達托霉素在感染性心內(nèi)膜炎治療優(yōu)勢完整版

打破習(xí)慣，強效出擊

達托霉素在感染性心內(nèi)膜炎的治療優(yōu)勢目錄感染性心內(nèi)膜炎疾病概述感染性心內(nèi)膜炎的治療1感染性心內(nèi)膜炎的主要病因IE的主要病因為既往心臟異常(包括先天性心臟病、心臟瓣膜病、心肌病等伴發(fā)器質(zhì)性心臟病的患者)，心臟設(shè)備植入、移植(包括人工瓣膜)，長期血液透析，靜脈注射吸毒1%對美國1998-2009年間的382153名住院IE患者進行研究分析，探討IE患者的病原學(xué)、并發(fā)癥、療效及成本1.BorDH,etal.PLoSOne.2013;8(3):e60033.2.汪復(fù),等.《實用抗感染治療學(xué)》.IE主要累及二尖瓣和主動脈瓣，較少累及右心2感染性心內(nèi)膜炎的分類IE在過去多分為急性、亞急性、慢性三種類型，但這種分類不能適應(yīng)流行病學(xué)的變化，目前將IE的分為以下幾種類型1按照感染部位及是否置入人工心臟材料或器械①左側(cè)自身瓣膜IE；②左側(cè)人工瓣膜IE；③右側(cè)IE；④器械相關(guān)的IE根據(jù)感染來源分為①社區(qū)獲得性IE；②醫(yī)療保健相關(guān)的IE；③靜脈濫用藥物相關(guān)IE1.HabibG,etal.EurHeartJ.2009

Oct;30(19):2369-2413.2.孫筱璐,等.中華心血管病雜志.2012;40(10):892-894.20%~30%人工瓣膜心內(nèi)膜炎(PVE)是最嚴重的IE，在植入人工心臟瓣膜患者中發(fā)生率約為1％-6％，占所有IE的20%~30%2感染性心內(nèi)膜炎漏診誤診發(fā)生率高感染性心內(nèi)膜炎的漏診誤診發(fā)生率高。一項回顧性研究顯示，許多患者生前漏診IE，直到尸檢后才確認，IE的漏診誤診率為43.5%1另一項回顧性研究顯示，IE的誤診率達91.3%2誤診患者平均確診時間長，影響患者治療平均確診時間(天)造成誤診的常見原因P＜0.01 63/696/69比例%1:對1950-1993年間92例住院死亡病例進行分析；2:回顧性分析近10年收治的IE患者，總結(jié)IE的臨床資料，分析誤診情況1.孫景輝,等.臨床兒科雜志.2004;22(10):676-677.2.張文,等.中國誤診學(xué)雜志.2001;1(1):33-36.40352315感染性心內(nèi)膜炎菌栓脫落易引起嚴重栓塞及菌血癥不明原因的栓塞及膿毒癥是IE的常見臨床表現(xiàn)1，IE易形成細菌栓子，菌栓的脫落容易引起多器官栓塞及菌血癥2IE患者(防御機制差)細菌已病損的心瓣膜或心內(nèi)膜血小板，纖維蛋白沉積，包裹細菌反復(fù)慢性菌血癥腦栓塞肺栓塞腎栓塞下肢栓塞心肌梗死細菌栓子贅生物破裂、脫落入血……栓塞事件中，又以腦栓塞最為常見，占70.2%31.HabibG,etal.EurHeartJ.2009

Oct;30(19):2369-2413.2.王曉穎,等.中華臨床醫(yī)師.2011;5(19):5851-5852.3.HillEE,etal.EurHeartJ.2007Jan;28(2):196-203.

感染性心內(nèi)膜炎危害嚴重，需要早期抗生素治療IE院內(nèi)死亡率約20%，年死亡率為40%1，并且會引起各種嚴重并發(fā)癥(嚴重神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥-中風(fēng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、心臟瓣膜更換、心肌梗塞)2，危害嚴重，需要早期抗生素治療Guleri

A,etal.JournalofInfection.2011;63(6):e36.BorDH,etal.PLoSOne.2013;8(3):e60033.發(fā)病率%從1998年至2009年，IE各種并發(fā)癥的發(fā)病率均有所上升對美國1998-2009年間的382153名住院IE患者進行研究分析，探討IE患者的病原學(xué)、并發(fā)癥、療效及成本目錄感染性心內(nèi)膜炎疾病概述感染性心內(nèi)膜炎的治療2早期診斷，及時合理應(yīng)用抗生素是提高IE治療效果的關(guān)鍵，面對眾多抗生素，我們應(yīng)該如何選擇？MRSA

IE傳統(tǒng)治療藥物(萬古霉素)是否仍適合當前治療所需？感染性心內(nèi)膜炎的選藥原則病原菌特點IE的病原微生物被致密的生物膜所包繞，治療藥物應(yīng)選擇殺菌型，并對生物被膜具有較大穿透性的抗生素1致病微生物種類IE的致病微生物以G+菌為主，因此治療藥物應(yīng)能覆蓋耐藥G+菌2感染部位理想的治療金葡菌血流感染/IE的藥物應(yīng)在血流中和特定的組織(心瓣膜上的贅生物)中有足夠的分布和滲透3患者安全IE治療多為長療程，治療G+菌血流感染/IE的藥物應(yīng)有良好的安全性21.黃美容,等,中華兒科雜志.2012;50(6):474-479.2.BassettiM,etal.MinervaAnestesiol.2011Aug;77(8):821-827.3.《中華內(nèi)科雜志》編輯部.中華內(nèi)科雜志.2008;47(10):858-859.感染性心內(nèi)膜炎的微生物分布

June2000toDecember2003:1779PatientsICE=InternationalCollaborationonEndocarditis;CoNS=coagulase-negativestaphylococci.FowlerVGJr,MiroJM,HoenB,etal.Staphylococcusaureusendocarditis:aconsequenceofmedicalprogress.JAMA.2005;293:3012-3021.31%11%18%6%5%11%10%8%StaphylococcusaureusCoNSViridansgroupstreptococciStreptococcusbovisOtherstreptococciEnterococciOtherCulturenegative金黃色葡萄球菌是感染性心內(nèi)膜炎的主要致病菌之一IE的主要致病微生物為G+菌，以金黃色葡萄球菌及鏈球菌為主。目前，金黃色葡萄球菌已超越鏈球菌，成為IE最主要的致病菌，但是這個變化在發(fā)展中國家并不明顯1%金黃色葡萄球菌的比例從1998年到2009年止，上升了約1.3倍21.3倍%引起IE的其他致病微生物的比例2MRSA:耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；MSSA:甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌；hVISA:異質(zhì)性萬古霉素中介金黃色葡萄球菌；VRE:耐萬古霉素腸球菌；對美國1998-2009年間的382153名住院IE患者進行研究分析，探討IE患者的病原學(xué)、并發(fā)癥、療效及成本1.HabibG,etal.

EurHeartJ.2009

Oct;30(19):2369-2413.2.BorDH,etal.PLoSOne.2013;8(3):e60033.

3.BassettiM,etal.MinervaAnestesiol.2011Aug;77(8):821-827.MRSA占53.3%因此，IE治療藥物應(yīng)能覆蓋耐藥G+菌(包括MSSA,MRSA,hVISA及VRE)3感染性心內(nèi)膜炎抗菌藥物的選擇黃美容,等,中華兒科雜志.2012;50(6):474-479.IE的病原微生物以革蘭陽性菌為主，鏈球菌以及葡萄球菌是最為常見的2大類致病菌。目前治療鏈球菌IE的仍然以

-內(nèi)酰胺類抗生素為主。而萬古霉素在過往的50多年為MRSA感染的標準治療標準治療=理想治療？達托霉素vs.萬古霉素達托霉素萬古霉素殺菌作用快（4小時降低MRSA4Log）慢（24小時降低MRSA4Log）臨床起效快慢對靜止期細菌殺菌性強無對生物被膜穿透性強無不良反應(yīng)CPK腎毒性妊娠分級B（妊娠分級）C（妊娠分級）血藥濃度監(jiān)測不需要需要對常見G+敏感性及臨床療效好Sa(MRSA/MSSA),CoNS,VRE,hVISAMRSA,MRCNS萬古霉素治療葡萄球菌血流感染/

感染性心內(nèi)膜炎的局限－萬古霉素MIC升高（細菌對萬古霉素耐藥），導(dǎo)致臨床治療失敗－藥學(xué)特點：抑菌劑，作用緩慢，不能快速殺滅細菌組織滲透性差受耐受性限制，治療窗口窄，需要監(jiān)測安全性－腎毒性、紅人綜合癥誘導(dǎo)葡萄球菌產(chǎn)生耐藥h-VISA感染不易檢測，可能影響治療萬古霉素殺菌速度慢研究顯示，萬古霉素殺菌速度慢，有研究認為這是導(dǎo)致其治療金黃色葡萄球菌感染臨床療效不佳的主要原因1-21.AntimicrobialAgentsandChemotherapy，Dec.2004，P4665-4672.2.FinbergRW,etal.ClinInfectDis.2004Nov1;39(9):1314-20.

給藥后時間(h)萬古霉素的殺菌速度慢1萬古霉素治療MSSA的療效不如青霉素，是因為萬古霉素殺菌速度不如青霉素2萬古霉素對感染性心內(nèi)膜炎的臨床反應(yīng)緩慢LevineD,etal.AnnInternMed1991;115:674-680.菌血癥持續(xù)時間中位數(shù)9.0days（萬古霉素+利福平）常規(guī)β-內(nèi)酰胺抗生素治療MSSA菌血癥持續(xù)時間中位數(shù)為3.0days菌血癥持續(xù)時間中位數(shù)7.0days（萬古霉素單獨）萬古霉素治療心內(nèi)膜炎臨床失敗率高萬古霉素治療MRSA引起的菌血癥時，并發(fā)IE患者的臨床失敗率明顯高于無心內(nèi)膜炎患者臨床失敗率%P＜0.001N=3202005-2010年間的一項單中心回顧性研究，對320例MRSA菌血癥患者進行研究，分析萬古霉素初始治療時，對萬古霉素暴露及治療結(jié)果的影響因素KullarR,etal.ClinInfectDis.2011Apr15;52(8):975-81萬古霉素治療金黃色葡萄球菌引起的右側(cè)感染性

心內(nèi)膜炎，臨床療效不佳研究顯示，萬古霉素治療金黃色葡萄球菌引起的右側(cè)感染性心內(nèi)膜炎，臨床失敗率較高臨床失敗率%P=0.03P=0.03一項前瞻性隨機臨床研究，將金黃色葡萄球菌引起的右側(cè)感染性心內(nèi)膜炎患者隨機分為3組：氯唑西林+慶大霉素組、萬古霉素+慶大霉素組、替考拉寧+慶大霉素組，對比氯唑西林、萬古霉素、替考拉寧聯(lián)合慶大霉素治療金黃色葡萄球菌引起的右側(cè)感染性心內(nèi)膜炎的安全性及有效性FortúnJ,etal.ClinInfectDis.2001Jul1;33(1):120-5.

萬古霉素MIC值提示MRSA的病死率SorianoAetal.ClinInfectDis2008;46:193–200處理組病死率

(OR[95%CI])P-值萬古霉素MIC=1μg/ml*1萬古霉素MIC=1.5μg/ml*2.86(0.87,9.35)0.08萬古霉素MIC=2μg/ml*6.39(1.68,24.3)<0.001不恰當?shù)闹委?3.62(1.20,10.9)<0.0010.5

12510*E-test分析顯示萬古霉素的MIC對第一次MRSA分離起決定作用

?不恰當?shù)闹委熓侵笇RSA耐藥株的經(jīng)驗治療72h缺乏反應(yīng)是萬古霉素治療失敗的獨立危險因子研究結(jié)論認為：對于使用萬古霉素治療的MRSA菌血癥患者，應(yīng)早期評估療效（<72h），以指導(dǎo)治療方案的管理。JulianneJoo.ClinTher.2013Jul;35(7):995-1004權(quán)威指南推薦內(nèi)容2011年美國IDSA

《成人和兒童MRSA感染治療指南》1達托霉素作為MRSA血流感染和自身瓣膜感染性心內(nèi)膜炎的治療方案(AⅠ),優(yōu)于萬古霉素(AⅡ)2011年英國BSAC《成人心內(nèi)膜炎的診斷和治療指南》2推薦達托霉素經(jīng)驗性治療心內(nèi)膜炎推薦達托霉素聯(lián)合利福平或者慶大霉素治療葡萄球菌性心內(nèi)膜炎近年來的權(quán)威指南推薦－達托霉素是治療IE的一線治療藥物IDSA:美國感染疾病協(xié)會；BSAC:英國抗菌化療協(xié)會1.LiuC,etal.ClinInfectDis.2011Feb1;52(3):e18-55.2.GouldFK,etal.JAntimicrobChemother.2012Feb;67(2):269-89.

感染性心內(nèi)膜炎治療應(yīng)選擇對生物被膜有較強

穿透力的快速殺菌劑黃美容,等,中華兒科雜志.2012;50(6):474-479.IE的病原微生物隱藏在贅生物內(nèi)，處于代謝率低的穩(wěn)態(tài)生長狀態(tài)，并被致密的生物膜所包繞。因此，IE治療藥物應(yīng)選擇殺菌型，并具有較大穿透性的抗生素達托霉素快速殺菌，殺菌活性強研究顯示，在高濃度接種物下，達托霉素是唯一能在72h仍然保持高水平殺菌活性的藥物2CritCareMed2006;34:1589–159FrenchGL,etal.JAntimicrobChemother.2006Dec;58(6):1107-17.2：在體外模型下，研究分析比較達托霉素與萬古霉素、利奈唑胺分別在正常濃度接種物和高濃度接種物下的對MRSA、MSSA的殺菌活性一項體外time-kill研究顯示，達托霉素快速殺菌，達托霉素2小時即可降低3log10的MRSA菌落單位，達到殺菌效果，4小時即可滅殺MRSA至最低檢測范圍1Log10cfu/g達托霉素利奈唑胺萬古霉素萘夫西林對照組時間(h)達托霉素利奈唑胺萬古霉素對照組Log10cfu/g時間(h)時間(h)MRSAMSSALog10cfu/g達托霉素對靜止期細菌仍具殺菌活性研究顯示，達托霉素對靜止期的金黃色葡萄球菌仍然具有殺菌活性通過采用肉湯稀釋法進行金黃色葡萄球菌對達托霉素及其他藥物的敏感性，以及time-kill實驗評估達托霉素及其他藥物對金黃色葡萄球菌的殺菌活性和速度(在達托霉素暴露前，對培養(yǎng)物保溫＞17h，以獲得高濃度的靜止期樣品)MascioCT,etal.AntimicrobAgentsChemother.2007Dec;51(12):4255-60.不同濃度的達托霉素對靜止期金黃色葡萄球菌的殺菌活性CFU/mlh生物被膜的產(chǎn)生是病原體對藥物耐藥的機制之一生物被膜是指細菌在生長過程中附著于非生物或生物表面、由自身產(chǎn)生的胞外聚合物(主要為胞外多糖，蛋白和胞外DNA)及其基質(zhì)網(wǎng)包裹的有三維結(jié)構(gòu)的菌細菌群體1與生物被膜相關(guān)的G+菌腸球菌、葡萄球菌和鏈球菌等1生物被膜的產(chǎn)生是病原體對藥物耐藥的機制之一2因此，IE的治療藥物要對細菌生物被膜有較強的穿透力1.賈文祥.微生物學(xué)免疫學(xué)進展.2012;40(5):1-9.2.delPozoJL,etal.ClinPharmacolTher.2007Aug;82(2):204-9.

萬古霉素對細菌生物被膜的穿透力不及達托霉素研究顯示，萬古霉素穿透細菌生物被膜的能力較弱，而達托霉素能快速穿透細菌生物被膜達托霉素利奈唑胺萬古霉素替加環(huán)素米諾環(huán)素利福平對照組生物膜中MRSA的平均CFU/mLP＜0.001體外研究試驗，調(diào)查比較較新的抗生素(如達托霉素，利奈唑胺，替加環(huán)素)與萬古霉素，米諾環(huán)素和利福平對形成被膜的MRSA的療效，并且評估封管治療4天后，MRSA對這些抗生素的耐藥性(單藥或與利福平聯(lián)合)RaadI,etal.

Antimicrob

AgentsChemother.2007May;51(5):1656-60.29VancomycinControlCeftriaxoneDaptomycinTheAmericanJournalofSurgery192(2006)344–354Day1Day2Day4達托霉素對生物被膜下的金黃色葡萄球菌的清除作用細菌毒素是病原菌主要致病因子之一，減少

細菌毒素的釋放有利于感染的控制細菌毒素是病原菌主要致病因子之一，對機體有廣泛的毒性作用和損傷效應(yīng)11.彭志齊等.中國急救醫(yī)學(xué).2000;20(4):253-254.2.BernardoKetal.AntimicrobAgentsChemother.2004;48:546-55.金葡菌釋放的致病因子是引起感染癥狀重要因素，因此治療金葡菌感染2：依靠抗菌藥的殺菌或抑菌作用減少金葡菌致病因子的釋放達托霉素不會造成細菌崩解，可以減少細菌溶解

引起的毒性反應(yīng)達托霉素不會造成細菌崩解，可以減少因細菌死亡溶解而釋放細菌毒素入血所引起的毒性反應(yīng)沒有抗生素達托霉素8mg/L,1h達托霉素8mg/L,24h達托霉素不會造成MRSA死亡后崩解11.WaleLJ,etal.JMedMicrobiol.1989Sep;30(1):45-9.2.EnglishBK,etal.AntimicrobAgentsChemother.2006Jun;50(6):2225-7.1：研究達托霉素對從既往研究中隨機選取的2株金黃色葡萄球菌和1株腸球菌的體外活性及殺菌時細菌形態(tài)的改變達托霉素對于MRSA炎癥因子釋放量顯著低于萬古霉素2010000200003000040000500006000070000TNF,pg/ml社區(qū)獲得性MRSA達托霉素萬古霉素**2：分析研究達托霉素、萬古霉素、苯唑西林治療臨床分離到的6株金黃色葡萄球菌感染時，采用酶聯(lián)免疫吸附測定TNF炎癥因子的釋放量；*:p<0.05院內(nèi)獲得性MRSA感染性心內(nèi)膜炎的治療藥物需要在血流豐富的

組織器官有良好的組織分布理想的治療金葡菌血流感染/感染性心內(nèi)膜炎的藥物應(yīng)在血流中和特定的組織(心瓣膜上的贅生物)中有足夠的分布和滲透《中華內(nèi)科雜志》編輯部.中華內(nèi)科雜志.2008;47(10):858-859.達托霉素可優(yōu)先分布于血流豐富的組織，

組織分布優(yōu)于萬古霉素萬古霉素在血流豐富的組織分布較少，而達托霉素可優(yōu)先分布于血流豐富的組織，組織分布優(yōu)于萬古霉素1-4組織萬古霉素達托霉素穿透率%穿透率%骨7%~13.2%1117%2血塊組織—72.7%3滑液—70.0%41.GrazianiAL,etal.AntimicrobAgentsChemother.1988;32(9):1320-2.2.TraunmüllerF,etal.JAntimicrobChemother.2010;65(6):1252-7.

3.Steenbergen

JN,etal.JAntimicrobChemother.2005;55(3):283-8.4.RitchieND,etal.JAntimicrobChemother.2010;65(6):1314-5.

感染性心內(nèi)膜炎的治療藥物需要良好的安全性理想的治療G+菌血流感染/IE的藥物應(yīng)有良好的安全性BassettiM,etal.MinervaAnestesiol.2011Aug;77(8)821-827.達托霉素為妊娠B類藥物，安全性良好達托霉素腎安全性優(yōu)于IE標準治療方案1，且為妊娠B類藥物2，在治療瓣膜心內(nèi)膜炎妊娠患者不會造成胎兒及患者不良后遺癥3IE標準治療方案腎功能不全發(fā)生率高于達托霉素1P=0.004腎功能不全發(fā)生率%1:對246名金黃色葡萄球菌感染伴或不伴心內(nèi)膜炎患者進行隨機分組研究。124名患者接受每天每公斤注射6mg達托霉素；122名患者接受初始低劑量慶大霉素聯(lián)合青霉素或萬古霉素，比較兩組患者的療效及安全性；*:開始使用達托霉素1.FowlerVGJr,etal.NEnglJMed.2006Aug17;355(7):653-65.2.注射用達托霉素說明書.3.StroupJS,etal.AnnPharmacother.2010Apr;44(4):746-9.達托霉素不會造成胎兒及妊娠患者不良后遺癥3治療天數(shù)最高溫度℃白細胞計數(shù)(×103/μL)血培養(yǎng)結(jié)果13712.3+239.721.4+337.716.1+439.618.7+5*38.822.3-637.618.8-73717.6-837.223.7-937.822-1036.923-替換使用達托霉素6mg/kg/day，有效改善IE妊娠患者癥狀，并且X光顯示胎兒正常，未給孕婦及胎兒造成不良后遺癥達托霉素治療伴發(fā)右側(cè)IE的血流感染

不亞于標準方案研究顯示，達托霉素單藥治療MRSA和MSSA導(dǎo)致的伴發(fā)右側(cè)IE的血流感染均不亞于標準方案33/7434/7020/4514/44P=0.74P=0.28一項國際多中心III期,隨機,開放標簽比較研究對246名金黃色葡萄球菌感染伴或不伴心內(nèi)膜炎患者進行隨機分組研究。124名患者接受每天每公斤注射6mg達托霉素；122名患者接受初始低劑量慶大霉素聯(lián)合青霉素或萬古霉素，比較兩組患者的療效及安全性臨床有效率%FowlerVGJr,etal.NEnglJMed.2006Aug17;355(7):653-65.大劑量達托霉素可作為G+菌引起的左側(cè)IE標準治療方案的替代方案研究顯示，達托霉素在細菌清除速度及縮短住院時間方面均優(yōu)于IE標準治療方案。該研究作者認為，大劑量達托霉素可有效替代G+菌引起的左側(cè)IE標準治療方案達托霉素快速清除MRSA清除細菌的中位時間(天)P＜0.01達托霉素有效縮短住院時間P=0.04中位住院天數(shù)(天)一項國際性前瞻性隊列研究，將441名由G+菌引起的IE患者分為達托霉素組合標準治療組；標準治療組采用萬古霉素治療MRSA感染，奈夫西林-苯唑西林治療MSSA感染，評估大劑量達托霉素對G+菌引起的左側(cè)IE治療結(jié)果的影響Carugati

M,etal.AntimicrobAgentsChemother.2013Dec;57(12):6213-22.

歐洲注冊研究顯示達托霉素治療IE成功率高歐洲注冊研究顯示達托霉素治療IE成功率高未進行手術(shù)的左側(cè)或右側(cè)IE(n=196) 總計(n=378)右側(cè)IE(n=92)左側(cè)IE(n=286)手術(shù)后左側(cè)或右側(cè)IE(n=174)患者比例%2006年-2010年間的歐洲注冊研究，對3621名IE患者進行回顧性分析，其中378名接受達托霉素治療，研究目的評估達托霉素對心內(nèi)膜炎患者的療效DohmenPM,etal.JAntimicrobChemother2013;68:936–942.達托霉素快速改善嚴重G+菌引起IE患者的癥狀，

臨床成功率高一項多中心回顧性非介入注冊研究顯示，經(jīng)達托霉素治療2天后嚴重G+菌感染患者的癥狀明顯改善，臨床成功率高患者比例%一項2009-2011年間的多中心回顧性非介