。非大環(huán)內酯類抗菌藥品近年來，MP對大環(huán)內酯類抗菌藥品的耐藥問題受到關注。體內外研究顯示，四環(huán)素類、氟喹諾酮類、仍然保持著對MP的強大抑菌活性與臨床療效。四環(huán)素類抗菌藥品作用于MP核糖體30S亞基，克制蛋白質合成的肽鏈延長。該類藥品涉及多西環(huán)素、米諾環(huán)素(美滿霉素)[40]、替加環(huán)素等，因可能使牙齒發(fā)黃或牙釉質發(fā)育不良等不良反映，應用于8歲以上患兒。喹諾酮類抗生素與MP的DNA解旋酶和拓撲異構酶Ⅳ發(fā)生交替作用，干擾和克制蛋白質合成，對MP有克制作用。本藥可能對骨骼發(fā)育產生不良影響，18歲下列小朋友使用受到限制。即使多篇文獻報道RMPP病例應用環(huán)丙沙星或莫西沙星治療獲得較好療效[41]，但大部分病例聯(lián)合應用糖皮質激素，且例數少、未進行對照，使用這類藥品時應進行風險/利益分析。混合感染的治療MP對呼吸道黏膜上皮完整性的破壞可能為其它病原的繼發(fā)感染發(fā)明條件。若有合并其它病原微生物的證據，則參考CAP指南選擇聯(lián)用其它抗菌藥品[22]。對RMMP患兒避免盲目聯(lián)合使用其它抗菌藥品。糖皮質激素普通MPP無需常規(guī)使用糖皮質激素。但對急性起病、發(fā)展快速且病情嚴重的MPP，特別是RMPP可考慮使用全身糖皮質激素。臨床研究已證明了糖皮質激素在RMMP治療中的有效性[24,42]。多數研究采用常規(guī)劑量與短療程，甲潑尼龍1～2mg/(kg·d)，療程3～5d。也有研究采用沖擊療法獲得良好的效果[21]。有研究發(fā)現(xiàn)：持續(xù)高熱不不大于7d、CRP≥110mg/L，白細胞分類中性粒細胞≥，血清LDH≥478IU/L，血清鐵蛋白≥328g/L及肺CT提示整葉致密影，可能預示常規(guī)劑量糖皮質激素治療效果不佳[43]。不同的治療方案孰優(yōu)孰劣，現(xiàn)在尚缺少對照研究，需要進行多中心隨機對照研究探索最佳的療程與劑量對MPP急性期患兒，如有明顯咳嗽、喘息，胸部X線顯示肺部有明顯炎性反映及肺不張，可應用吸入型糖皮質激素，療程l～3周[44]。丙種球蛋白丙種球蛋白不常規(guī)推薦用于普通MPP的治療，但如果合并中樞神經系統(tǒng)病變、免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少性紫癜等本身免疫性疾病時，