神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征（一）定義

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征（paraneoplasticneurologicalsyndrome，PNS）是癌腫對神經(jīng)系統(tǒng)的遠(yuǎn)隔效應(yīng)（remoteeffects），而非癌腫直接侵犯及轉(zhuǎn)移至神經(jīng)、肌肉或神經(jīng)肌肉接頭的一組綜合征。它既不包括腫瘤對組織的直接壓迫、浸潤，也不包括手術(shù)、應(yīng)用免疫抑制劑、放療或化療的副作用。PNS的原發(fā)癌腫以肺癌最多（44.1%），特別是小細(xì)胞肺癌；其次是卵巢癌（17.6%）、食管癌（14.7%）、淋巴瘤（8.8%）、胃癌（6%）；此外，還有前列腺癌、甲狀腺癌、胰腺癌、乳腺癌、胸腺瘤、睪丸癌等。

PNS發(fā)病率較低，僅發(fā)生于約1%的腫瘤患者。神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征一、概述（二）發(fā)病機(jī)制

尚不明確，目前比較推崇的是自身免疫反應(yīng)學(xué)說：某些癌腫與神經(jīng)、肌肉組織存在共同抗原決定簇，癌腫細(xì)胞作為抗原，啟動機(jī)體產(chǎn)生高度特異性抗體，在補(bǔ)體的參與下，不僅殺傷癌腫細(xì)胞，也損傷和破壞機(jī)體的神經(jīng)、肌肉組織，同時進(jìn)一步刺激B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生更多的抗體，引起更強(qiáng)烈、更廣泛的免疫應(yīng)答反應(yīng)。近年來，在PNS患者血清和腦脊液中發(fā)現(xiàn)了一些與神經(jīng)組織有關(guān)的抗體，例如抗Yo抗體、抗Hu抗體等。神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征一、概述（二）發(fā)病機(jī)制NK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞，抗原暴露T細(xì)胞識別抗原B細(xì)胞產(chǎn)生大量抗體殺傷腫瘤細(xì)胞抗體以分子模擬機(jī)制破壞神經(jīng)細(xì)胞一、概述神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征（三）病理

1.

原發(fā)癌腫病理改變

2.受累局部的神經(jīng)系統(tǒng)可見血管周圍間隙的炎癥細(xì)胞浸潤

3.腦脊液檢查常發(fā)現(xiàn)細(xì)胞數(shù)增多、IgG增多及出現(xiàn)寡克隆帶以上改變均證實炎癥或免疫介導(dǎo)的發(fā)病機(jī)制神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征一、概述（四）臨床表現(xiàn)

神經(jīng)系統(tǒng)可廣泛受累，包括大腦皮層、小腦、腦干、脊髓、顱神經(jīng)、邊緣系統(tǒng)、視網(wǎng)膜、周圍神經(jīng)、肌肉神經(jīng)肌肉接頭等。由于其累及部位廣泛所以臨床表現(xiàn)多樣，尤以周圍神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)多樣【臨床特點】

1.多為中年起病

2.亞急性起病,表現(xiàn)為急性、慢性進(jìn)展甚至復(fù)發(fā)緩解病程

3.癥狀和體征可發(fā)生在腫瘤發(fā)生發(fā)展的任何時段

4.臨床表現(xiàn)可有感覺障礙和疼痛，但大多數(shù)表現(xiàn)復(fù)雜多樣，缺乏特異性

5.表現(xiàn)往往不符合原發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展規(guī)律，或不能用單一疾病解釋

6.病程及嚴(yán)重程度與原發(fā)腫瘤的大小及生長速度、惡性程度無明確相關(guān)性一、概述神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征中樞神經(jīng)系統(tǒng)周圍神經(jīng)系統(tǒng)腦脊髓炎encephalomyelitis*亞急性感覺神經(jīng)元病subacutesensoryneuronopathy*邊緣葉性腦炎limbicencephalitis*急性感覺運動神經(jīng)病acutesensorimotorneuropathy腦干炎brainstemencephalitis亞急性自主神經(jīng)病subacuteautonomicneuropathy亞急性小腦變性subacutecerebellardegeneration*副腫瘤性周圍神經(jīng)血管炎paraneoplasticperipheralnervevasculitis斜視性陣攣-肌陣攣opsoclonus-myoclonus*僵人綜合征stiff-personsyndrome神經(jīng)肌肉接頭和肌肉腫瘤相關(guān)的視網(wǎng)膜病cancer-associatedretinopathyLambert-Eaton肌無力綜合征Lambert-Eatonmyasthenicsyndrome*黑色素瘤相關(guān)的視網(wǎng)膜病melanoma-associatedretinopathy神經(jīng)肌強(qiáng)直neuromyotonia副腫瘤性視神經(jīng)病paraneoplasticopticneuropathy皮肌炎dermatomyositis*運動神經(jīng)元綜合征motorneuronsyndromes急性壞死性肌病acutenecrotizingmyopathy其它運動神經(jīng)元綜合征othermotorneuronsyndromes惡液質(zhì)肌病cachecticmyopathy

神經(jīng)副腫瘤綜合征的分類神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征二、分類重點對以下幾種比較常見的神經(jīng)副腫瘤綜合征加以描述副腫瘤性腦脊髓炎（paraneoplasticencephalomyelitis，PEM）亞急性小腦變性（subacutecerebellardegeneration，SCD）斜視性陣攣—肌陣攣（opsoclonus-myoclonus，OMS）亞急性壞死性脊髓?。╯ubacutenecrotizingmyelopathy，SNM）亞急性運動神經(jīng)元病（subacutemotorneuronopathy，SMN）亞急性感覺神經(jīng)元病（subacutesensoryneuronopathy，SSN）Lambert-Eaton綜合征（Lambert-Eatonsyndrome，LES）三、常見的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征（一）副腫瘤性腦脊髓炎

副腫瘤性腦脊髓炎（paraneoplasticencephalomyelitis，PEM）是侵及中樞神經(jīng)系統(tǒng)多個部位的副腫瘤綜合征。引起PEM最常見的腫瘤是小細(xì)胞肺癌，接近一半患者血清和腦脊液中查到抗Hu抗體當(dāng)同時累及多個部位時診斷為PEM，當(dāng)主要侵及某一部位時，應(yīng)進(jìn)行針對性診斷1.以顳葉內(nèi)側(cè)的邊緣葉損傷為主的稱為副腫瘤性邊緣葉性腦炎2.以腦干損傷為主的稱為副腫瘤性腦干腦炎或腦干炎3.以脊髓癥狀為主的稱為副腫瘤性脊髓炎神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征三、常見的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥1.副腫瘤性邊緣葉性腦炎（paraneoplasticlimbicencephalitis）主要累及大腦邊緣葉，包括胼胝體、扣帶回、穹隆、海馬、杏仁核、額葉眶面、顳葉內(nèi)側(cè)面和島葉。臨床以亞急性、慢性或隱匿起病，表現(xiàn)為短時記憶缺失、癇性發(fā)作、幻覺、抑郁、睡眠障礙、行為異常等，多進(jìn)行性加重到最后發(fā)生癡呆?！驹l(fā)腫瘤】

50%~60%的原發(fā)腫瘤為肺癌，主要是小細(xì)胞肺癌；20%為睪丸癌；其他如乳腺癌、胸腺瘤等。三、常見的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征部分年輕女性患者合并卵巢畸胎瘤，臨床癥狀重，表現(xiàn)為記憶障礙、精神癥狀、意識障礙和通氣不足，血清和腦脊液抗NMDA受體的自身抗體陽性，稱為抗NMDAR腦炎。需與腦轉(zhuǎn)移瘤、病毒性腦炎等鑒別診斷【輔助檢查】1.頭MRI見一側(cè)或雙側(cè)顳葉、丘腦及腦干T2WI和FLAIR像高信號，增強(qiáng)不強(qiáng)化或小斑片狀強(qiáng)化2.腦電圖可正?；騿蝹?cè)、雙側(cè)顳葉慢波或尖波3.CSF檢查80%患者淋巴細(xì)胞、蛋白、IgG輕到中度升高，可出現(xiàn)寡克隆帶4.60%患者可以檢出抗Hu或Ma2抗體，可以伴有抗Mal、CV2/CRMP5及Amphiphysin陽性神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征三、常見的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥2.副腫瘤性腦干炎（paraneoplasticbrainstemencephalitis）

主要累及下橄欖核、前庭神經(jīng)核等下位腦干結(jié)構(gòu)，特別是延髓，表現(xiàn)為眩暈、眼震、復(fù)視、凝視麻痹、吞咽困難、構(gòu)音障礙和共濟(jì)失調(diào)，甚至出現(xiàn)錐體束征。3.副腫瘤性脊髓炎（paraneoplasticmyelitis）

可累及脊髓的任何部位，主要以損害脊髓前角細(xì)胞為主，表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性對稱或不對稱性肌無力、肌萎縮，上肢多見。三、常見的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征（二）亞急性小腦變性

亞急性小腦變性（subacutecerebellardegeneration）又稱為副腫瘤性小腦變性（paraneoplasticcerebellardegeneration，PCD），是最常見的PNS，約占PNS的5.9%~37%【原發(fā)腫瘤】

最常見于小細(xì)胞肺癌，也可見于其他惡性腫瘤如卵巢癌、淋巴瘤（特別是霍奇金病）等

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征三、常見的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥【臨床表現(xiàn)】

1.多見于成年人，女性稍多。亞急性或慢性病程，癥狀在幾周到幾個月內(nèi)進(jìn)行性加重，達(dá)到高峰后趨于穩(wěn)定2.首發(fā)癥狀多是步態(tài)不穩(wěn)，出現(xiàn)肢體及軀干共濟(jì)失調(diào)，可伴有構(gòu)音障礙、眩暈、惡心、嘔吐、眼震等3.錐體束征和錐體外系改變、精神癥狀、認(rèn)知功能障礙以及周圍神經(jīng)癥狀和體征三、常見的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征【輔助檢查】

1.MRI和CT早期正常，晚期可有小腦萎縮

2.CSF檢查可有輕度淋巴細(xì)胞升高，蛋白和IgG也可升高，可出現(xiàn)寡克隆帶

3.血清和腦脊液中可查到Hu、Yo、PCA-Tr、mGluR1抗體等自身抗體【治療】

發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤并及早手術(shù)治療，有報道稱血漿交換也可以穩(wěn)定病情神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征三、常見的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥（三）斜視性陣攣—肌陣攣

斜視性陣攣—肌陣攣（opsoclonus-myoclonus，OMS）是一種伴有眨眼動作的眼球不自主、快速、無節(jié)律、無固定方向的高波幅集合性掃視運動，當(dāng)閉眼或入睡后仍持續(xù)存在，當(dāng)試圖做眼球跟蹤運動或固定眼球時反而加重，上述動作可以單獨存在，也可與其他肌陣攣共存，如伴有四肢、軀干、橫膈、頭部及咽喉的肌陣攣和共濟(jì)失調(diào)。癥狀可以間歇性發(fā)作，也可以持續(xù)存在

【臨床表現(xiàn)】

成人OMS多亞急性起病，常合并小腦性共濟(jì)失調(diào)、眩暈、精神障礙甚至是脊髓損害

三、常見的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征【輔助檢查】

1.頭MRI及腦電圖可有改變，但不具特異性2.CSF檢查可見蛋白和白細(xì)胞輕度增高3.成年女性查到Ri（ANNA-2）抗體高度提示患有乳腺癌或婦科腫瘤，在男性提示小細(xì)胞肺癌和膀胱癌的可能。抗Hu抗體陽性提示神經(jīng)母細(xì)胞瘤的存在

【治療】

腫瘤切除、免疫抑制治療、皮質(zhì)類固醇激素等方法均可使臨床癥狀好轉(zhuǎn)神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征三、常見的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥（四）亞急性壞死性脊髓病

亞急性壞死性脊髓?。╯ubacutenecrotizingmyelopathy）脊髓病變以胸髓受損最為嚴(yán)重，可累及脊髓全長，灰、白質(zhì)大致對稱性壞死，白質(zhì)較灰質(zhì)受損嚴(yán)重，軸突和髓鞘均累及，極少出現(xiàn)炎癥反應(yīng)

【原發(fā)腫瘤】

1/3合并淋巴瘤，1/3合并小細(xì)胞肺癌，其余1/3合并其他類型的腫瘤如胃癌、前列腺癌、甲狀腺癌、乳腺癌、巨細(xì)胞肉瘤，皮膚鱗狀上皮癌以及腎細(xì)胞癌等。雖然癌變的種類較多，但在臨床表現(xiàn)上極為相似【發(fā)病機(jī)制】

尚不明確，可能與抗Hu抗體介導(dǎo)的自身免疫有關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征三、常見的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥【臨床表現(xiàn)】

1.非常少見，臨床過程非常兇險，大多數(shù)患者病情嚴(yán)重，在數(shù)天、數(shù)周或2~3個月內(nèi)死亡2.中年以上發(fā)病，臨床癥狀與腫瘤的病程不平行，可在腫瘤發(fā)現(xiàn)前或緩解期出現(xiàn)3.表現(xiàn)為亞急性脊髓橫貫性損傷：多以下肢無力起病，呈傳導(dǎo)束性運動、感覺障礙，伴有括約肌功能障礙，受損平面可以在數(shù)日內(nèi)上升，可累及頸段脊髓造成四肢癱，甚至出現(xiàn)呼吸肌麻痹危及生命三、常見的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征【輔助檢查】

1.腦脊液檢查正常，或者淋巴細(xì)胞和蛋白升高2.MRI可見病變節(jié)段脊髓腫脹【治療】

沒有特異性治療方法，病情進(jìn)行性加重，預(yù)后不良，多于2~3個月內(nèi)死亡神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征三、常見的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥（五）亞急性運動神經(jīng)元病

亞急性運動神經(jīng)元?。╯ubacutemotorneuronopathy）主要侵及脊髓前角細(xì)胞和延髓運動神經(jīng)核，表現(xiàn)為非炎性退行性變

【原發(fā)腫瘤】

以骨髓瘤和淋巴細(xì)胞增殖性腫瘤多見【臨床表現(xiàn)】

臨床表現(xiàn)為亞急性進(jìn)行性上、下運動神經(jīng)元受損的癥狀，以雙下肢無力、肌萎縮、肌束震顫、腱反射消失等下運動神經(jīng)元損害多見，上肢和腦神經(jīng)受損較少，感覺障礙輕微。上運動神經(jīng)元損害表現(xiàn)類似肌萎縮側(cè)索硬化

三、常見的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征【輔助檢查】

1.腦脊液檢查正常，部分患者蛋白含量常增高2.肌電圖表現(xiàn)為失神經(jīng)電位3.原發(fā)腫瘤證據(jù)和相關(guān)腫瘤抗體是主要診斷依據(jù)【治療】

尚無特效的治療辦法。病程進(jìn)展緩慢，有時經(jīng)過數(shù)月或數(shù)年后神經(jīng)癥狀趨于穩(wěn)定或有所改善神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征三、常見的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥（六）亞急性感覺神經(jīng)元病

亞急性感覺神經(jīng)元?。╯ubacutesensoryneuronopathy）又稱為副腫瘤性感覺神經(jīng)元?。╬araneoplasticsensoryneuronopathy，PSN），可與PEM合并存在。主要侵及脊髓背根神經(jīng)節(jié)和后索神經(jīng)纖維，病理改變?yōu)閺V泛的神經(jīng)元脫失、壞死，淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤，后根、脊髓后角細(xì)胞、后索繼發(fā)性退行性變。

三、常見的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征【臨床表現(xiàn)】

1.女性多見，呈亞急性起病

2.常以一側(cè)或雙側(cè)不對稱的肢體遠(yuǎn)端疼痛、麻木等感覺異常為首發(fā)癥狀

3.大多在數(shù)日到數(shù)周內(nèi)進(jìn)展為四肢遠(yuǎn)端對稱性各種感覺減退或消失，以下肢深感覺障礙為主，重者可累及四肢近端和軀干，甚至出現(xiàn)面部感覺異常

4.可伴有自主神經(jīng)功能障礙

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征三、常見的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥【輔助檢查】

1.腦脊液檢查多數(shù)正常，部分可有輕度淋巴細(xì)胞增高，蛋白、IgG略有升高或出現(xiàn)寡克隆帶

2.血清和腦脊液中可以檢測出抗Hu抗體，CSF中滴度較高，提示抗體由鞘內(nèi)合成

3.肌電圖特點是感覺神經(jīng)動作電位衰減或缺失，傳導(dǎo)速度嚴(yán)重減慢甚至檢測不出，運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度正?；騼H輕度減慢，無失神經(jīng)電位【治療】

本病尚無特效治療方法，血漿置換、皮質(zhì)類固醇及免疫球蛋白治療對多數(shù)患者無效。早期切除原發(fā)腫瘤可延緩本病病程，但預(yù)后不良

三、常見的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征（七）Lambert-Eaton綜合征

Lambert-Eaton綜合征（Lambert-Eatonsyndrome，LES）又稱肌無力綜合征，是一種由免疫介導(dǎo)的神經(jīng)—肌肉接頭功能障礙性疾病，病變主要累及突觸前膜。【發(fā)病機(jī)制】

由于腫瘤細(xì)胞表面的抗原決定簇與突觸前膜神經(jīng)末梢鈣通道蛋白有交叉免疫反應(yīng)，使之產(chǎn)生的抗體也對神經(jīng)末梢突觸前膜產(chǎn)生免疫應(yīng)答，導(dǎo)致鈣通道、特別是電壓依賴性鈣通道不能開放。當(dāng)神經(jīng)沖動到達(dá)神經(jīng)末梢時，鈣離子不能進(jìn)入神經(jīng)末梢，突觸前膜不能正常釋放乙酰膽堿，導(dǎo)致神經(jīng)—肌肉接頭傳遞功能障礙。

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征三、常見的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥電壓門控鈣通道NK細(xì)胞識別殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤抗原暴露被T細(xì)胞識別B細(xì)胞產(chǎn)生抗體殺傷腫瘤細(xì)胞抗體以分子模擬機(jī)制作用于神經(jīng)肌肉接頭處電壓門控鈣通道Lambert-Eaton綜合征發(fā)病機(jī)制【臨床表現(xiàn)】

1.

中年男性多見；亞急性起病，進(jìn)行性對稱性肢體近端和軀干肌肉無力、病態(tài)疲勞，下肢重于上肢，休息后癥狀不能緩解

2.一般不累及腦神經(jīng)支配的肌肉，半數(shù)以上患者有膽堿能自主神經(jīng)功能障礙，如口干、便秘、排尿困難、陽痿、體位性低血壓等3.體征包括深反射減弱或消失，無感覺障礙4.可以合并其他PNS，如PCD和腦脊髓炎等

三、常見的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征重癥肌無力與Lamber-Eaton綜合癥鑒別鑒別要點重癥肌無力Lamber-Eaton綜合癥病變部位突觸后膜AchR突觸前膜VCCG性別女性多見男性多見伴發(fā)疾病自身免疫性疾病癌腫患肌分布眼肌、四肢肌、延髓肌四肢肌疲勞試驗陽性陰性AchR-ab增高正常重復(fù)神經(jīng)電刺激低頻遞減高頻遞增治療膽堿酯酶抑制劑有效原發(fā)癌腫治療神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征三、常見的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥【輔助檢查】

1.新斯的明或依酚氯銨試驗往往陰性，部分患者可有弱反應(yīng)

2.最有特征性改變的是肌電圖，表現(xiàn)為低頻（3~5Hz）刺激時動作電位波幅變化不大，而高頻（>10Hz）重復(fù)電刺激時波幅遞增到200%以上【治療】

1.膽堿酯酶抑制劑通常無效

2.血漿置換加用免疫抑制治療有效

3.治療原發(fā)腫瘤可使癥狀明顯改善，