醫(yī)藥片劑生產(chǎn)過程工藝

醫(yī)藥片劑生產(chǎn)過程工藝濕法制粒片劑生產(chǎn)工藝是將原料和輔助物料成比例加工成粉末之后，通過添加適量的粘合劑，將藥品粉末表面潤濕，使藥品粉末通過勃合劑的橋架以及粘結(jié)作用聚合在一起，然后在外加機(jī)械力以及液體橋架的作用下形成一定形狀和大小的顆粒，經(jīng)干燥解決后最后以固體橋的形式固結(jié)而制成片劑。由于該片劑生產(chǎn)工藝含有高效、無污染等優(yōu)點，因此在醫(yī)藥工業(yè)中的應(yīng)用極為廣泛。但實際生產(chǎn)中仍舊存在許多問題，因此熟悉其工藝流程對研究片劑生產(chǎn)濕法制粒過程的綜合控制系統(tǒng)有著十分重要的意義。圖1即為濕法制粒片劑生產(chǎn)的工藝流程。圖1濕法制粒片劑生產(chǎn)工藝流程1濕法制粒工段在片劑生產(chǎn)行業(yè)流傳著這樣一句話:制粒是龍頭，壓片是核心，包衣是鳳尾。藥品片劑的濕法制粒工段在濕法制粒片劑生產(chǎn)過程中起著十分重要的作用。濕法制粒工段生產(chǎn)出來的藥品濕顆粒能否達(dá)成規(guī)定，決定壓片、包衣工段能否順利進(jìn)行。如濕法制粒機(jī)生產(chǎn)出來的藥品濕顆粒的粒度分布決定著壓片機(jī)生產(chǎn)出來的藥品片劑的硬度以及片重差別大小。與此同時，濕法制粒工段所得顆粒的平均粒徑大小也與片劑的硬度有十分重要的關(guān)系，粒徑相對小時片劑含有較高的硬度。1.1濕法制粒工藝原理高效濕法制粒是在同一臺設(shè)備容器中能同時進(jìn)行混合、加溫、攪拌、高速切削等制粒工序的制粒辦法。其設(shè)備的重要構(gòu)成構(gòu)造涉及:攪拌電機(jī)、攪拌刀、切碎電機(jī)、切向刀、減速機(jī)、出料口、出料活塞、控制箱、蓋。其構(gòu)造圖如圖2所示。圖2濕法制粒機(jī)構(gòu)造示意圖高效濕法制粒機(jī)的重要功效涉及原料與輔料的混合以及藥品顆粒的制成。其工作過程以下:將原料粉末以及輔助物料粉末成比例加入到料斗里，然后啟動攪拌槳，對進(jìn)入料倉的原料、輔料進(jìn)行充足攪拌，在攪拌槳作用下，物料粉末互相碰撞并最后達(dá)成充足混合狀態(tài)。待物料粉末混合均勻后，加入粘合劑，進(jìn)入濕混合階段。由于粘合劑的加入，物料逐步被潤濕，加強(qiáng)了錐形料斗的內(nèi)壁和攪拌槳的槳葉對物料的捏合、擠壓，逐步形成液橋使物料變?yōu)槭杷傻能洸?。這些軟材在攪拌槳的作用下集中在混合制粒區(qū)，與剪切槳碰撞被切割成帶棱角的小塊從空料區(qū)回落，再通過攪拌，小塊物料間互相摩擦最后成球狀顆粒。工作過程中的內(nèi)部動態(tài)如圖3所示，其工藝流程如圖4所示。圖4濕法制粒機(jī)工藝流程高效濕法制粒機(jī)的功效特點涉及:1)切割刀以及攪拌槳均能夠變頻調(diào)速，從而能夠?qū)崿F(xiàn)對最后所得顆粒大小的良好控制。2)與其它濕法制粒工藝相比，粘合劑用量減少百分之二十左右。3)由于整個混合制粒過程在錐形容器中進(jìn)行，不僅能夠避免交叉污染并且操作方便，縮減工藝過程符合GMP規(guī)定。1.2制粒影響因素分析高效濕法制粒機(jī)制粒階段，各個工藝參數(shù)如:攪拌槳速度、攪拌時間、粘合劑用量以及溫度、切割刀轉(zhuǎn)速等均對顆粒的成型起著至關(guān)重要的作用。干混合階段攪拌槳的轉(zhuǎn)速以及混合時間均對藥品粉末的混合均勻度有較大影響。隨著攪拌槳的轉(zhuǎn)速提高，粉末的混合均勻度也得到提高，但是變化率逐步減少，這闡明攪拌槳的轉(zhuǎn)速上升到一定階段后對混合均勻度的影響逐步減小。而混合時間較長也會出現(xiàn)類似狀況，其重要因素是若干物理特性不同的藥品粉末混合在一起發(fā)生了離析。濕混合階段，增加粘合劑的用量，所得物料大顆粒的含量增加，小顆粒含量減少。粘合劑的溫度越低生成的物料濕顆粒越大，顆粒越不均勻，硬度也增大。攪拌切碎時，如果攪拌切割的時間過短，會造成濕顆粒的均勻度減少。反之則會造成顆粒密度過大，硬度增加。1.3生產(chǎn)中存在的問題濕法制粒機(jī)所得藥品顆粒的平均粒徑大小是衡量該工段產(chǎn)品與否達(dá)成生產(chǎn)規(guī)定的最重要因素。而實際生產(chǎn)中對粒徑大小的控制是該工段存在的技術(shù)難點問題，造成藥品顆粒的成品率始終較低。普通狀況下粒徑大小越集中于40-60目亦即250um-420um，所得顆粒越合乎生產(chǎn)規(guī)定。而影響平均粒徑大小的因素涉及:攪拌槳轉(zhuǎn)速、攪拌時間、切割刀轉(zhuǎn)速、切割時間，因此必須合理的設(shè)立上述影響因素的參數(shù)，從而使所得產(chǎn)品的粒徑滿足生產(chǎn)規(guī)定。由實際生產(chǎn)得知這四種因素與平均粒徑之間呈現(xiàn)復(fù)雜的非線性函數(shù)關(guān)系，因此有必要設(shè)計合理的算法用來擬合平均粒徑大小與拌槳轉(zhuǎn)速、攪拌時間、切割刀轉(zhuǎn)速、切割時間之間的關(guān)系，進(jìn)而求得使粒徑大小達(dá)成生產(chǎn)規(guī)定的拌槳轉(zhuǎn)速、攪拌時間、切割刀轉(zhuǎn)速、切割時間的參數(shù)值。2沸騰干燥工段濕法制粒機(jī)出來的藥品濕顆粒需要通過干燥解決才干進(jìn)入到后續(xù)的壓片包衣階段，該階段藥品顆粒的干燥程度與否達(dá)成規(guī)定將會影響著壓片工藝的好壞。對藥品濕顆粒的干燥選用沸騰干燥機(jī)進(jìn)行。沸騰干燥機(jī)由下列幾個部分構(gòu)成:熱風(fēng)管、料倉、氣流分布板、料倉、蒸汽加熱器、過濾器等。其構(gòu)造如圖5所示。圖5沸騰干燥機(jī)構(gòu)造圖2.1沸騰干燥機(jī)工藝原理沸騰干燥機(jī)的工作原理以下:在引風(fēng)機(jī)作用下，通過濾、加熱解決的熱空氣，再通過氣流分流板、篩網(wǎng)進(jìn)入倉內(nèi)，藥品濕顆粒在通過加熱解決的熱空氣作用下形成流化。熱空氣和藥品濕顆粒通過充足的接觸，顆粒中的水分將會快速地蒸發(fā)出來，之后在引風(fēng)機(jī)作用下被排出流化倉，從而完畢對藥品濕顆粒的干燥，沸騰干燥機(jī)的工作過程分為進(jìn)料和干燥兩個階段。進(jìn)料階段:通過濕法制粒機(jī)解決的藥品原輔料最后變成顆粒狀，濕顆粒在負(fù)壓狀態(tài)下被吸入到沸騰干燥機(jī)內(nèi)。干燥階段:外界的自然空氣在引風(fēng)機(jī)的作用下經(jīng)初效過濾器、中效過濾器、高效過濾器過濾解決，在蒸汽熱交換器進(jìn)行加熱，然后通過氣流分布板，進(jìn)入沸騰干燥機(jī)的流化倉內(nèi)，藥品的濕顆粒在熱空氣的作用下形成流化態(tài)，與熱空氣充足接觸，最后顆粒物內(nèi)部的水分通過快速蒸發(fā)干燥被熱空氣帶出倉外完畢干燥。沸騰干燥機(jī)對藥品濕顆粒進(jìn)行干燥過程中，顆粒的干燥速度與其本身內(nèi)部水分的含量以及空氣的性質(zhì)有關(guān)?？諝庑再|(zhì)亦即空氣的流速、濕度、溫度。普通狀況下沸騰干燥機(jī)的干燥過程分為兩個階段進(jìn)行:流化床預(yù)熱階段、恒速干燥階段。預(yù)熱階段是使?jié)耦w粒升溫，促使水分流失速度加緊，工藝上該時間段的干燥基本能夠無視不計。恒速干燥階段，隨著藥品濕顆粒的溫度升高至設(shè)定值，表面的水分逐步蒸發(fā)，濕顆粒內(nèi)部的水分將會快速地擴(kuò)散到顆粒表層。該階段，藥品顆粒表面的溫度保持不變。沸騰干燥機(jī)工作過程中進(jìn)料階段和干燥階段并不存在工藝上的先后，開始進(jìn)料時，流化倉內(nèi)己經(jīng)通入通過過濾凈化的熱風(fēng)，使得藥品顆粒一進(jìn)入倉內(nèi)便處在流化態(tài)。但為了確保藥品顆粒整體干燥的均勻性，進(jìn)料階段應(yīng)控制熱風(fēng)的進(jìn)入速率減少干燥速率。進(jìn)料完畢后再加大熱空氣調(diào)節(jié)閥門，提高干燥速率。2.2控制規(guī)定要對沸騰干燥機(jī)內(nèi)部的藥品顆粒進(jìn)行充足干燥必須規(guī)定顆粒時刻處在流化態(tài)，因此進(jìn)入流化倉內(nèi)部的熱空氣速率必須滿足下列兩點:1)進(jìn)入流化倉的熱空氣速度不能過大從而造成藥品顆粒被帶出流化床;2)進(jìn)入流化倉內(nèi)的熱空氣速度必須不不大于臨界流化速度(藥品顆粒與氣流分布板之間的作用力為零時熱空氣的速度)。由對沸騰干燥機(jī)的工藝原理分析得知，在不同的工作階段，對流化倉的內(nèi)部溫度有著不同的規(guī)定。某一階段經(jīng)加熱凈化解決的外界自然空氣能否讓流化倉內(nèi)部的溫度達(dá)成工段的規(guī)定，嚴(yán)重影響著工藝對該工段藥品濕顆粒的干燥程度的規(guī)定，最后影響顆粒的干燥質(zhì)量。干燥的第一階段，此時正處在進(jìn)料階段，考慮到藥品顆粒干燥的均勻性，此時進(jìn)入流化倉內(nèi)部的空氣溫度不能過高。而當(dāng)進(jìn)料完畢后，必須讓流化倉內(nèi)的溫度快速穩(wěn)定在較高的設(shè)定值。2.3生產(chǎn)中存在的問題根據(jù)對沸騰干燥機(jī)的工藝介紹得知:沸騰干燥機(jī)流化倉的內(nèi)部溫度對藥品顆粒的干燥程度與否達(dá)標(biāo)起著至關(guān)重要的作用，因此規(guī)定溫度快速精確地穩(wěn)定在設(shè)定值。工作過程中，根據(jù)階段的不同，對流化倉內(nèi)溫度的規(guī)定在98-102℃之間變化，控制精度的規(guī)定為±1%。無論是在進(jìn)料階段還是干燥階段，由于存在的外界干擾，如外界自然空氣的溫度、流量、以及溫度控制器本身的問題等，造成對流化倉的內(nèi)部溫度的控制始終不能達(dá)成抱負(fù)規(guī)定。因此有必要設(shè)計先進(jìn)的智能控制算法，對原有的PID溫度控制算法進(jìn)行改善，使得對溫度的控制更快速精確從而更加好的滿足生產(chǎn)規(guī)定。濕法制粒片劑生產(chǎn)過程中壓片環(huán)節(jié)是最為核心和重要的，其壓片質(zhì)量的好壞直接影響著最后藥品片劑的質(zhì)量。壓片過程是對通過干燥解決的藥品顆粒施以一定的機(jī)械壓力，使其按生產(chǎn)規(guī)定的不同在不同的模具中最后被壓成一定形狀的藥品片劑。壓片機(jī)的構(gòu)造如圖6所示。圖6壓片機(jī)構(gòu)造圖2.3.1壓片機(jī)工作原理和工藝流程壓片機(jī)的工藝流程重要涉及填充、壓片、出片。壓片時，上沖升起，將靴形加料器移動到中模的位置進(jìn)行藥品顆粒的填充。通過片重調(diào)節(jié)器調(diào)節(jié)使下沖下降至適宜的位置從而精確控制進(jìn)入模具中顆粒的多少，實現(xiàn)對片重的控制。加料完畢后，靴形加料器移開，使模具上端的藥品顆粒與中模上邊沿平齊。通過壓力調(diào)節(jié)器的控制使上沖下降到一定位置完畢對藥品顆粒的擠壓，使之成片劑。擠壓完畢后，上沖升起，下沖上移將所得藥品片劑頂出中模。以上動作循環(huán)往復(fù)，實現(xiàn)片劑的持續(xù)生產(chǎn)。其流程如圖7所示。圖7壓片工藝流程壓片機(jī)工作過程其控制要點涉及藥品片劑的片重、硬度以及片劑的形狀。片劑重量的控制通過片重調(diào)節(jié)器來實現(xiàn)。當(dāng)靴形加料器為模具添加藥品顆粒時片重調(diào)節(jié)器調(diào)節(jié)下沖下降的深度即下沖下降的最低位置來控制模具中藥品顆粒的多少，進(jìn)而控制壓制成片后片劑的重量。而片劑的硬度控制則通過壓力調(diào)節(jié)器的調(diào)節(jié)作用實現(xiàn)。模具中填充的藥品顆粒量一定的條件下，壓力調(diào)節(jié)器通過調(diào)節(jié)上沖下降的深度來實現(xiàn)對片劑硬度的控制，上沖下降的深度越大，其最后與下沖之間的間隙越小，兩者之間的壓力越大，從而片劑的硬度越大;下沖下降的深度越小所得片劑的硬度越小。片劑形狀的選擇是通過選用不同的模具來實現(xiàn)。2.4包衣工段包衣工段是濕法制粒片劑生產(chǎn)的最后一種環(huán)節(jié)，也是制粒過程的核心環(huán)節(jié)，其重要作用是對經(jīng)壓片解決得來的片劑素心進(jìn)行包衣解決，即將糖料或者其它能成膜的特殊材料噴涂在藥品片劑的表面，然后通過干燥解決使其粘附在藥品片劑表面從而形成一種保護(hù)層。通過包衣解決的藥品片劑不僅能掩蓋藥品本身的某些特殊難聞味道，使得方便飲用外也方便運輸和存儲。2.4.1包衣機(jī)的工作原理和工藝流程包衣工段的構(gòu)造構(gòu)成由圖8所示。包衣滾筒內(nèi)部所需要的空氣來源于室外的自然空氣。自然空氣通過濾器的清潔過濾后，其干凈程度達(dá)成對藥品片劑表面的包衣液進(jìn)行干燥的規(guī)定。然后經(jīng)蒸汽加熱器加熱，對包衣滾筒內(nèi)的片芯進(jìn)行干燥加熱，最后在引風(fēng)機(jī)的作用下排出滾筒外。包衣主機(jī)為整個包衣過程提供一種密閉干凈的工作環(huán)境。噴漿時通過控制主機(jī)部分的包衣滾筒持續(xù)不停運動以確保噴灑在片芯表面的包衣介質(zhì)均勻分布。轉(zhuǎn)向可調(diào)節(jié)噴槍確保噴灑包衣介質(zhì)時噴灑區(qū)域全覆蓋。根據(jù)包衣主機(jī)需要的熱風(fēng)溫度的高低，將采集到的自然空氣依次通過過濾器的過濾凈化，再經(jīng)熱交換器加熱到設(shè)定