乳腺癌的規(guī)范化治療

乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)化治療

湖南省腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科歐陽取長2023年10月國家級繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育工程“《臨床診療指南》解讀與推廣系列培訓(xùn)〞之目錄乳腺癌概況乳腺癌綜合治療乳腺癌化療及化療方案的比較與選擇乳腺癌內(nèi)分泌治療乳腺癌支持治療乳腺癌概況概況全球：2002年，約1,151,298新發(fā)乳腺癌病例被確診；410,712人死于乳腺癌〔每小時(shí)因乳腺癌死亡48人〕中國：每年約有20多萬新發(fā)乳腺癌病例2002年全國乳腺癌年齡標(biāo)化發(fā)病率18.7/100,000；死亡率5.5/100,000發(fā)病率：城市>農(nóng)村高發(fā)年齡段：45-50歲，>65歲乳腺癌發(fā)病率持續(xù)上升，而死亡率那么呈下降趨勢，患者晚期生活質(zhì)量值得關(guān)注！乳腺癌相關(guān)臨床治療指南與標(biāo)準(zhǔn)乳腺癌治療領(lǐng)域，最常用的指南有：美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)〔ASCO〕乳腺癌治療指南美國國家綜合癌癥網(wǎng)〔NCCN〕乳腺癌治療指南歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)〔ESMO〕晚期乳腺癌治療指南StGallen共識(shí)乳腺癌臨床實(shí)踐指南中國版〔cNCCN〕中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與標(biāo)準(zhǔn)2023版中國衛(wèi)生部《乳腺癌診療標(biāo)準(zhǔn)》2023版和《市、縣級醫(yī)院常見腫瘤標(biāo)準(zhǔn)化診療指南〔試行〕》蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南2023版診斷流程——衛(wèi)生部《乳腺癌診療標(biāo)準(zhǔn)(2023年版)》乳腺癌綜合治療改良根治術(shù)、保乳術(shù)、區(qū)段切除、乳房重建等部分乳房照射、短程放療、乳腺切除術(shù)后放療、適形調(diào)強(qiáng)放療、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移解救放療等早期輔助化療、術(shù)前新輔助化療、術(shù)后輔助化療等雌激素受體拮抗劑三苯氧胺、芳香化酶抑制劑等分子靶向：曲妥珠單抗等乳腺癌治療方法個(gè)體化綜合治療支持治療心臟毒性保護(hù)劑、5-HT3RAs、雙膦酸鹽等乳腺癌治療進(jìn)展1960’s1970’s1980’s1990’s20002002～手術(shù)CMF蒽環(huán)類藥物ACCAFFECCEFFEC100EC紫杉類藥物DISequene生物治療乳腺癌治療原那么乳腺癌應(yīng)采用綜合治療的原那么，根據(jù)腫瘤的生物學(xué)行為和患者的身體狀況，聯(lián)合運(yùn)用多種治療手段，兼顧局部治療和全身治療，以期提高療效和改善患者的生活質(zhì)量。分類治療原則非浸潤性乳腺癌小葉原位癌絕經(jīng)前他莫昔芬（三苯氧胺）治療5年；絕經(jīng)后口服他莫昔芬或雷洛昔芬降低風(fēng)險(xiǎn)；若不能排除多形性小葉原位癌可行全乳切除術(shù)，視情況進(jìn)行乳房重建。導(dǎo)管原位癌1）局部擴(kuò)大切除并全乳放射治療。2）全乳切除，視情況進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢和乳房重建。浸潤性乳腺癌1）保乳手術(shù)加放射治療。2）乳腺癌改良根治術(shù)，視情況進(jìn)行乳房重建。3）全乳切除并前哨淋巴結(jié)活檢，視情況進(jìn)行乳房重建。4）老年人乳腺癌：局部擴(kuò)大切除或全乳切除，受體陽性患者需進(jìn)行內(nèi)分泌治療，視情況做前哨淋巴結(jié)活檢。——衛(wèi)生部《乳腺癌診療標(biāo)準(zhǔn)(2023年版)》治療流程——衛(wèi)生部《乳腺癌診療標(biāo)準(zhǔn)(2023年版)》乳腺癌術(shù)后輔助全身治療乳腺癌術(shù)后輔助全身治療的重要原因是乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)?！吨袊拱﹨f(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與標(biāo)準(zhǔn)》(2023版)推薦：依據(jù)乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的分組表可供全面評估患者手術(shù)以后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的上下，制定全身輔助治療方案。a:組織學(xué)分級/核分級;b:瘤周脈管侵犯存在爭議，它只影響腋淋巴結(jié)陰性的患者的危險(xiǎn)度分級；但并不影響淋巴結(jié)陽性者的分級;c:Her-2的測定必須是經(jīng)由嚴(yán)格質(zhì)量把關(guān)的免疫組化或FISH法、CISH法。乳腺癌術(shù)后輔助全身治療參照2023st.Gallen專家共識(shí)，《中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與標(biāo)準(zhǔn)》(2023版)推薦。a:多數(shù)的因素是連續(xù)的，但在某個(gè)方面需要做出是否接受治療的決定;b:<1cm的腫塊但并無腋窩淋巴結(jié)侵犯和其他促進(jìn)轉(zhuǎn)移的因素(如脈管侵犯)的患者可能并不需要輔助全身治療，但激素敏感性的腫瘤應(yīng)考慮內(nèi)分泌治療;c:髓樣癌、大汗腺癌和腺樣囊性癌也為三陰性乳腺癌，但較其他三陰性乳腺癌的預(yù)后好;ER:雌激素受體;PR:孕激素受體;ASCO:美國臨床腫瘤委員會(huì);CAP:美國病理學(xué)院;IHC:免疫組織化學(xué)。治療方法的選擇指征說明內(nèi)分泌治療據(jù)ASCO/CAP指南，>1%腫瘤細(xì)胞的ER染色ER(-)但PR(+)可能是個(gè)假象抗Her-2治療ASCO/CAPHer-2(+)(IHC>30%完整的強(qiáng)染色或FISH>2.2+)可應(yīng)用臨床試驗(yàn)中的定義化療Her-2陽性(聯(lián)合抗Her-2治療)靶向與化療同時(shí)應(yīng)用或在化療后序貫應(yīng)用ER強(qiáng)陽性和Her-2(+)患者應(yīng)用內(nèi)分泌治療和抗Her-2治療而不用輔助化療是合理的，但無客觀證據(jù)三陰性大多數(shù)患者適用化療無其他選擇；大多數(shù)是高危的ER(+)、Her-2(-)(聯(lián)合內(nèi)分泌治療）根據(jù)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度而異參加表3表2乳腺癌術(shù)后全身輔助治療的選擇乳腺癌術(shù)后輔助全身治療《中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與標(biāo)準(zhǔn)》(2023版)推薦：

ER(+)、Her-2(-)患者化療和內(nèi)分泌治療的選擇乳腺癌化療及化療方案的選擇可手術(shù)治療的乳腺癌輔助化療衛(wèi)生部《乳腺癌診療標(biāo)準(zhǔn)》(2023年版):對患者根本情況〔年齡、月經(jīng)狀況、血常規(guī)、重要器官功能、有無其它疾病等〕、腫瘤特點(diǎn)〔病理類型、分化程度、淋巴結(jié)狀態(tài)、HER-2及激素受體狀況、有無脈管瘤栓等〕、治療手段〔如化療、內(nèi)分泌治療、靶向藥物治療等〕進(jìn)行綜合分析，假設(shè)接受化療的患者受益有可能大于風(fēng)險(xiǎn)，可進(jìn)行術(shù)后輔助化療。中國抗癌協(xié)會(huì)指南建議：行免疫組化檢測時(shí)，應(yīng)該常規(guī)包括ER、PR、Her-2和Ki67?？墒中g(shù)治療的乳腺癌輔助化療衛(wèi)生部《乳腺癌診療規(guī)范》(2011年版)中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2011版)適應(yīng)證腋窩淋巴結(jié)陽性；對淋巴結(jié)陰性乳腺癌，術(shù)后輔助化療只適用于那些具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素的患者（患者年齡＜35歲、腫瘤直徑≥2cm、分級Ⅱ－Ⅲ級、脈管瘤栓、HER2陽性、ER/PR陰性等）。腫瘤>2cm。淋巴結(jié)陽性。激素受體陰性。Her-2陽性。組織學(xué)分級為3級。補(bǔ)充說明：對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目較少（1－3個(gè)）的絕經(jīng)后患者，如果具有受體陽性、HER2陰性、腫瘤較小、腫瘤分級Ⅰ級等其它多項(xiàng)預(yù)后較好的因素，或者患者無法耐受或不適合化療，也可考慮單用內(nèi)分泌治療新輔助化療NAC最初用于局部晚期乳腺癌(LABC)和炎性乳腺癌(IBC),其后擴(kuò)展到對腫瘤較大(直徑>3cm)的可手術(shù)的乳腺癌。臨床上腋窩淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移以及有任何其他復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高危因素的可手術(shù)乳腺癌。目前，新輔助化療已成為局部晚期乳癌治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。乳腺癌的新輔助化療新輔助化療是指為降低腫瘤臨床分期，提高切除率和保乳率，在手術(shù)或手術(shù)加局部放射治療前，首先進(jìn)行全身化療。適應(yīng)證：臨床分期為ⅢA〔不含T3，N1，M0〕、ⅢB、ⅢC；臨床分期為ⅡA、ⅡB、ⅢA〔僅T3，N1，M0〕期，除了腫瘤大小以外,符合保乳手術(shù)的其它適應(yīng)證?！l(wèi)生部《乳腺癌診療標(biāo)準(zhǔn)(2023年版)》乳腺癌的新輔助化療本卷須知化療前必須對乳腺原發(fā)灶行核芯針活檢明確組織學(xué)診斷及免疫組化檢查，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可以采用細(xì)胞學(xué)診斷；明確病理組織學(xué)診斷后實(shí)施新輔助化療；不建議Ⅰ期患者選擇新輔助化療；一般周期數(shù)為4-8周期；應(yīng)從體檢和影像學(xué)兩個(gè)方面評價(jià)乳腺原發(fā)灶和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶療效，按照實(shí)體腫瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)或WHO標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)療效；無效時(shí)暫停該化療方案，改用手術(shù)、放射治療或者其它全身治療措施〔更換化療方案或改行新輔助內(nèi)分泌治療〕；新輔助化療后根據(jù)個(gè)體情況選擇乳腺癌根治術(shù)、乳腺癌改進(jìn)根治術(shù)或保存乳房手術(shù)；術(shù)后輔助化療應(yīng)根據(jù)術(shù)前新輔助化療的周期、療效及術(shù)后病理檢查結(jié)果確定治療方案。——衛(wèi)生部《乳腺癌診療標(biāo)準(zhǔn)(2023年版)》一般來說，凡推薦用于術(shù)后輔助治療的化療方案都可用于術(shù)前化療。晚期乳腺癌的姑息化療晚期乳腺癌的主要治療目的不是治愈患者，而是提高者生活質(zhì)量、延長患者生存時(shí)間。治療手段以化療和內(nèi)分泌治療為主，必要時(shí)考慮手術(shù)或放射治療等其它治療方式。根據(jù)原發(fā)腫瘤特點(diǎn)、既往治療、無病生存期、轉(zhuǎn)移部位、進(jìn)展速度、患者狀態(tài)等多方面因素，因時(shí)制宜、因人制宜，選擇適宜的綜合治療手段，個(gè)體化用藥。適應(yīng)證：符合以下某一條件的患者首選化療年齡小于35歲；疾病進(jìn)展迅速，需要迅速緩解病癥；ER/PR陰性；存在有病癥的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移?！l(wèi)生部《乳腺癌診療標(biāo)準(zhǔn)(2023年版)》乳腺癌化療藥物的變遷1955196519751985199520052023環(huán)磷酰胺Cyclophosphamide

1959甲氨蝶呤Methotrexate

1971阿霉素Doxorubicin

1974吉西他濱Gemcitabine

2004卡培他濱Capecitabine

1998拉帕替尼Lapatinib

2006多烯紫杉醇Docetaxel

1996紫杉醇Paclitaxel

1994曲妥珠單抗Trastuzumab

2000Approvedspecifically

forfirst-lineuseinMBCNabpaclitaxel

2005Ixabepilone

2007Bevacizumab

20235-FU

1962鉑類Platinums死亡率(%/年：總計(jì)–無復(fù)發(fā)婦女比率)&logrank分析10051005051001050403020蒽環(huán)類31.0%紫杉類25.9%%

+SE10年獲益5.1%(SE1.6)Lorank2p<.0000115.312.8年10年獲益4.3%(SE1.0)Lorank2p<.0000310年獲益4.3%(SE1.0)Lorank2p<0.00001年年CMF

31.3%蒽環(huán)類27.0%對照組36.4%CMF

32.2%20.517.819.916.5紫杉類±蒽環(huán)類>蒽環(huán)類>CMF>無化療EBCTCG薈萃分析(2005-2006)PetoRonbehalfoftheEarlyBreastCancerTrialists’CollaborativeGroup(EBCTCG).

PresentedatSABCS2007,December13,2007.SanAntonio,TX.Breastcancermortality乳腺癌化療方案的變遷CMFMilanACB-15FEC50ICCG==CEFMA.5FACGEICAMTACBCIRG001TCUS9735AC-PC9344B-28AC-TE1199AC-PwE1199AC2w-P2wC9741FEC100FASG05FEC-PwG9906FEC-TPACS01EC-TWSGBCIRG005BCIRG005B-30如何合理選擇輔助化療2011cNCCN中國乳腺癌臨床實(shí)踐指南需要化療的中低?；颊逿C/AC(CE)中危(三陰性LN=0)CAF/CEF/A(E)C–T

HER-2(+)AC(CE)–THA(E)C–T–HTCH中/高危HER-2(-)TACAC(CE)-P1/D3FEC-T

JonesLaunchMeetingBerlin2023可手術(shù)治療的乳腺癌輔助化療化療方案與本卷須知首選含蒽環(huán)類藥物聯(lián)合化療方案，常用的有：CA〔E〕F、AC；蒽環(huán)類與紫杉類藥物聯(lián)合化療方案，如TAC；蒽環(huán)類與紫杉類序貫方案，如ACT/P或FECT。老年、較低風(fēng)險(xiǎn)、蒽環(huán)類禁忌或不能耐受的患者可選用非蒽環(huán)類聯(lián)合化療方案，常用的有CMF或TC?！l(wèi)生部《乳腺癌診療標(biāo)準(zhǔn)(2023年版)》推薦化療方案A：多柔比星；T：紫杉類；C：環(huán)磷酰胺；M：氨甲喋呤；F：氟尿嘧啶對于術(shù)后需要輔助化療的病人，NCCN指南列舉了以下方案供臨床醫(yī)生選擇：

AC、CE、TC、FAC、FEC、AC→T、FEC×3→T×3、TAC，也可以在G?CSF支持下采用每兩周一次的劑量密集化療。多西他賽75mg/m2IVd1多柔比星50mg/m2IVd1環(huán)磷酰胺500mg/m2IVd121天為1個(gè)周期，共6個(gè)周期多柔比星60mg/m2IVd1環(huán)磷酰胺600mg/m2IVd121天為1個(gè)周期，共4個(gè)周期序貫多西他賽100mg/m2IVd121天為1個(gè)周期，共4個(gè)周期60mg/m2IVd1，21天為1個(gè)周期或20mg/m2IV，每周1次60-90mg/m2IVd1，21天為1個(gè)周期60-100mg/m2IV1小時(shí)d1，21天為1個(gè)周期多柔比星50mg/m2或表柔比星75mg/m2d1紫杉醇175mg/m2或多西他賽75mg/m2d121天為1個(gè)周期紫杉醇與多西他賽的比較相同點(diǎn)：紫杉類特征結(jié)構(gòu)

4，5位：含O四環(huán)結(jié)構(gòu)不同點(diǎn)：P：苯甲酰苯基D：烷氧基P：乙酰基D：羥基多多烯紫杉醇的取代基團(tuán)空間位阻小極性基團(tuán)親水性強(qiáng)，因此多烯紫杉醇與微管蛋白的親和力是紫杉醇的2倍乳腺癌內(nèi)分泌治療乳腺癌內(nèi)分泌治療局部乳腺癌是激素依賴性腫瘤，在治療過程中其激素依賴性會(huì)發(fā)生變化。選擇適合的乳腺癌病人進(jìn)行內(nèi)分泌治療可獲得與化療相似的療效，且副作用較化療小，是全身治療的重要方法。乳腺癌激素受體〔ER,PR〕陽性的乳腺癌患者，1〕抗雌激素類：三苯氧胺〔TAM〕，法樂通〔TOR〕2〕芳香化酶抑制劑：氨基導(dǎo)眠能〔AG〕，蘭他隆，依西美坦，阿那曲唑，來曲唑3〕孕激素：甲孕酮〔MPA〕，甲地孕酮〔MA〕4〕促黃體激素釋放激素〔LH-RH〕類似物：戈舍瑞林，亮丙瑞林〔藥物去勢術(shù)〕5〕雄激素：丙酸睪丸酮6〕雌激素：已烯雌酚雙側(cè)卵巢切除術(shù)〔去勢術(shù)E1〕放射治療藥物治療(E2)乳腺癌的內(nèi)分泌藥物治療內(nèi)分泌治療是個(gè)體化或量體裁衣治療的最好范例。在乳腺癌的輔助治療中，只有激素受體陽性者才考慮給予內(nèi)分泌藥物治療。臨床上，雌激素受體(ER)、芳香化酶、黃體生成素釋放激素(LHRH)受體是內(nèi)分泌治療的常用靶點(diǎn)。晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療，適應(yīng)證：患者年齡大于35歲；無病生存期大于2年；僅有骨和軟組織轉(zhuǎn)移；或存在無病癥的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移；ER和/或PR陽性。——衛(wèi)生部《乳腺癌診療標(biāo)準(zhǔn)(2023年版)》NCCN浸潤性乳腺癌

輔助內(nèi)分泌治療乳腺癌的內(nèi)分泌治療藥物選擇與本卷須知根據(jù)患者月經(jīng)狀態(tài)選擇適當(dāng)?shù)膬?nèi)分泌治療藥物。一般絕經(jīng)前患