驗證管理與驗證主計劃

1驗證管理與驗證主方案2內容提示驗證在我們的日常生活中應用驗證的概念為什么要驗證驗證的目的GMP〔98〕對驗證的要求驗證的步驟驗證方法的分類與選擇驗證的管理驗證檢查的方法與缺陷分析驗證文件的要求驗證主方案3驗證在我們的日常生活中應用購置夠買之前你要做什么？購置的時候你要做什么？購置以后你要做什么？4在買的時候的活動購置之前〔DQ：設計確認〕：選型〔功能、質量、外觀、價位、品牌等〕經銷商的選擇〔信譽、方便性、可選性、折扣等〕采購方案和質量標準5在買的時候的活動購置時〔IQ：安裝確認〕：檢查外包裝是否開封、包裝完好性？實物檢查，核對型號、外觀檢查？附件復核〔配件、電池、耳機、贈品的數量、型號、質量核實〕說明書、保修卡的適宜6在買的時候的活動購置時〔OQ：運行確認〕〔插卡、裝電池〕屏幕顯示操作鍵測試菜單功能檢查〔設置〕軟件版本、狀態(tài)確認網絡連接通話測試短信測試7在買的時候的活動在購置后〔PQ：性能確認〕〔使用中〕電池使用情況通話質量使用功能穩(wěn)定性8

什么是驗證？證明任何程序、生產過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)確實能到達預期結果的有文件證明的一系列活動。9

為什么要進行驗證？大多數過程不能100％加以證實；大多數產品不能100％進行測試；工藝過程的每一個步驟均須進行控制，以使得產品能夠有效符合其一切品質特性及計標準要求；保證優(yōu)質產品，降低廢品率，在藥品制造過程出錯時能夠找出其故障原因進行解決。10

驗證的目的通過驗證的定義，也可以明確地理解驗證的目的：標準要求提供高度的質量保證生產過程的穩(wěn)定性、可靠性一種符合其預期規(guī)格和品質屬性的產品符合法規(guī)保證產品質量費用節(jié)省/保證設備性能11

驗證帶來的好處提高生產率降低產品不合格率減少返工減少生產過場中的檢驗工作減少成品的檢驗工作降低客戶投訴的發(fā)生12

驗證帶來的好處工藝過程中出現(xiàn)的偏差能夠迅速得到調查工藝生產技術能被更快轉借生產和檢驗設備維修保養(yǎng)較為方便提高人員對過程的了解程度產品質量得到有效控制13*5701企業(yè)應有驗證總方案，進行藥品生產驗證，應根據驗證對象建立驗證小組，提出驗證工程，制定驗證方案，并組織實施。*5702藥品生產驗證內容應包括空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、生產工藝及其變更、設備清洗、主要原輔材料變更。*5703關鍵設備及無菌藥品的驗證內容應包括滅菌設備、藥液濾過及灌封〔分裝〕系統(tǒng)。

GMP對驗證的有關要求？14*5801生產一定周期后，應進行再驗證。*5901驗證工作完成后應寫出驗證報告，由驗證工作負責人審核、批準。

6001驗證過程中的數據和分析內容應以文件形式歸檔保存，驗證文件應包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等。

GMP對驗證的有關要求？15

符合驗證定義要求需要什么？文件依據驗證主方案/驗證方案/驗證報告工藝過程持續(xù)穩(wěn)定的高度保證進行各項參數的反復測試符合預定規(guī)格/質量屬性驗證主方案/驗證方案中設定的可接受標準設計規(guī)格/操作參數/產品標準規(guī)格16驗證的步驟驗證主方案驗證方案驗證過程的實施驗證報告驗證工作的批準〔質量保證部門批準〕17GAMP4的‘V’–模式用戶要求和標準功能標準硬件設計標準軟件設計標準開發(fā)系統(tǒng)系統(tǒng)可接受測試硬件可接受測試軟件測試系統(tǒng)回憶及驗證報告用戶測試用戶要求和標準用戶及供給商測試功能標準用戶及供給商測試硬件供給商軟件測試18URSHVAC/FDSDQIQ/OQCleanroom/FDSDQIQPQVMP凈化系統(tǒng)的驗證過程19驗證范圍根據藥品及制造過程所需要的控制范圍；設施、設備環(huán)境維護這些都需要合格的驗證20需要那些驗證？制造設備與產品接觸的設備；要求進行廣泛的IQ/OQ確認的。公用系統(tǒng)建筑物和非產品接觸的設施；所需IQ/OQ確認程度略低。21需要那些驗證？與產品直接接觸的壓縮空氣、純蒸氣、水直接影響工藝的蒸氣加熱與冷卻夾套22需要那些驗證?與產品直接接觸IQ必須進行：整體系統(tǒng)純水系統(tǒng)、潔凈壓縮空氣系統(tǒng)延伸系統(tǒng)管道、控制系統(tǒng)OQ必須進行：在設備使用點上的供給質量如：體積、壓力、流量、溫度、露點、枯燥分餾、化學性質、微生物水平、微粒數等。23需要進行那些驗證？環(huán)境受控的環(huán)境制定不同的環(huán)境等級關鍵的控制參數溫度/濕度氣流、換氣次數、壓差高效過濾：微粒數量、微生物限度清潔劑、消毒劑的效果24需要進行那些驗證？維護對關鍵人員的培訓清潔程序和維護的SOP，應包括：規(guī)定時間間隔明確的操作說明文件的要求必要的清潔維護操作微生物的控制25常用的驗證工程設備驗證工藝驗證清潔驗證檢驗方法驗證計算機驗證26驗證的分類驗證策略前驗證〔預驗證〕同步驗證回憶性驗證再驗證〔強制性、改變性、定期性驗證〕初次驗證驗證時機27驗證方法的適用性選擇前驗證定義：正式投產前的質量活動，系指在新工藝、新產品、新處方、新設備在正式投入生產使用前，必須完成并到達設定要求的驗證。新產品、新工藝、新設備等；主要原輔料變更，滅菌設備及關鍵生產工序〔如滅菌、無菌灌封等〕變更必須采用前驗證。28驗證方法的適用性選擇同步驗證定義：指生產中在某項工藝進行的同時進行的驗證。用實際運行過程中獲得的數據作為文件的依據，以此證明該工藝到達預期的要求。特殊監(jiān)控條件下的試生產。對所驗證的對象已有相當的經驗及把握的情況下采用。采用同步驗證應具備的條件：有經過驗證的檢驗方法，其靈敏度、選擇性等較好；生產及監(jiān)控條件比較成熟，取樣方案完善；對所驗證的產品或工藝已有相當的經驗及把握29驗證方法的適用性選擇回憶性驗證定義：指以歷史數據的統(tǒng)計分析為根底，旨在證實正常生產的工藝條件適用性和可靠性的驗證。以積累的生產、檢驗和其它有關歷史資料為依據，回憶、分析工藝控制的全過程、證實其控制條件的有效性。回憶性驗證應具備的條件：足夠連續(xù)合格批次的生產數據，批次數一般具有20個以上樣本數；有足以進行統(tǒng)計分析的檢驗結果，且檢驗方法已經過驗證；有完整的批記錄，記錄中工藝條件記錄明確，且有關于偏差的說明；有關的工藝變量是標準的，如原料標準、潔凈區(qū)級別、分析方法、微生物控制等始終處于控制狀態(tài)。30驗證方法的適用性選擇選擇的原那么－法規(guī)的符合性－設備的穩(wěn)定性及可靠性－產品的質量特性－控制的準確性－質量風險－驗證的本錢31驗證方法的選擇〔一知名企業(yè)要求〕32驗證的生命周期界定工藝過程/設備制訂程序/標準編寫驗證草案(IQ/OQ)驗證實施(執(zhí)行草案)收集/分析數據編寫驗證報告審核/批準報告變更控制驗證總方案實驗室方法驗證不斷進行復查33已驗證后狀態(tài)的保持預防性維護保養(yǎng)校驗變更控制工藝情況控制產品年度回憶再驗證34已驗證后狀態(tài)的保持預防性維護保養(yǎng)保持持續(xù)符合初試驗證狀態(tài)保持設備不斷正常運行在GMP中有要求預防性維修不同于修理和更改35已驗證后狀態(tài)的保持預防性維護保養(yǎng)頻率維修通知預防維修程序維修工程師的培訓認可的零件、部件清單/接觸產品的潤滑劑成文的記錄故障通知程序36已驗證后狀態(tài)的保持預防性維護保養(yǎng)必須按預防維修方案執(zhí)行保證維護保養(yǎng)都使用認可的替換零部件進行在變更控制程序之內進行設備的性能變化情況用文件記錄校驗有時是在預防性維護保養(yǎng)程序的一局部工作內容37已驗證后狀態(tài)的保持校驗保證工藝連續(xù)控制保證監(jiān)控數據和報告的準確為藥品平安、制造加工和員工的平安所必要的技術條件在GMP有明確要求38已驗證后狀態(tài)的保持校驗頻率校驗方案校驗人員的培訓與資格確認儲存和使用要求的標準成文存檔的要求失效、失準的通知保證儀器的精度在公差范圍之內保證現(xiàn)行工藝的控制39已驗證后狀態(tài)的保持校驗和運行在每次運行之前，應確認所有加工和儀器的校驗狀況損壞、拆卸或加工過程缺陷可能影響校驗，應按照需要做出報告，如需要那么重新校驗如果設備或儀器已超出校驗有限期時，不得進行加工或測試40已驗證后狀態(tài)的保持變更控制變更文件為了：工藝的改進修理或替換預防性維護目的是保持已驗證的狀態(tài)通過復核和審批來確認所做的變更〔QA〕41已驗證后狀態(tài)的保持變更控制變更的根本原理為認可變更而必須進行的測試變更文件的編制測試結果保證文件的實時性變更的時間與工作方案批準變更的實施/結果42已驗證后狀態(tài)的保持工藝過程監(jiān)控/產品年度回憶保證工藝連續(xù)控制保證能觀察趨勢變化GMP、TQM、ISO9001和持續(xù)改進的要求43已驗證后狀態(tài)的保持工藝過程監(jiān)控/產品年度回憶頻率工作方案成文的記錄要求44再驗證再驗證方案 -應制定年度的再驗證方案，方案包括需再驗證的設備/工藝/系統(tǒng)的清單和概述，組織機構，時間安排，文件要求 -再驗證方案必須得到批準45再驗證的類型與方法再驗證發(fā)起的理由：變更性再驗證定期實施的重新驗證系統(tǒng)回憶，發(fā)現(xiàn)惡化趨勢時驗證評審〔法規(guī)變化、行業(yè)技術開展、企業(yè)自身開展…)再驗證的方法重新實施驗證〔全部或補充〕回憶性驗證

46再驗證再驗證方案 －再驗證方案強調驗證目的，接受標準，測試方法及結果評估 －再驗證不是簡單重復首次驗證的過程，必須考慮自上次驗證設備/工藝/系統(tǒng)的使用情況、維修情況、偏差情況，變更情況等再決定驗證方案－再驗證方案必須考慮現(xiàn)行法規(guī)對驗證的要求47已驗證后狀態(tài)的保持再驗證可能的頻度以變更為根底的程序以年度回憶為根底的程序目的是再確認初始的驗證結果48已驗證后狀態(tài)的保持再驗證文件復查，按照設備和系統(tǒng)變更控制的記錄預防性維護保養(yǎng)記錄校驗記錄產品的年度回憶驗證程序和驗證開展的趨勢評估整體或局部對驗證研究的重估49已驗證后狀態(tài)的保持再驗證周期確定設備/公用系統(tǒng)定期(一般為一年)通過預防維修記錄、設備運行記錄、QC校驗結果(公用系統(tǒng))及產品年度回憶來評價設備是否仍處于原驗證狀態(tài)。如發(fā)生異常情況，應對設備實施再驗證。生產工藝產品年度回憶的方式對現(xiàn)行的生產工藝的可行性及有效性進行評估，三年進行一次產品驗證評估，對生產工藝產生疑問時，應進行工藝再驗證。清潔程序CIP清潔程序5年重新進行一次再驗證，手工清潔程序3年重新進行一次再驗證。檢驗方法定期(一般為一年)對檢驗方法獲得的結果作趨勢分析，如發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)誤差或對一些數據產生疑心時，應實施再驗證50驗證委員會/領導小組主任〔質量總監(jiān)〕工程部、質量部、生產車間質量部、生產車間、工程部工程部、質量部中試室、質量部、生產車間中試室、質量部、生產車間驗證管理控制系統(tǒng)驗證的組織機構設施、設備驗證清潔、消毒驗證計量器具校驗驗證工藝驗證產品驗證51驗證領導小組驗證小組公用系統(tǒng)設備驗證小組工藝驗證小組檢驗方法驗證小組清潔驗證小組領導領導小組長驗證小組長驗證管理員驗證的組織及程序驗證的組織機構52驗證的實施程序成立驗證機構

驗證方案驗證方案的起草

方案審核、批準成立驗證機構

驗證實施驗證記錄分析、評價驗證資料整理歸檔驗證報告驗證證書53

影響生產過程的各種因素公用工程實施環(huán)境設備自動控制材料人員工藝過程產品54

各部門對驗證的影響生產工程質量系統(tǒng)開發(fā)55驗證的準備資源配置〔軟件、硬件、物料〕正確的方案、方案有機協(xié)調過程的嚴格實施偏差調查補充方案或方案56驗證工程的檢查重點驗證管理規(guī)程是否完善？如是否有方案、有組織、定周期、定程序；驗證組織工作是否標準，如是否按驗證對象建立驗證小組，制定驗證方案，寫出驗證報告，收齊驗證原始記錄。驗證方案是否科學，驗證方案中是否目的明確，方法科學可行，技術指標和驗證周期預先設定，實施步驟具體詳盡57驗證工程的檢查重點驗證報告是否可靠完整，如驗證報告中是否有數據、結論、評價、建議；原始數據完整，指標量化；驗證文件歸檔整齊；根據制品特點確定驗證檢查重點，無菌制品的生產驗證應圍繞驗證工作對無菌制造過程的保證程度，最終可滅菌制品的生產驗證重點是對產品的滅菌過程的完整性、可靠性進行驗證。58驗證自檢缺陷分析6001項是出現(xiàn)頻次最高的缺陷工程。81.2％的企業(yè)有這項缺陷。這說明驗證是企業(yè)最大的一個薄弱環(huán)節(jié)。驗證是一項系統(tǒng)工程，需要各部門的專家通力合作才能完成。

59驗證自檢缺陷分析〔1〕1、無專職驗證機構，組織管理不到位，日常的驗證管理工作無專人負責；未進行授權無組織機構驗證職責不明確驗證工作互相推諉主管驗證工作的領導對驗證工作不了解驗證參與的主要人員變更后工作未繼續(xù)60驗證自檢缺陷分析〔2〕2、驗證缺乏工作方案性無驗證主方案，沒有制訂驗證的工作方案〔年方案〕驗證管理缺少系統(tǒng)性和方案性；驗證工程不全；未按方案進行驗證。61驗證自檢缺陷分析〔3〕3、驗證文件不完整驗證文件無系統(tǒng)的編號，追溯性差；驗證方案、記錄和報告沒有作為一個整體進行歸檔；原始記錄和原始資料未以文件形式歸檔；驗證數據沒有進行匯總評價；無偏差漏項記錄與調查；無再驗證的規(guī)定；無驗證相關人員的培訓記錄。62驗證自檢缺陷分析〔4〕4、驗證內容不夠完整如空氣凈化系統(tǒng)驗證無企業(yè)詳細的環(huán)境監(jiān)控記錄，沒有確定適宜的警戒限和行動限，無詳細的空調系統(tǒng)監(jiān)控圖；高效過濾器沒有檢漏，初中效過濾器的初阻力未確認。工藝用系統(tǒng)驗證無材質報告，無系統(tǒng)PID圖和取樣點圖；無貯罐、分配管道的清洗消毒驗證，對各功能段的性能確認不完整；63驗證自檢缺陷分析〔5〕4、驗證內容不夠完整生產工敢改變時未及時進行評價和再驗證，中藥制劑對前處理及提取工序未做驗證。原料藥未對所有認證品種做驗證。設備清洗驗證未對所有品種進行分析評價，新增品種未做驗證和評價，殘留量標準確定不合理；檢測方法的選擇不合理，檢測方法未經驗證，回收率試驗未做。64驗證自檢缺陷分析嚴重缺陷出現(xiàn)情況

1、激素類藥品與其它藥品共用空氣凈化系統(tǒng)未進行有效驗證。

2、工藝驗證未按制劑劑型和原料藥品種進行完整的驗證，工藝重大變更后未做重新驗證。65有問題嗎？66

什么是驗證？

GMP第85條：證明任何程序、生產過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)確實能導致預期結果的有文件證明的一系列活動。

－驗證貫穿生產活動的全過程

－驗證是一項有價值的商業(yè)行為67驗證的四個階段階段I: 驗證總體方案階段II: 驗證方案階段III: 現(xiàn)場執(zhí)行階段IV: 總結報告68驗證的文件要求驗證組織機構成立文件驗證管理程序〔公用工程及設備、工藝驗證、檢驗方法驗證、清潔驗證〕驗證方案驗證方案驗證實施記錄驗證報告或總結驗證證書69GMP文件包PO采購清單和供給商規(guī)格清單URS用戶要求說明書設計說明書(FDS,DS,SDS&HDS)FAT&SAT圖紙(P&ID,electricaldrawing,etc)Commissioning調試報告操作手冊和維修手冊設備和儀表清單其它驗證文件70IIIIIIIV階段I階段I驗證總體方案

總體方案:策略,行動和被驗證系統(tǒng)作為工程或設備的總攬文件作為工程或設備的培訓資料作為GMP/驗證咨詢公司的工程/設備支持文件用于開展本錢分析和驗證人力資源的要求的依據71驗證方案驗證主方案年度驗證方案〔半年/全年〕工程1驗證實施方案工程2驗證實施方案工程n驗證實施方案。。72驗證方案的主要內容對驗證對象的描述參考文獻所采用驗證的策略方法與過程驗證活動的過程詳細活動的邏輯順序與時間順序驗證小組成員構成與職責需制定、審批的驗證文件一覽表與編制、審批要求73目前的問題局部企業(yè)沒有編制驗證主方案驗證主方案與實施方案混為一起驗證主方案沒有描述企業(yè)的整個驗證框架驗證年度方案沒有及時修訂驗證實施方案沒有制定74WHO驗證指南驗證管理方案(VMP)VMP是為整個工程以及總結生產者的全部的觀點和方法而建立的保護性驗證方案，是一份具有較高水平的文件，用來保證驗證執(zhí)行的充分性。它提供了有關生產者驗證工作程序的信息，并說明了驗證工作執(zhí)行的時間安排的細節(jié)，包括與方案相關的責任的統(tǒng)計。75WHO驗證指南驗證管理方案(VMP)補充了生產場地管理檔案，并是當局檢查時審核的第一份文件。VMP增加了公司對GMP的責任，它是一份描述了公司所有有關驗證的觀點的文件，并描述了驗證程序，驗證組織結構，時間安排和責任等關鍵局部，就是它說明了“為什么，干什么，在哪里，誰，怎樣做，和什么時間的問題〞。VMP應注意更多諸如方案，報告，文件準備及其控制，SOPs和人員培訓記錄等方面的明確的，詳細的文件。VMP應該確定驗證主要針對于系統(tǒng)，設備和工藝的哪一個，并確定此類檢驗的本質和程度，適用的驗證和資格認證的方案和程序。應該概括出檢驗的程序和方案以便根據其完成驗證。76WHO驗證指南

它應該被作為驗證團隊、驗證籌劃委員會、對執(zhí)行驗證方案負責的人員的指南，并且是確定任務和責任的源文件，能夠幫助檢查員了解生產者的驗證方法以及驗證的組織和管理。能夠幫助管理者了解驗證程序涉及到時間、人員或資金的哪一方面，并了解程序的必要性。

77驗證主方案一個原始資料說明的文件，該文件提供正式政策以及公司生產、設施、系統(tǒng)和質量方案的總體情況78為什么要編制驗證主方案保證方法的一致性和合理性使驗證程序從管理的角度得到認可保證優(yōu)先審查、批準驗收及合格標準提供預先確定的規(guī)格用于工程或人員的培訓的工具用于開展工程、設施驗證的本錢分析和人員需求提供復查規(guī)章制度的單一文件79驗證主方案的內容1.引言引言確認公司、設施及該文件為一個主方案目的界定該主方案的目標范圍概況待要包括在主驗證方案中的廠房/設施/系統(tǒng)的界限驗證的原那么描述驗證時間、進行驗證的水平和包括的活動80驗證主方案的內容2.工程說明設施說明人流與物流