心衰診治指南與藥物治療

中國(guó)心力衰竭診療和治療指南（簡(jiǎn)稱(chēng)新指南）己頒布，全文近5千字，內(nèi)容豐富，反映了該領(lǐng)域的新進(jìn)展，適合我國(guó)臨床醫(yī)師應(yīng)用。本文就新指南中慢性心力衰竭（心衰）的藥品治療進(jìn)行解讀，涉及收縮性心衰和舒張性心衰。這兩種慢性心衰在新指南中分別采用國(guó)際上較為通用的名稱(chēng)，即左心室射血分?jǐn)?shù)減少性心力衰竭（HFREF）和左心室射血分?jǐn)?shù)保存性心力衰竭（HFPEF）。一、藥品治療的當(dāng)代理念治療心衰的傳統(tǒng)辦法重要是強(qiáng)心、利尿和擴(kuò)血管，以改善血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。近研究已證明心衰的發(fā)生和發(fā)展重要源于神經(jīng)內(nèi)分泌特別是腎素——血管緊張素——醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)的長(zhǎng)久持續(xù)性過(guò)分激活，造成心肌重構(gòu)，后者反過(guò)來(lái)又進(jìn)一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，造成惡性循環(huán)。心肌重構(gòu)引發(fā)心臟擴(kuò)大、心功效下降，發(fā)生心衰，并最后進(jìn)展至終末期心衰階段。因此，當(dāng)代心衰治療著重于應(yīng)用阻斷RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)的藥品。近期又有一種新的理念出現(xiàn)出來(lái)，即在原則抗心衰治療基礎(chǔ)上減少心率治療能夠明顯提高療效（SHIFT實(shí)驗(yàn)，），由此單純減少心率的藥品也開(kāi)始進(jìn)入心衰解決方案。二、慢性收縮性心衰的基本治療藥品慢性收縮性心衰的基本治療藥品可分為兩大類(lèi)，即改善癥狀但能夠長(zhǎng)久維持使用的藥品（利尿劑和地高辛），以及能夠改善預(yù)后的藥品。后者重要有RAAS阻滯劑如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶克制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB），醛固酮拮抗劑，β受體阻滯劑為交感神經(jīng)系統(tǒng)阻滯劑，這兩類(lèi)均為神經(jīng)內(nèi)分泌阻斷劑。另外，尚有伊伐布雷定為竇房結(jié)起搏電流（If）克制劑，其即使列為改善預(yù)后的藥品，但尚有爭(zhēng)議，臨床實(shí)驗(yàn)證據(jù)還不夠充足。三、慢性收縮性心衰藥品治療的環(huán)節(jié)和途徑慢性收縮性心衰藥品治療分五步進(jìn)行：1.伴液體滯留患者先應(yīng)用利尿劑；2.繼以ACEI或β受體阻滯劑；3.盡快使兩藥聯(lián)用，形成“黃金伙伴”；4.無(wú)禁忌證患者可再加用醛固酮拮抗劑；5.形成“金三角”。如果這3種藥已達(dá)循證劑量，患者仍有癥狀或效果不夠滿(mǎn)意，且竇性心律，靜息心率＞70次/分，LVEF<35%，可再加用伊伐布雷定（圖1）。四、ACEI和β受體阻滯劑ACEI和β受體阻滯劑均為慢性心衰治療的基石，合用于全部伴癥狀（NYHAⅡ——Ⅳ級(jí)）收縮性心衰患者，均能減少心衰患者的全因死亡率。應(yīng)從小劑量開(kāi)始，逐步遞增，直至達(dá)成目的劑量，且必須終身應(yīng)用。ACEI和β受體阻滯劑何時(shí)開(kāi)始使用？過(guò)去主張先用利尿劑，待液體滯留消除才開(kāi)始加用這兩種藥品。但這樣做可能會(huì)推遲ACEI和/或β受體阻滯劑這兩種改善預(yù)后藥品開(kāi)始應(yīng)用的時(shí)間。因此新指南建議，對(duì)于輕至中度水腫，特別住院可作親密觀察的心衰患者，兩者可與利尿劑同時(shí)使用。對(duì)于明顯和嚴(yán)重水腫的心衰患者，還是應(yīng)待利尿劑充足發(fā)揮作用，水腫消除或明顯消退，血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)較為穩(wěn)定后再開(kāi)始應(yīng)用ACEI和/或β受體阻滯劑，這樣做較為穩(wěn)妥。ACEI和β受體阻滯劑孰先使用？新指南提出，哪一種先用均能夠。臨床醫(yī)師可根據(jù)患者狀況酌定。為避免影響血壓，兩者普通不同時(shí)加用，在一種藥用至小至中檔度劑量，且血壓穩(wěn)定狀況下，便可加用另一種藥。然后兩者交替遞加劑量，直至達(dá)成目的劑量或最大耐受劑量。五、醛固酮拮抗劑這類(lèi)藥傳統(tǒng)上僅用于NYHAⅢ——Ⅳ級(jí)患者。EMPHASES-HF實(shí)驗(yàn)證明NYHAⅡ級(jí)患者也能夠從中獲益，使該藥成為ACEI、β受體阻滯劑后又一種能夠應(yīng)用于全部伴癥狀心衰患者，并可改善預(yù)后的藥品。同時(shí)也成為ACEI、β受體阻滯劑之后加用藥品的必然和唯一的選擇。臨床研究證明該類(lèi)藥的臨床應(yīng)用，涉及與ACEI合用是安全的。并且，該藥還證明能夠減少慢性心衰心臟性猝死發(fā)生率，而心衰患者猝死是很常見(jiàn)的。如此良好的效果，終于使醛固酮拮抗劑成為與ACEI、β受體阻滯劑同樣不可或缺的心衰治療藥品。心衰基本治療方案也從“黃金伙伴”轉(zhuǎn)變?yōu)椤敖鹑恰?。?yīng)用辦法：小劑量開(kāi)始，逐步加量。依普利酮12.5——25mgqd或螺內(nèi)酯10——20mgqd。另外，應(yīng)當(dāng)盡早形成“金三角”。這3種藥均能減少心衰的病死率；β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑兩者都可減少心臟性猝死率。金三角的出現(xiàn)是慢性心衰治療的重要進(jìn)步。但也要認(rèn)識(shí)到這3藥合用的風(fēng)險(xiǎn)：三者均可減少血壓；ACEI和醛固酮拮抗劑兩者的不良反映如血鉀水平升高、血肌酐升高，甚至腎功效損害等能夠相疊加。故需親密觀察和小劑量開(kāi)始逐步遞增劑量，同一天多個(gè)藥品應(yīng)用的時(shí)間也能夠叉開(kāi)。六、ARB這類(lèi)藥在血管緊張素Ⅱ與其受體相結(jié)合的水平上阻斷RAAS的作用。近十?dāng)?shù)年所做的ARB治療慢性心衰的研究，大多獲得陽(yáng)性成果，但也并未證明ARB療效優(yōu)于ACEI。新指南規(guī)定先應(yīng)用ACEI，不能耐受ACEI的患者能夠改用ARB，這樣的建議是合理的。這兩類(lèi)藥在心衰治療中應(yīng)用的先后次序是歷史決定的。ACEI問(wèn)世以及開(kāi)展的證明其有效的臨床研究均早于ARB十?dāng)?shù)年，因而后來(lái)ARB治療心衰的臨床研究均必須在應(yīng)用ACEI的基礎(chǔ)上進(jìn)行，除非患者不能耐受ACEI。換言之，ARB對(duì)心衰有益的證據(jù)均來(lái)自不能耐受ACEI的患者，或來(lái)自基礎(chǔ)治療涉及ACEI（事實(shí)上是這兩種藥合用）的患者。ARB的優(yōu)點(diǎn)是不良反映少，患者耐受性好，適合長(zhǎng)久應(yīng)用，能夠預(yù)期其應(yīng)用會(huì)日趨增加。新指南著重推薦有較充足循證證據(jù)的ARB即纈沙坦、坎地沙坦和氯沙坦3種。ARB也與ACEI同樣，需用至目的劑量或最大耐受劑量。晚近發(fā)表的HEEAL研究也證明ARB較大劑量（氯沙坦150mg/d）明顯優(yōu)于小劑量（氯沙坦50mg/d）。七、伊伐布雷定該藥用于心衰的推薦重要基于SHIFT實(shí)驗(yàn)提供的證據(jù)。在涉及利尿劑和金三角的基礎(chǔ)治療下，該藥的加用使心衰患者心率減少8——11次/分，而心血管死亡和因心衰住院率較安慰劑對(duì)照組明顯減少18％。各個(gè)亞構(gòu)成果與總體成果完全一致。在近十?dāng)?shù)年心衰的臨床研究中出現(xiàn)這樣明確的陽(yáng)性成果并不多見(jiàn)。伊伐布雷定是迄今唯一的一種單純減少心率藥品，并未發(fā)現(xiàn)其對(duì)心血管系統(tǒng)和心臟功效含有其它影響。因而這一研究成果也提示了一種新的理念，即單純減少心率治療對(duì)慢性心衰患者可能有益。應(yīng)用辦法：起始劑量2.5mg，2次/日，最大劑量7.5mg，2次/日，根據(jù)心率調(diào)節(jié)用量，靜息心率控制在60次/分左右，不適宜低于55次/分。不良反映有心動(dòng)過(guò)緩，光幻癥，視力含糊，心悸、胃腸道反映等，均少見(jiàn)。八、利尿劑有或曾有過(guò)液體潴留的全部心衰患者，均應(yīng)予以利尿劑治療（Ⅰ類(lèi)，C級(jí)）。從小劑量開(kāi)始，可酌情增加劑量，體重每日減輕0.5——1.0kg為宜，直至液體潴留消失，病情控制后以最小有效劑量長(zhǎng)久維持，每日體重的變化是最可靠的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。首選袢利尿劑如呋塞米、托拉塞米，合用于有明顯液體潴留或伴有腎功效受損的患者。這類(lèi)藥含有良好的量效關(guān)系，原則上劑量可不受限制，但長(zhǎng)久使用大劑量并不能使患者獲益，反而可明顯增加利尿劑的多個(gè)不良反映。故現(xiàn)在傾向于推薦使用一種中檔度的適宜劑量，如呋塞米80——100mg/d。噻嗪類(lèi)利尿劑僅合用于有輕度液體潴留或伴有高血壓的患者。新型利尿劑托伐普坦系血管加壓素V2受體拮抗劑，其特點(diǎn)是排水不排鈉，重要合用于常規(guī)利尿劑抵抗和頑固性水腫、伴腎功效損害、低鈉血癥患者。利尿劑的重要不良反映是電解質(zhì)紊亂（低血鉀、低血鈉、低血鎂、稀釋性低鈉血癥等）和血容量局限性。電解質(zhì)紊亂可誘發(fā)嚴(yán)重的室性心律失常，甚至死亡。血容量局限性和血液濃縮會(huì)造成低血壓和重要臟器的低灌注狀態(tài)，腎臟的長(zhǎng)久或急性嚴(yán)重的低灌注可造成腎功效減退，甚至腎功效衰竭。九、地高辛洋地黃類(lèi)藥品中只有地高辛開(kāi)展過(guò)心衰治療的臨床實(shí)驗(yàn)，長(zhǎng)久應(yīng)用可減少心衰惡化的住院率，治療中如撤除已使用的地高辛，反而會(huì)造成病情惡化，但該藥并不能減少患者的全因死亡率。已用利尿劑、ACEI（或ARB）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，而仍持續(xù)有癥狀的患者可加用地高辛（Ⅱa類(lèi)，B級(jí)）。LVEF≤45％，伴有快速心室率的房顫患者尤為適合?；A(chǔ)血壓偏低的患者可考慮早期與利尿劑、ACEI等合用。普通劑量為0.125——0.25mg/d，老年或腎功效受損者劑量減半。十、其它藥品中藥治療：新指南提到中藥治療心衰獲得的初步成績(jī)，并激勵(lì)作進(jìn)一步的努力。其中，芪藶強(qiáng)心膠囊所做的研究發(fā)表在JACC上，得到國(guó)際上的承認(rèn)。但該研究采用替代終點(diǎn)而非臨床終點(diǎn)事件，還需要做更多的驗(yàn)證。由于中藥對(duì)心衰療效的證據(jù)尚不充足，新指南并未作出推薦，但并不排斥各地醫(yī)師根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)和研究，選擇應(yīng)用有一定臨床療效的中藥，作為心衰的輔助治療。能量代謝藥品：近幾年的研究涉及薈萃分析證明曲美他嗪、左卡尼汀、輔酶Q10等能夠改善癥狀，提高心臟功效，甚至還可能改善臨床結(jié)局，新指南認(rèn)為這一類(lèi)藥治療心衰可能很有前景，值得進(jìn)一步探索。但現(xiàn)有的研究樣本量小，缺少前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，因而證據(jù)強(qiáng)度不夠，還不能推薦應(yīng)用。但對(duì)于心衰并發(fā)冠心病或病由于冠心病患者，這類(lèi)藥品對(duì)冠心病的療效已得到證明能夠應(yīng)用。十一、慢性舒張性心衰的解決新指南更新了診療原則，診療舒張性心衰應(yīng)涉及下列內(nèi)容：1.有典型的心衰癥狀（如氣急）及體征（如水腫，多見(jiàn)于下肢足背和/或脛骨前區(qū)域）；2.心臟（重要是左室）未見(jiàn)增大，LVEF≥45％；3.有心臟的構(gòu)造性變化（如左室肥厚、左房增大）和/或超聲心動(dòng)圖上有舒張功效障礙征象；4.符合該病流行病學(xué)特性：多見(jiàn)于老年、女性、有高血壓病史或心衰的病由于高血壓，往往伴糖尿病、肥胖、房顫等；5.心衰的生物學(xué)標(biāo)志物B型利鈉肽和/或N末端B型利鈉肽原（BNP/NTproBNP）輕至中度升高，或最少在“灰區(qū)值”之間。本病的治療仍是臨床上的一大難題，且近幾年該領(lǐng)域進(jìn)展不大。那些在慢性收縮性心衰中證明有效并推薦的藥品如ACEI、β受體阻滯劑等并未顯示對(duì)本病也同樣有效。簡(jiǎn)言之，迄今尚未有一類(lèi)藥品能夠改善舒張性心衰的預(yù)后?，F(xiàn)在較為普遍接受的治療方案涉及下列要點(diǎn)：1.緩和癥狀：重要應(yīng)用利尿劑消除液體潴留、減少心室容量和左心室的舒張負(fù)荷。利尿劑的起始劑量宜小，由于舒張容量微小變化，可引發(fā)壓力和心臟搏出量的巨大變化，并造成低血壓的發(fā)生；2.主動(dòng)治療基礎(chǔ)疾?。海?）減少血壓極為重要，不僅合用于原有高血壓的患者，也適合基礎(chǔ)血壓并不高的患者，其目的水平為≤130/80mmHg。（2）如伴心肌缺血或心力衰竭由冠心病所致，除藥品治療的ABCD方案外，應(yīng)主動(dòng)考慮作冠脈血運(yùn)重建術(shù)，視具體狀況選擇冠脈旁路移植術(shù)或PCI術(shù)；3．有效控制多個(gè)合并癥：（1）要主動(dòng)解決伴快速心室率的心房顫動(dòng)。一是盡量轉(zhuǎn)復(fù)為竇性節(jié)律并長(zhǎng)久維持。藥品選擇胺碘酮為首選，該藥在心衰時(shí)能夠使用，不會(huì)誘發(fā)或加重心衰。二是對(duì)于無(wú)法轉(zhuǎn)復(fù)和長(zhǎng)久維持竇律的患者