有毒中藥在腫瘤治療中的應(yīng)用

有毒中藥在腫瘤治療中的應(yīng)用

腫瘤的發(fā)病率和死亡率很高。大多數(shù)腫瘤仍然采用綜合治療，中藥也用于綜合治療腫瘤。在運(yùn)用中醫(yī)藥進(jìn)行抗腫瘤等治療中,往往涉及有毒中藥的應(yīng)用,有毒中藥因其毒性而帶來(lái)一定的限制性。因此,探討有毒中藥在腫瘤治療中的作用具有重要意義。1所謂的藥1.1中藥的安全性評(píng)價(jià)在先秦時(shí)期,如《周禮·天官·冢宰》所言“醫(yī)師掌醫(yī)之政令,聚毒藥以供醫(yī)事?！薄岸尽迸c“藥”這兩個(gè)字常一并使用,并且“毒藥”常被作為藥的統(tǒng)稱。而《神農(nóng)本草經(jīng)》將“有毒”“無(wú)毒”做了區(qū)分,其認(rèn)為“藥有酸、咸、甘、苦、辛五味……及有毒無(wú)毒。”其所論述的有毒無(wú)毒主要是指藥性的強(qiáng)弱與否,藥性過(guò)于強(qiáng)烈的多被視為毒藥。秦漢之后,隨著對(duì)藥物性質(zhì)的認(rèn)識(shí)逐漸進(jìn)步,人們普遍認(rèn)為“毒”就是中藥的偏性。如《素問(wèn)·五常政大論》云:“大毒”“小毒”“常毒”“無(wú)毒”是指中藥偏性的強(qiáng)弱。明代張景岳在《類經(jīng)》做出了描述:“藥以治病,因毒為能,所謂毒者,以氣味之有偏也……氣味之偏者,藥餌之屬是也,所以去人邪氣,其為故也,正以人之為病,病在陰陽(yáng)偏勝爾。欲救其偏,則惟氣味之偏者能之,正者不及也。”魏晉以后,“毒藥”的含義發(fā)生明顯變化,主要指對(duì)人體能夠產(chǎn)生不良反應(yīng)的中藥。唐代《新修本草》在一些有不良反應(yīng)的中藥項(xiàng)下均附有“大毒”“有毒”“小毒”等。明代《本草綱目》中甚至專門列出毒草專類來(lái)討論有毒的中藥?，F(xiàn)代中醫(yī)藥學(xué)理論對(duì)于毒性的認(rèn)識(shí)主要集中于不良反應(yīng)上,而將其作為用藥安全性的一個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)。目前,人們所常說(shuō)的中藥毒性多指中藥的不良反應(yīng)。而藥材的毒性與其本身特性(毒性大小、毒性特點(diǎn)等)以及臨床使用(如用法與用量、妊娠禁忌、配伍禁忌等)密切相關(guān)。1.2小毒藥材及其用量2010年版《中國(guó)藥典》(一部)中共收載毒性中藥83種。其中大毒10種、有毒42種、小毒31種。大毒中藥包括:川烏、馬錢子、馬錢子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、紅粉、鬧羊花、草烏、斑蝥。有毒中藥包括:干漆、土荊皮、山豆根、千金子、千金子霜、制川烏、天南星、制天南星、木鱉子、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、華山參、全蝎、芫花、蒼耳子、兩頭尖、附子、苦楝皮、金錢白花蛇、京大戟、制草烏、牽牛子、輕粉、香加皮、洋金花、常山、商陸、硫黃、雄黃、蓖麻子、蜈蚣、罌粟殼、蘄蛇、蟾酥、三棵針、白屈菜、臭靈丹草、狼毒。小毒中藥包括:丁公藤、九里香、土鱉蟲、川楝子、小葉蓮、水蛭、艾葉、北豆根、地楓皮、紅大戟、兩面針、吳茱萸、苦木、苦杏仁、草烏葉、南鶴虱、鴉膽子、重樓、急性子、蛇床子、豬牙皂、綿馬貫眾、綿馬貫眾炭、蒺藜、鶴虱、大皂角、飛揚(yáng)草、金鐵鎖、紫萁貫眾、榼藤子、翼首草。83種有毒中藥中,未規(guī)定明確用量的毒性藥材共7種,即巴豆、天南星、狼毒、紅粉、土荊皮、川烏、草烏,故應(yīng)作為外用使用;有明確用量者共76種。其中每日用量最小為:蟾酥0.015~0.030g。而最大用量為:白屈菜9.0~18.0g?？鼓[瘤常用中藥有:斑蝥、北豆根、天南星、半夏、全蝎、蜈蚣、白屈菜、苦杏仁、鴉膽子、急性子、狼毒等。2中藥腫瘤治療的應(yīng)用基礎(chǔ)2.1腫瘤毒的概念應(yīng)用中醫(yī)藥進(jìn)行抗腫瘤治療,除采用扶正培本治療之外,還需要加用毒性藥物。對(duì)于癌毒的論述歷代醫(yī)書多有記載,但均未明確提出癌毒的概念,而統(tǒng)稱為毒邪?，F(xiàn)代學(xué)者提出癌毒的概念,并將癌毒作為腫瘤致病的根本原因,并認(rèn)為癌毒是腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的主要矛盾或矛盾的主要方面。周仲英教授認(rèn)為癌毒屬毒邪之一,是一種能夠?qū)е履[瘤發(fā)生的特殊致病因素,具有浸潤(rùn)、復(fù)發(fā)、流注等特性,其發(fā)病基礎(chǔ)大多是在各種致病因素作用下,使人體臟腑功能失調(diào)。凌昌全教授則結(jié)合中西醫(yī)學(xué)對(duì)惡性腫瘤的認(rèn)識(shí),把癌毒定義為“已經(jīng)形成和不斷新生的癌細(xì)胞或以癌細(xì)胞為主體形成的積塊”。并認(rèn)為癌毒是惡性腫瘤的核心病機(jī),癌毒可以通過(guò)擴(kuò)散和各種病理因素相結(jié)合,從而產(chǎn)生進(jìn)一步變化。2.2基礎(chǔ)藥理學(xué)根據(jù)目前對(duì)有毒中藥的研究,其機(jī)制主要是通過(guò)對(duì)癌細(xì)胞的直接抑制殺傷、誘導(dǎo)凋亡、誘導(dǎo)分化及抗血管生成等途徑來(lái)達(dá)到抗腫瘤的目的。2.2.1對(duì)原代膽囊癌gbc-sd細(xì)胞生長(zhǎng)和毒性的影響董偉華等用不同濃度蝎毒多肽處理4種腫瘤細(xì)胞:人早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞株HL-60、人胃癌細(xì)胞株MGC-803、人肝癌細(xì)胞株SMMC-7721和人低分化鼻咽上皮癌細(xì)胞株CNE-2Z,結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同濃度的蝎毒多肽均有顯著的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用和細(xì)胞毒性。范躍祖等研究了去甲斑蝥素對(duì)原發(fā)性膽囊癌GBC-SD細(xì)胞系增殖和凋亡的影響,研究結(jié)果表明,濃度為10kg·L-1時(shí)對(duì)GBC-SD細(xì)胞的生長(zhǎng)有抑制作用,且呈現(xiàn)劑量效應(yīng)關(guān)系。實(shí)驗(yàn)還顯示,去甲斑蝥素通過(guò)抑制人膽囊癌GBC-SD細(xì)胞增殖相關(guān)基因蛋白PCNA和Ki-67的表達(dá)而抑制人膽囊癌PC-NA的細(xì)胞增殖。2.2.2不同增殖時(shí)間biu-97細(xì)胞凋亡率檢測(cè)徐萬(wàn)海等研究As2O3對(duì)膀胱癌BIU-87細(xì)胞凋亡的影響,發(fā)現(xiàn)隨著As2O3濃度的增加,BIU-87細(xì)胞的增殖率明顯降低,10μmol·L-1時(shí),凋亡率最高。何太平等發(fā)現(xiàn)斑蝥素對(duì)高轉(zhuǎn)移卵巢細(xì)胞HO-8910PM的IC50為47.99mol·L-1且使S期的細(xì)胞減少,可見(jiàn)明顯的凋亡峰,熒光雙染出現(xiàn)典型的凋亡形態(tài)學(xué)特征。2.2.3雄黃參與體外分化誘導(dǎo)分化是誘導(dǎo)癌細(xì)胞向正常細(xì)胞逆轉(zhuǎn)的重要方法。如As2O3可使急性早幼粒細(xì)胞白血病基因-維A酸受體α(PML-RARα)融合蛋白顯著蘇素化,通過(guò)重新定位PML,使PML核小體成熟穩(wěn)定,從而募集蛋白酶的亞基,誘導(dǎo)早幼粒細(xì)胞的定向分化。也有研究發(fā)現(xiàn)雄黃能促進(jìn)HL-60的分化。雄黃主要通過(guò)As4S4起作用,雄黃可以影響HL-60的細(xì)胞周期,將其阻滯在G1期,增強(qiáng)四唑氮藍(lán)(NBT)的陽(yáng)性表達(dá)率,并誘導(dǎo)表達(dá)髓系分化抗原CD11b。2.3.4bufali血管生成的作用機(jī)制蟾毒配基類化合物(亦稱蟾毒靈,Bufalin)是從蟾酥中提取的有效成分。Lee等建立了牛主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的三維培養(yǎng)模型,以生成的毛細(xì)管樣網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)觀察Bufalin對(duì)血管生成的影響,結(jié)果顯示,Bufalin可顯著抑制毛細(xì)血管的生成,作用劑量為5nmol·L-1;流式細(xì)胞術(shù)分析血管內(nèi)皮細(xì)胞周期,可見(jiàn)阻滯于G2/M期,因此認(rèn)為Bufalin通過(guò)抑制腫瘤血管生成而抗腫瘤。Shen等曾報(bào)道用三氧化二砷(As2O3)治療人食管癌細(xì)胞移植小鼠后,發(fā)現(xiàn)可以明顯抑制其生長(zhǎng)和血管形成。3中毒藥的使用3.1取毒以毒攻毒對(duì)于有毒中藥的應(yīng)用文獻(xiàn)多有記載,如《黃帝內(nèi)經(jīng)》《肘后備急方》等均有所提及。癌癥應(yīng)用解毒藥,宋代東軒居士的《衛(wèi)濟(jì)寶書·癰疽五發(fā)》記載較早:“一曰癌,癌疾初發(fā)者卻無(wú)頭緒,只是肉熱痛……宜下大車鰲散取之。然后服排膿、敗毒、托里、內(nèi)補(bǔ)等散。破后用癮香膏貼之。五積丸散,疏風(fēng)和氣?！逼渲芯陀袛《局畡Ｆ浜笥衷?“癰疽之疾,如山源之水……猛烈之疾,以猛烈之藥,此所謂以毒攻毒也?！痹诠糯[瘤多屬“瘍醫(yī)”范疇,故治法記載外科醫(yī)書居多。如《外科精要》中的血竭膏由露蜂房、黃丹等有毒之品組成,方后注云:“血竭膏,取其以毒攻毒也”;陳實(shí)功《外科正宗》“蟾酥丸”使用了輕粉、雄黃、蟾酥等劇毒中藥,使用方法也以口服為主,方后注“真有回生之功,乃惡癥中至寶丹也”。顧世澄《瘍醫(yī)大全》神化丹,治療一切無(wú)名腫毒,初起服之立消“以毒攻毒,削堅(jiān)導(dǎo)滯如神”。3.2攻毒以毒、補(bǔ)毒、推藥據(jù)“癌毒”理論,周仲英教授確立了治療惡性腫瘤的抗癌解毒大法,強(qiáng)調(diào)此法在治療腫瘤中占據(jù)主導(dǎo)地位,并提出“邪不祛,正必傷”認(rèn)為扶正是防御性姑息療法,而抗癌祛邪是主動(dòng)的、積極的治療措施。因此,將抗癌解毒法貫穿于腫瘤治療的始終。根據(jù)其臨床案例分析,抗癌解毒藥均為運(yùn)用最多的藥物,其中不乏蜈蚣、天南星、半夏等有毒之品。劉偉勝教授治療腫瘤初期以攻邪為主,常以清熱解毒、以毒攻毒、活血化瘀、化痰散結(jié)為法,中晚期則在扶正的基礎(chǔ)上,加用祛邪攻毒之法。劉偉勝教授用攻毒法時(shí)所選擇藥物依毒邪之性質(zhì)而定,并擅用半枝蓮、白花蛇舌草、貓爪草、全蝎、蜈蚣等。其認(rèn)為腫瘤癌毒深陷,非攻不克,故以毒攻毒。有毒之品,性峻力猛。而蟲藥“輒仗蠕動(dòng)之物,松透病根”(《臨證指南醫(yī)案·積聚》),故認(rèn)為全蝎、蜈蚣具有攻毒散結(jié)之效。根據(jù)患者的體質(zhì)強(qiáng)弱,斟酌藥物用量、用法及用藥時(shí)間,蜈蚣常用量為2~4條,全蝎常用6~12g。孫秉嚴(yán)認(rèn)為癌毒是癌癥發(fā)生、發(fā)展及變化的根本原因。癌癥的共同病機(jī)為癌毒、瘀血、痰飲、食積等相互結(jié)聚。癌毒一旦產(chǎn)生,則迅速生長(zhǎng)、惡化,則精血陰液不足,又因?yàn)榘┒臼菍?dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生的一種特異性致病因素,一般治療方法很難取效,所以,孫秉嚴(yán)認(rèn)為,治療癌癥必須以毒攻毒、瀉下、破瘀行氣、化痰消積等驅(qū)邪為主的治法達(dá)到治病效果。孫秉嚴(yán)常用的以毒攻毒藥物主要有:斑蝥、蟾酥、白砒石、白降丹、輕粉、紅粉、樟丹、硇砂、硫黃、雄黃、綠礬、守宮、蟾蜍、金錢蛇、蜈蚣、全蝎、蜂房、黃藥子、龍葵、急性子、半枝蓮、白屈菜、山慈菇、天葵子、土貝母、狼毒等。運(yùn)用毒藥時(shí)應(yīng)注意病情輕重及體質(zhì)情況,注意配伍及服藥方法。李可治療腫瘤以陰陽(yáng)為綱,寒熱虛實(shí)分證,自創(chuàng)攻癌奪命湯,治療腫瘤初期強(qiáng)調(diào)以攻為主,辨寒熱虛實(shí),盡快祛除體內(nèi)毒邪。晚期患者以邪盛正虛為主,故以“扶正邪自退,養(yǎng)正積自消”為治療宗旨。待正氣來(lái)復(fù),再予攻下之劑。李可擅用大劑量毒藥及相畏、相反之配伍。如海藻與甘草同用具有攻堅(jiān)化瘤,磨積消水。木鱉子、生半夏散結(jié)。攻毒常以“全蝎12只,蜈蚣4條,雄黃1g”(研粉吞服),臨床多有驗(yàn)效。4討論4.1治療是藥,不是毒邪,是唯一無(wú)論是扶正還是解毒扶正培本從理論與臨床上均取得一定的成就,解毒法從外治到內(nèi)治亦取得一定療效。目前認(rèn)為,在腫瘤的不同階段,采用扶正為主或解毒為主治療。然而,對(duì)于腫瘤治療的根本,是扶正,還是解毒,目前說(shuō)法不一。有學(xué)者認(rèn)為“養(yǎng)正積自消”,認(rèn)為正氣為人之根本,只要正氣旺盛,就能達(dá)到消除腫瘤的目的,而忽視了解毒抗癌的治療,甚則片面用補(bǔ)法為主則會(huì)助長(zhǎng)邪氣。有學(xué)者認(rèn)為“邪祛則正安”,治療以大劑攻下解毒為主,則腫瘤消退,卻使正氣衰敗,難以恢復(fù),進(jìn)一步導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。筆者認(rèn)為,解毒抗癌祛邪是腫瘤治療的最終目的,而扶正是祛邪所不可或缺的必要條件。故邪盛應(yīng)以祛除毒邪為主,而在正氣虛弱時(shí)以扶正為主。所以,扶正與解毒并非相互對(duì)立的矛盾體,而是相輔相成,不可或缺的共存體。4.2超過(guò)藥品規(guī)定的劑量用藥毒性中藥的處方劑量一般應(yīng)在《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定范圍內(nèi)。按衛(wèi)生部頒布的