胃癌分子分型的研究進(jìn)展

胃癌分子分型的研究進(jìn)展胃癌是一種高度異質(zhì)性疾病，“一刀切”的治療辦法已難以獲得令人滿(mǎn)意的治療成果。隨著分子檢測(cè)技術(shù)的飛速發(fā)展，胃癌的研究已進(jìn)入分子水平。研究者們從遺傳、表觀遺傳和分子特性等方面進(jìn)一步闡釋了胃癌的發(fā)病機(jī)制，鑒定出了新的分子亞型，為臨床的個(gè)體化治療帶來(lái)了極大的但愿。但在臨床中應(yīng)用還十分有限，將其早日應(yīng)用于臨床是將來(lái)努力的方向。[Abstract]Gastriccancerisahighlyheterogeneousdisease，the“one-size-fits-all”therapeuticapproachhadmokeitdifficulttoachievesatisfactoryresults.Withthedramaticdevelopmentofmoleculardetectiontechnology，gastriccancerresearchhasenteredthemolecularlevel.Researchershavefurtherelucidatedthepathogenesisofgastriccancerfromtheaspectsofgenetics，epigeneticandmolecularfeatures，andhaveidentifiednewmolecularsubtypes，whichbringsgreathopeforclinicalindividualizedtreatment.However，theirclinicalapplicationisstillverylimited，anditsearlyapplicationinclinicalpracticeisthedirectionoffutureefforts.[Keywords]Gastriccancer；Molecularclassification；Molecularmechanisms；Individualizedtreatment；Review胃癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在全球發(fā)病率居惡性腫瘤的第五位，死亡率居惡性腫瘤的第三位[1]，我國(guó)每年新增病例數(shù)和死亡人口均超出了全球的40%[2]，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已為不可切除的局部晚期或有全身性轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，嚴(yán)重危害了人們的健康和生命。胃癌的發(fā)生及進(jìn)展十分復(fù)雜，是一種涉及到多基因變化、多通路、多階段的過(guò)程。傳統(tǒng)的組織病理學(xué)分型由于主觀鑒別的影響、同類(lèi)型癌可能存在差別、不能發(fā)現(xiàn)早期癌變以及缺少分子水平的科學(xué)根據(jù)等有其嚴(yán)重的局限性，對(duì)臨床治療的指導(dǎo)性日漸弱化。近年來(lái)，隨著基因芯片和下一代測(cè)序技術(shù)的迅猛發(fā)展，胃癌分子分型的概念悄然而生，以多個(gè)分子為根據(jù)建立的分型能夠展現(xiàn)出獨(dú)特的基因組特性，能夠彌補(bǔ)組織病理學(xué)分型的局限性及導(dǎo)向重要生物標(biāo)志物和潛在分子新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)，從而為胃癌的臨床治療與預(yù)后提供更精確的協(xié)助。1Shah分型Shah等[3]將一種含有785個(gè)基因和36個(gè)原發(fā)性胃腺癌的基因體現(xiàn)譜數(shù)據(jù)集（作為訓(xùn)練集）用于分類(lèi)學(xué)習(xí)，把胃癌分為3種亞型：彌漫型（diffuse，D）、近端非彌漫型（proximalnon-diffuse，PND）和遠(yuǎn)端非彌漫型（distalnon-diffuse，DND）。在另一種獨(dú)立驗(yàn)證集中，85%以上的樣本被對(duì)的分型。Bittoni等[4]進(jìn)一步研究了248例晚期胃癌患者，其中D型（占45.2%），PND型（占11.2%），DND型（占43.6%）。全部患者均接受基于氟尿嘧啶的二聯(lián)（氟尿嘧啶+鉑類(lèi)衍生物）或三聯(lián)化療方案（氟尿嘧啶+鉑類(lèi)衍生物+蒽環(huán)類(lèi)/紫杉烷類(lèi)/絲裂霉素C），在223例可觀察療效的患者中，對(duì)一線(xiàn)化療的總體有效率（responserate，RR）為29.6%，其中PND的有效率最高（RR=46.1%），DND次之（RR=34.3%），D型最差（RR=20.4%）（P=0.015）。另外，相比于PND型（mPFS=7.2個(gè)月）和DND型（mPFS=5.9個(gè)月），D型（mPFS=4.2個(gè)月）PFS（P=0.011）和OS（P=0.022）均較短。這項(xiàng)研究表明不同的胃癌亞型可能對(duì)化療含有不同的敏感性，將來(lái)的臨床實(shí)驗(yàn)應(yīng)當(dāng)考慮到這些差別。盡管該分型沒(méi)有針對(duì)臨床治療這一塊進(jìn)行深層次的有關(guān)性分型，但這一分型是以L(fǎng)auren’s分型為代表的傳統(tǒng)組織病理學(xué)分型的一大進(jìn)步，表明了胃癌存在不同亞型及遺傳的多樣性，獨(dú)特的分子驅(qū)動(dòng)基因可能存在于分辨每種亞型的特定通路中，每種亞型應(yīng)當(dāng)都有特定的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，加深了我們對(duì)胃癌的認(rèn)識(shí)。2Tan分型Tan等[5]分析了37個(gè)胃癌細(xì)胞系的基因體現(xiàn)譜數(shù)據(jù)，鑒定出基因腸型（genomicintestinal，G-INT）和基因彌散型（genomicdiffuse，G-DIF）兩個(gè)內(nèi)在亞型，并篩選了171個(gè)差別基因，G-INT型中上調(diào)的基因重要在與碳水化合物、蛋白質(zhì)代謝（FUT2）和細(xì)胞粘附（LGALS4，CDH17）有關(guān)的通路上富集，而G-DIF型則富集在細(xì)胞增殖（AURKB）和脂肪酸代謝（ELOVL5）有關(guān)通路上，兩種亞型有高度獨(dú)特的基因體現(xiàn)模式和生物學(xué)通路有關(guān)聯(lián)，CDH17可作為獨(dú)立的預(yù)后因子和潛在治療靶點(diǎn)得到了某些學(xué)者的支持[6-7]。進(jìn)一步對(duì)521例胃癌患者分析表明，G-INT型對(duì)5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑敏感，而G-DIF型對(duì)順鉑較為敏感，G-INT型患者接受5-FU為輔助的化療的生存期長(zhǎng)于G-DIF型患者（P=0.06），其預(yù)后明顯好于G-DIF型（P=0.001）。該分型也與Lauren’s分型（一致性為64%）及腫瘤分級(jí)有部分聯(lián)系。Tan分型在一定程度上考慮了與臨床治療的有關(guān)性，代表著胃癌分子分型的又一進(jìn)步。3新加坡基因分型Lei等[8]將248例胃癌基因體現(xiàn)譜作為研究對(duì)象，把胃癌分成了增值型、間充質(zhì)型和代謝型3種亞型。這3種亞型的生物學(xué)特性存在差別，對(duì)化療反映也各異，在增值型中普遍存在TP53突變、高度的基因組不穩(wěn)定以及DNA低甲基化，并可能與E2F、MYC及RAS等致癌通路的高活性有關(guān)，細(xì)胞周期克制劑或許有效；間充質(zhì)型胃癌中N-鈣粘蛋白高體現(xiàn)和E-鈣粘蛋白低體現(xiàn)，與p53、NF-kB、TGF-β、VEGF、mTOR、hedgehog等信號(hào)通路親密有關(guān)，含有腫瘤干細(xì)胞特性，因此，PI3K-AKT-mTOR通路克制劑對(duì)間充質(zhì)型的治療效果比較好；而代謝型對(duì)5-Fu更為敏感，患者術(shù)后與否接受5-Fu化療的生存期差別明顯。代謝型胃癌的體現(xiàn)特性也在結(jié)腸癌中觀察到[9]，現(xiàn)在正在進(jìn)行前瞻性實(shí)驗(yàn)以評(píng)定根據(jù)其基因體現(xiàn)譜預(yù)測(cè)胃癌患者化療的可行性[10]。該分型為臨床工作者針對(duì)不同亞型的患者擬定更具針對(duì)性的療法提供了極大的協(xié)助，并進(jìn)一步拓展了胃癌分子分型及其療效預(yù)測(cè)的研究空間，為后續(xù)研究奠定了基礎(chǔ)。4TCGA分型建立一種實(shí)用有效的胃癌分子分型并識(shí)別出不同亞型的失調(diào)通路和潛在驅(qū)動(dòng)基因是癌癥基因組圖譜（thecancergenomeatlas，TCGA）工作的一部分，研究者們使用6個(gè)分子平臺(tái)（體細(xì)胞拷貝數(shù)芯片、全外顯子測(cè)序、mRNA和miRNA測(cè)序、DNA甲基化芯片以及反相蛋白質(zhì)芯片）整合分析了295例原發(fā)性胃腺癌的組織和血液標(biāo)本，把胃癌分為4種亞型：EBV感染型（EBV+）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI）、基因組穩(wěn)定型（GS）和染色體不穩(wěn)定型（CIN）[11]。這一分子分型體現(xiàn)出不同的臨床和基因組特性：（1）EBV+型（約占8%）好發(fā)于賁門(mén)和胃底，男性多見(jiàn)，與殘胃癌和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)[12，13]。EBV+型全基因組高度甲基化[14，15]，例如豐富CpG島甲基化表型（CIMP）、p16INK4A啟動(dòng)子超甲基化等，體現(xiàn)出TP53突變?nèi)笔б约案哳l的PIK3CA、BCOR、ARID1A突變，并在JAK2、PDL1/2、ERBB2位點(diǎn)上擴(kuò)增和IL12介導(dǎo)的免疫有關(guān)信號(hào)通路上富集，因此針對(duì)PIK3和克制免疫檢查點(diǎn)可能產(chǎn)生重要的靶點(diǎn)。（2）MSI型（約占22%）預(yù)后相對(duì)于其它3型更加好，在年紀(jì)超出60歲的女性中多見(jiàn)，好發(fā)部位為胃竇或幽門(mén)[16]。編碼DNA錯(cuò)配修復(fù)蛋白的MLH1的沉默被認(rèn)為是微衛(wèi)星不穩(wěn)定的重要因素，其DNA超甲基化含有PIK3CA、PTEN、erbB3、KRAS等的高頻突變；MSI型由于普通缺少靶向基因擴(kuò)增，其治療方略能夠是甲基化克制劑，而PIK3CA高頻突變重要定位于激酶和螺旋構(gòu)造域，這可能代表PI3K克制劑的作用靶點(diǎn)；另外，MSI型顯示出MHCI類(lèi)基因中的常見(jiàn)變化，可能暗示向免疫系統(tǒng)的細(xì)胞呈遞腫瘤抗原。（3）GS型（約占20%）中彌漫型腺癌居多，好發(fā)于胃竇或幽門(mén)，首診年紀(jì)較小。其特性是RHO家族GTP酶活化蛋白基因融合現(xiàn)象（CLDN18與Arhgap6或Arhgap26融合）或CDH1、RHOA突變，且RHOA突變與融合體之間是互斥的，在GS亞型中，兩者共約占30%的病例。RHOA突變發(fā)生在熱點(diǎn)上，這些熱點(diǎn)集中在對(duì)RhoA與其效應(yīng)物互相作用的重要功效域上，有研究[17]表明熱點(diǎn)突變體在RhoA介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)中有缺點(diǎn)，這可能造成了彌漫型胃癌缺少細(xì)胞粘附并發(fā)生侵襲性生長(zhǎng)，故RHOA可能是預(yù)后不良的彌漫型胃癌的一種潛在靶點(diǎn)。進(jìn)一步功效分析顯示，CLDN18-Arhgap26融合體通過(guò)減少細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)粘附以及通過(guò)增加細(xì)胞侵入來(lái)?yè)p害上皮完整性[18]，重要在細(xì)胞粘附和血管生成有關(guān)信號(hào)通路上富集。（4）CIN型（約占50%）涉及有絲分裂過(guò)程中DNA向子細(xì)胞的不均勻分布，并造成細(xì)胞分裂過(guò)程中染色體的丟失或增加[19]，在賁門(mén)和EGJ處多發(fā)。該型含有非常高的TP53突變頻率（約71%）和受體酪氨酸激酶（RTKs）基因擴(kuò)增（如ErbB-1、HER2、CD332和MET等）。另外，細(xì)胞周期調(diào)控基因E1（CCNE1）、細(xì)胞周期蛋白D1（CCND1）和細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶6（CDK6）的頻繁擴(kuò)增也引發(fā)了注意[20，21]，這些基因擴(kuò)增造成癌細(xì)胞過(guò)生長(zhǎng)，因此可能成為潛在靶點(diǎn)?？偟膩?lái)說(shuō)，TCGA分型突出了胃癌的異質(zhì)性和基因組學(xué)特性，是NGS（nextgenerationsequencing）應(yīng)用于胃癌分子機(jī)制研究的里程碑，為臨床實(shí)驗(yàn)中不同胃癌人群的分組和靶向藥品篩選提供了指導(dǎo)。但由于缺少足夠的臨床隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)，并未涉及各亞型與療效及預(yù)后的關(guān)系，且標(biāo)本大多數(shù)取自歐美患者，對(duì)東亞這一胃癌高發(fā)區(qū)的指導(dǎo)價(jià)值有限。5ACRG分型4月亞洲癌癥研究組（theasiancancerresearchgroup，ACRG）通過(guò)對(duì)來(lái)自亞洲的300例全胃或次全胃切除的原發(fā)性胃癌樣本進(jìn)行分析，提出了一種新的分類(lèi)，把胃癌分成MSI型（約23%）、MSS/EMT型（約15%）、MSS/TP53+型（約26%）和MSS/TP53-型（約36%）[22]。MSI型好發(fā)于胃竇（75%），大部分為腸型（60%），多早期被診療，患者總體預(yù)后在四種亞型中最佳且復(fù)發(fā)率最低，特性是MLH1體現(xiàn)缺失，涉及PI3K-PTEN-mTOR通路的核心基因和ARID1A、p21等基因在該型中高頻突變。MSS/EMT型重要是年輕患者，晚期彌漫型居多，好發(fā)于胃體，預(yù)后最差，復(fù)發(fā)率最高（64%發(fā)生腹膜種植），該型CDH1體現(xiàn)缺失且突變率較其它MSS群體低（P＜0.001）。MSS/TP53+型EB感染發(fā)病率較高，預(yù)后較好，它的特點(diǎn)是高頻的APC、ARID1A、p21、PIK3CA和Smad4基因突變。MSS/TP53-型特性是存在TP53突變，其整體預(yù)后要明顯低于MSS/TP53+型。MLH1不僅與DNA錯(cuò)配修復(fù)的其它成分互相作用，還與細(xì)胞周期、信號(hào)和凋亡分子互相作用，這些互相作用的失調(diào)與癌癥的易感性有關(guān)，另外，胃癌對(duì)奧沙利鉑耐藥與MLH1的甲基化存在有關(guān)性已被證明[23]。PTEN體現(xiàn)的喪失和mTOR的高體現(xiàn)與胃癌發(fā)生及進(jìn)展有關(guān)[24]。E-鈣粘蛋白是由CDH1基因編碼的一種跨膜糖蛋白，在細(xì)胞之間粘附的形成和維護(hù)中起著核心作用，且E-鈣粘蛋白與Wnt通路、RhoGTPases和NF-κB通路等息息有關(guān)，其失活造成了有關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑的功效障礙，并增進(jìn)EMT過(guò)程和腫瘤進(jìn)展[25]。一項(xiàng)研究顯示E-鈣粘蛋白異常體現(xiàn)與腫瘤分級(jí)和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間有很強(qiáng)的有關(guān)性[26]，在診療時(shí)擬定CDH1突變能夠預(yù)測(cè)癌癥與否會(huì)對(duì)治療產(chǎn)生反映，因此能夠協(xié)助為特定患者選擇更適宜的治療辦法[27]。p53是一種作為轉(zhuǎn)錄因子的核蛋白，其功效是保持基因組的穩(wěn)定性，由定位于17p13.1的TP53基因編碼[28]，造成TP53功效受損的機(jī)制普通是LOH和突變[29]。已經(jīng)報(bào)道了p53過(guò)分體現(xiàn)與胃癌大小之間的有關(guān)性[30]，但p53過(guò)分體現(xiàn)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和生存期短與否關(guān)聯(lián)仍然存在爭(zhēng)議，由于在某些研究中已有報(bào)道，但在其它研究中沒(méi)有報(bào)道。有研究表明，TP53在不同的亞型中突變率差別很大[31]，這增強(qiáng)了根據(jù)其活性狀況將MSS獨(dú)立分成兩型的說(shuō)服力。TCGA和ACRG分型有相似之處，但也存在差別，兩者均鑒定出以高頻突變和最佳預(yù)后為特性的MSI亞型，其它3型部分重疊，但TCGA的GS型和CIN型在全部ACRG亞型都存在，另外根據(jù)CDH1和RHOA突變頻率的不同，TCGA的GS型也不等同于ACRG的MSS/EMT型。這一分型考慮到了與臨床體現(xiàn)的有關(guān)性，發(fā)現(xiàn)了不同亞型的生存時(shí)間和復(fù)發(fā)率存在明顯性差別，與TCGA分型相比，獲得了較好的與疾病轉(zhuǎn)歸有關(guān)聯(lián)的成果，含有較大的臨床指導(dǎo)意義，且樣原來(lái)源于亞洲人群，將為我國(guó)胃癌的診療和治療帶來(lái)新的突破。6其它分型通過(guò)對(duì)解剖位置不同的胃癌組織進(jìn)行全外顯子（78例）和全基因組測(cè)序（2例），我國(guó)Chen等[32]將胃癌分為高克隆型（high-clonality，HiC）和低克隆型（low-clonality，LoC），HiC型存在高頻的C>G轉(zhuǎn)變、TP53突變，生存期也明顯縮短，而LoC型以ARID1A突變?cè)龆酁樘匦?，確診年紀(jì)比HiC小，但存活時(shí)間長(zhǎng)于HiC。日本G-Project委員會(huì)旨在提出一種新的TNM-G分類(lèi)，其中包含G-因子，該分類(lèi)用于評(píng)定可能影響成果的有關(guān)分子的體現(xiàn)。Sawada等[33]基于文獻(xiàn)檢索成果并考慮已知分子功效，納入p53、VEGF（VEGF-A和VEGF-C）、MMP-7、HER-2、Reg4等8種標(biāo)志物作為候選G因子對(duì)210例II、III期胃癌進(jìn)行分析，最后篩選出p53和MMP-7，根據(jù)其體現(xiàn)狀況分成三組：G0組（兩個(gè)分子均為陰性，n=69），G1組（兩個(gè)分子均為陽(yáng)性，n=97）和G2組（兩個(gè)分子均為陽(yáng)性，n=44）。在全部210例胃癌病例中，G2病例的復(fù)發(fā)率（59%）明顯高于G0病例的38%（P=0.047），但Ⅲ期患者中三組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。7結(jié)語(yǔ)胃癌是一種由多個(gè)基因突變和表觀遺傳異常所驅(qū)動(dòng)的高度異質(zhì)性疾病，現(xiàn)在可選擇的化療藥品少，靶向藥品滯后，其治療仍處在瓶頸期。得益于基因組學(xué)快速發(fā)展，胃癌的研究進(jìn)入了新時(shí)代，胃癌分子分型的產(chǎn)生，為臨床上早期診療、預(yù)后判斷和個(gè)體化治療提供了理論根據(jù)，并增進(jìn)了有關(guān)靶點(diǎn)干預(yù)及臨床研究的開(kāi)展。但現(xiàn)在尚無(wú)公認(rèn)的胃癌分子分型，現(xiàn)有研究多停留在基礎(chǔ)研究階段，存在研究樣本量少、東西方群體差別以及分子特性尚不全方面等諸多挑戰(zhàn)，需要不停完善，因此，在臨床上應(yīng)用還十分有限。建立一種特異性強(qiáng)、精確度高的分子分型系統(tǒng)仍需要積累大量的分子生物學(xué)研究成果和大樣本的臨床隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)，將來(lái)的研究應(yīng)著手從功效與臨床應(yīng)用的角度，結(jié)合腫瘤微環(huán)境及后生環(huán)境等方面進(jìn)一步明確胃癌的本質(zhì)，從而真正實(shí)現(xiàn)以分子分型為指導(dǎo)的胃癌個(gè)體化治療。[參考文獻(xiàn)][1] 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