國內外臨床檢查審批現狀分析

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韓磊陳瑤蘇爽PPT演講

陳茜郝夢嬌Ⅰ期臨床初步了解試驗藥物對人體的安全性情況Ⅱ期臨床治療作用初步評價階段Ⅳ期臨床Ⅲ期臨床治療作用確證階段新藥上市后由申請人進行的應用研究階段臨床試驗概述目的一保障臨床試驗條件與合規(guī)性目的二研究數據的真實完整性臨床試驗監(jiān)察目的藥監(jiān)局1.申辦方2.臨床試驗機構核對鎖定的數據庫與原始數據一致性01生物樣本分析測試儀器（如HPLC、LC-MS/MS）等主要的試驗儀器設備運行和維護、數據管理軟件稽查模塊（Audittrail）的安裝及其運行等02各臨床試驗機構受試者篩選、入組和剔除情況，受試者入選和排除標準的符合情況，抽查核實受試者參加臨床試驗的情況。03臨床試驗方案違背例數、剔除例數、嚴重不良事件例數等關鍵數據；醫(yī)院HIS系統(tǒng)等信息系統(tǒng)中的受試者就診信息、用藥及檢查化驗的臨床過程情況等04試驗藥物和對照藥品的生產或購進、檢驗、運輸、保存、返還與銷毀以及相關票據、記錄、留樣等05自查項目生物樣本的采集過程及運送與交接和保存等記錄；生物樣本分析方法確證，生物樣本分析過程相關的記錄以及樣本留樣情況06有關方在臨床試驗項目中主要職責的落實情況、合規(guī)情況07承擔藥物臨床試驗的條件與合規(guī)性臨床試驗單位批件及記錄的原始性及完整性倫理審查機構中國臨床試驗核查受試者的篩選/入組相關數據鏈的完整性；臨床試驗過程記錄及臨床檢查、化驗等數據的可溯源性受試者對上述參與者進行核查藥監(jiān)局臨床試驗現場核查項目臨床試驗條件1、臨床試驗單位承擔藥物臨床試驗的條件、合規(guī)性、合同2、倫理審查批件及記錄的原始性及完整性3、申辦方與CRO公司之間的臨床試驗合同01臨床試驗數據021、受試者的篩選/入組相關數據鏈的完整性2、知情同意書的簽署與試驗過程3、臨床試驗過程記錄及臨床檢查、化驗等數據的可溯源性4、CRF中違背方案和嚴重不良事件(SAE)例數等關鍵數據5、試驗用藥品/疫苗的管理過程與記錄委托研究03被委托單位稽查出現的問題等同于申辦方的問題FDA臨床監(jiān)察基于風險的監(jiān)查FDA認為，臨床試驗的監(jiān)查可以有不同的形式并存。申辦方應該事先辨別出影響臨床試驗質量的關鍵數據，依此進行風險評估，并作出相應的監(jiān)查計劃。進行風險評估FDA關于臨床試驗監(jiān)查的新指導原則并沒有提供風險評估的直接方法，只是建議在風險評估上要注意那些容易發(fā)生錯誤的地方，可能影響受試者權益和關鍵數據的地方以及這些錯誤是否容易被檢查到。FDA認為，申辦方在制定監(jiān)查計劃的時候，要以風險評估為基礎。中美臨床核查的差異

法律態(tài)度—有罪論/無罪論01中國先自查后現場核查，美國現場監(jiān)察與中心化監(jiān)察02同參與臨床試驗人員的溝通03知情同意書及有關記錄(隱私保護)04原始資料核查和確證05差異中國法律:有罪推論,找出證據證明自己是無罪的是判處無罪的條件.美國法律:無罪推論,找出證據證明嫌疑人是有罪的是判處嫌疑人有罪的前提.中心化的監(jiān)查可以作為常規(guī)監(jiān)查的補充，用以減少常規(guī)監(jiān)查的頻度和程度通過中心化的監(jiān)查能夠發(fā)現一些可能有問題的臨床試驗中心，然后對這些中心進行有目的的現場監(jiān)查，這樣可以提高監(jiān)查的效率與臨床試驗中心的人員溝通是監(jiān)查的重要部分。FDA認為，現在這些溝通可以通過電話會議、視頻會議、電子郵件等來實現FDA也強調了隱私權保護方面的問題,只有獲得授權的監(jiān)查員才可以瀏覽..那些沒有原始資料，直接記錄到CRF里面的數據，也可以作為原始數據FDA認為，對于某些臨床試驗而言，100%SDV并無十分必要。FDA的這種看法同我們目前的實際操作是吻合的，現在很多臨床試驗已經明確規(guī)定，不必進行100%SDV。差異比較中國美國法律有罪論無罪論臨床監(jiān)察先自查,后現場核查趨向中心化監(jiān)察溝通較少較多隱私保護意識較小較大試驗數據要求單一差異化問題分析:為什么我國要進行先自查,后現場核查的方式而沒有采用中心化監(jiān)察方法?為什么會有這些差異?美國: 創(chuàng)新藥為主→三期臨床試驗周期長,為了加快進程,必須提高效率.我國: 仿制藥為主→臨床數據可以借鑒原研藥企的臨床數據,獲取相對容易,但是隨著中國向創(chuàng)新藥的轉型,改革也是十分必要的,需要變得更加靈活,要對不同藥品數據的審查有差異化.臨床試驗審批

嚴格的“批準制”，申請者必須經CFDA批準后，獲得《藥物臨床試驗批件》后方可開展臨床試驗。01臨床試驗審批需經過省級食品藥品監(jiān)督管理局、?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）藥品檢驗所、藥品審評中心（CDE)、中國藥品生物制品檢定所及國家食品藥品監(jiān)督管理局多個部門，部門間缺乏有效的溝通協(xié)調，一定程度影響了臨床試驗的評審速度。02中國寬松的“備案制”，申請者在提交完新藥臨床試驗申請30日后，如未收到FDA任何有異議通知，新藥試驗即可自行開始。01若FDA對所申請的臨床試驗新藥持不同意見，則藥企會收到臨床試驗暫緩進行的通知，此時申報者應補足FDA所要求的資料或補做相關試驗。02美國中美臨床試驗審批差異審批制度上美國的備案制既適應新藥的研發(fā)特點，又能夠縮短臨床試驗時間，加快新藥上市，起到鼓勵創(chuàng)新的作用，但容易造成藥品的低水平重復申請。中國以仿制藥為主，嚴格的批準制適合當時我國的國情，規(guī)范了藥品研發(fā)市場的秩序，對于我國之前以仿制藥為主的大環(huán)境來說，這種政策還是適用的。注冊流程上在美國如果提交的資料不過關，收到的只是暫緩通知，申報者只需要再去補就行了，而中國則是直接不受理，一切都要重新再來。原因分析中國美國法律有罪論無罪論主導藥品仿制藥原研藥市場秩序有待規(guī)范相對完善審批人員相對量小多保守自由探索性臨床試驗

0期臨床試驗0期臨床試驗又稱為“微劑量”試驗，指在進行傳統(tǒng)的Ⅰ期臨床試驗之前,開展小規(guī)模人體“微劑量”研究“微劑量”的定義

指低于通過臨床前毒理學.研究獲得的動物安全性數據而推導出的擬用于人體可能產生臨床藥理學作用劑量的1/100,同時,最大劑量不超過100μg的劑量。采用少量受試者進行單劑量或不超過7d的多劑量給藥的研究0期試驗主要從有效性進行考慮,而我國批準的特殊人體試驗主要從安全性進行考慮，從嚴格意義上說,是Ⅰ期試驗的一部分,也可以稱為Ⅰa期,而非0期?？赡軒淼呐R床試驗風險較常規(guī)的Ⅰ期試驗更小01使得研究藥物可以更早地進入人體試驗02對于化合物的篩選效率,優(yōu)于非臨床研究和傳統(tǒng)的臨床試驗03優(yōu)勢在研究中,不能獲得人體的安全性和耐受性數據01可能會延遲進入Ⅱ期試驗的時間020期研究并不適合每一類藥物03不足免做臨床試驗

免做臨床試驗《藥品注冊管理辦法》32條，罕見病、特殊病種等情況，要求減少臨床試驗病例數或免做臨床試驗的，應當在申請臨床實驗時提出，并經CFDA審查批準。減免臨床試驗的申請，應當在申請藥品注冊時一并提出，并詳細列出減免臨床試驗的理由及相關資料。對于已批準進行臨床試驗的，除《藥品注冊管理辦法》規(guī)定可以減免臨床試驗的情況外，一般不再批準減免試驗。如完成臨床試驗確有困難的，申請人應當提出申請，詳細說明減免臨床試驗的依據和方案，從臨床統(tǒng)計學、試驗入組病人情況等各個方面論證其合理性。臨床試驗要求屬注冊分類1和2的，應當進行臨床試驗屬注冊分類3和4的，應當進行人體藥代動力學研究和至少100對隨機對照臨床試驗屬注冊分類5的，臨床試驗按照相關原則進行對于注冊分類6中的口服固體制劑，應當進行生物等效性試驗，一般為18至24例1.口服固體制劑2.難以進行生物等效性試驗的口服固體制劑及其他非口服固體制劑3.緩釋、控釋制劑4.注射劑在中國進行臨床試驗的要求1.申請未在國內外獲準上市銷售的藥物，應當按照注冊分類1的規(guī)定進行臨床試驗。2.申請已在國外上市銷售但尚未在中國境內上市銷售的藥品，應當按照注冊分類3的規(guī)定進行臨床試驗。3.申請與國內已上市銷售藥品的劑型不同，但給藥途徑相同的藥品，如果其資料項目28符合要求，可以按照注冊分類5的規(guī)定進行臨床試驗;不符合要求的，應當按照注冊分類3的規(guī)定進行臨床試驗.4.申請已有國家藥品標準的制劑，如果其資料項目28符合要求，可以按照注冊分類6的規(guī)定進行臨床試驗；不符合要求的，應當按照注冊分類3的規(guī)定進行臨床試驗。申請已有國家藥品標準的原料藥不需進行臨床試驗。5.單獨申請進口尚無中國國家藥品標準的原料藥，應當使用其制劑進行臨床試驗。應根據注冊分類1和2的要求進行臨床試驗?？傮w來說，6類藥物申請免臨床獲批的可能性大一些，進口藥申請獲得免臨床的幾率比較小，個例除外。企業(yè)為什么要自查?國家