抗血管生成的昨天今天明天課件

抗血管生成治療的

昨天，今天，明天主要內(nèi)容主要內(nèi)容血管生成是腫瘤生長的關(guān)鍵機(jī)制持續(xù)血管生成侵襲&轉(zhuǎn)移促進(jìn)腫瘤的炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變

抵抗細(xì)胞死亡無限復(fù)制避免免疫摧毀細(xì)胞能量異常持續(xù)的增殖信號逃避生長抑制HanahanD,etal.Cell.

2021Mar4;144(5):646-74.血管生成是腫瘤惡性生長的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一180019711983&19891787最初描述血管生成

byDrJohnHunter里程碑的發(fā)表:JudahFolkman提出腫瘤生長是血管生成依賴的2一些德國病理學(xué)家觀察到局部人類腫瘤高度血管化,從而提出新生血管可能在腫瘤進(jìn)展中重要致病作用1及其同事發(fā)現(xiàn)了VPF/VEGF31990s血管生成理論的開展歷程Ferrara.N與他的同事確立了VEGF的重要地位4Terman別離提純VEGFR251.Ferrara.NatRevCancer2002;2.Folkman.NEJM1971;3.Senger,etal.Science1983;4.FerraraandHenzel.BiochemBiophysResCommun1989;5.B.I.Terman,M.E.Carrion,E.Kovacs,B.A.Rasmussen,R.L.Eddy,T.B.ShowsOncogene,6(9)(1991),p.1677VEGF-VEGFR傳導(dǎo)系統(tǒng)

是腫瘤血管生成中主要的信號通路VEGFR1主要負(fù)責(zé)對單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控VEGFR2在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。VEGFR3主要與淋巴管的生成相關(guān)。VEGF與VEGFR-2相結(jié)合通過激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途徑，使轉(zhuǎn)錄因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，從而表達(dá)其活性。Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology

7,

359-371

(May2006)VEGF/VEGFR的靶向治療策略抑制VEGF/VEGFR的策略包括：減少有活性的VEGF的游離濃度破壞VEGFR信號系統(tǒng)主要類型：抗VEGF抗體抗VEGFR抗體可溶性VEGFR小分子TKIs其他方法以VEGF/VEGFR通路為靶點(diǎn)的藥物阿帕替尼SunitinibsorafenibRegorafenib血管生成抑制劑治療腸癌

局部III期臨床研究研究治療組對照組主要終點(diǎn)是否達(dá)到延長PFS延長OS聯(lián)合化療一線治療AVF21071IFL+BVIFL+安慰劑OS是是是No169663FOLFOX/XELOX+BVFOLFOX/XELOXOS是是否聯(lián)合化療二線治療VELOUR4Aflibercept+FOLFIRIFOLFIRIOS是是是E32005FOLFOLX4+BVFOLFOLX4OS是是是二線以上治療CORRECT2瑞格菲尼安慰劑OS是是是1.Hurwitz,etal.NEJM2004；2.Grotheyetal.,ASCOGI2021;3.Cassidyetal.JClinOncol20214.VanCutsemetal.,JCO2021J;5.ClinOncol.2007Apr20;25(12):1539-44血管生成抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌

局部III期臨床研究研究治療組對照組主要終點(diǎn)是否達(dá)到延長PFS延長OS聯(lián)合化療一線治療ECOG45991BV+CPCPOS是是是AVAiL2BV+GCGCPFS是是是ESCAPE3Sora+CPCPOS否否否BR244Ced+CPCPOS否否否MONET15Mot+C/PC/POS否是否聯(lián)合化療二線治療ZODIAC6Van+DocDocPFS是是否ZEAL7Van+PemPemPFS否否否Afilbercept8Afil+DocDocOS否是否二線單藥治療ZEST9VanEPFS否否否BeTa10BV+EEOS否是否ZEPHYR11VANBSCOS否是否1.SandlerA,etal.NEJM2006;355:2542-2550.2.ReckM,etal.JClinOncol2021;27:1227-1234.3.JClinOncol.2021Apr10;28(11):1835-42;17;4.Clin.Oncol.28,49–55(2021);5.://pharma.bayer/scripts/pages/en/news_room/news_room/news_room93.php?&print=1;6.ESMO),2021,Abstract;7.ESMO,2021,AbstractO-9004;8.JClinOncol.2021Oct10;30(29):3640-7;9.ESMO,2021,AbstractO-9005;10.JClinOncol32:5s,2021(suppl;abstr8005);11.ClinOncol2021Apr1;30(10):1114-21血管生成抑制劑治療乳腺癌

局部臨床研究研究治療組對照組主要終點(diǎn)是否達(dá)到延長PFS延長OS聯(lián)合化療一線治療E21001BV+wPwPPFS是是否AVADO2BV+D(q3w)D(q3w)PFS是是否RIBBON-13BV+CT*CT*PFS是是否SOLTI-07014SO+XXPFS是是否ROSE/TRIO-0125RA+D(q3w)D(q3w)PFS是是否1.GrayR,etal.JClinOncol2021;27:4966-4972.2.MilesDW,etal.JClinOncol2021;28:3239-3247.3.RobertNJ,etal.JClinOncol2021;29:1252-1260.4.BaselgaJ,etal.JClinOncol2021;30:1484-1491.5.MackeyJR,etal.2021SABCSS5-04.血管生成抑制劑治療其他癌癥

局部臨床研究研究治療組對照組主要終點(diǎn)是否達(dá)到延長PFS延長OS抗血管治療在卵巢癌相關(guān)臨床研究進(jìn)展GOG-02181BV+CPCPPFS是是否ICON-72BV+CPCPPFS是是否TRINOVA-13Trebananib+wPwPPFS是是--抗血管治療在腎癌相關(guān)臨床研究進(jìn)展Sunitinib4Sunitinib干擾素PFS是是--BV5BV+干擾素干擾素OS是是是Sorafinib6Sorafinib安慰劑OS是是是1.AnnOncol21(suppl8):viii307(Abstract978PD)；2.LancetOncol.2021;14:236–243；3.LancetOncol.2021Jul;15(8):799-808.4.MotzerRJ，etal.NEnglJMed2007;356:115-124；5.EscudierBetal.2007ASCOannualMeeting;June1-5；6.NenglMed,2007.356(2):125-134小結(jié)血管生成是腫瘤生長重要機(jī)制之一。VEGFR2信號傳導(dǎo)通路是生理性和病理性血管生成的關(guān)鍵抗血管生成治療在不同腫瘤療效不一尚無預(yù)測抗血管生成治療療效的生物標(biāo)志物不同腫瘤對抗血管生成治療敏感性不一致？二線/三線治療療效？主要內(nèi)容血管生成與胃癌患者的預(yù)后

密切相關(guān)一項meta分析，納入44項已發(fā)表的研究，包括4794例術(shù)后患者。探討VEGF亞型預(yù)測總生存率〔OS〕，包括組織VEGF、血VEGF，組織VEGF-C、組織VEGF-D。結(jié)果：胃癌組織VEGF高表達(dá)者死亡風(fēng)險顯著升高LiuL,etal.AsianPacJ

Cancer

Prev.

2021;13(7):3089-97.VEGF高表達(dá)患者死亡風(fēng)險升高

——亞裔胃癌患者中更為明顯分析人群HR（95%CI）Z值（P值）總體人群2.13（1.71-2.65）6.82（P<0.00001）非亞裔人群1.78（0.90-3.51）1.67（P=0.09）亞裔人群2.18（1.74-2.75）6.67（P<0.00001)LiuL,etal.AsianPacJ

Cancer

Prev.

2021;13(7):3089-97.VEGF高表達(dá)的胃癌患者，死亡風(fēng)險較低表達(dá)者升高1倍多胃癌組織VEGFR-2高表達(dá)

與患者生存密切相關(guān)1.WorldJGastroenterol2002;8(6):994-998；2.APMIS.2021Feb;121(2):95-104.TargetedtherapyingastriccancerWorldJGastroenterol2021February28;20(8):2042-2050血管生成抑制劑治療胃癌的臨床研究研究治療組NORR(%)PFS(m)OS(m)AVAGASTFP+BVIII期774一線46.00.0326.70.003712.10.1FP+安慰劑37.45.310.1REGARDRamucirumabIII期335二線3.42.10.00015.20.0473安慰劑2.61.33.8RAINBOW紫衫醇±

ramucirumabIII期665二線280.00014.40.00019.630.0169紫衫醇±安慰劑162.867.36阿帕替尼阿帕替尼,850mg,qdIII期270二線后2.8<0.00012.8<0.00017.00.0156安慰劑0.01.95.0ECOG5203多西他賽+順鉑+索拉非尼II期44一線41.05.813.6Bang舒尼替尼,50mg,qdII期78二線2.62.36.8AIO舒尼替尼,50mg,qdII期52二線3.91.35.8OhtsuA,etal.JClinOncol.2021;30:3968-3976FuchsCS,etal.2021ASCOGIAbstractLBA5.WilkeH,etal.2021ASCO-GIAbstractLBA7.JinLi,2021CSCO,oralpresentation

RAM(n=238)RAM(8mg/kgIV)+BSCPL(n=117)PL+BSCR經(jīng)一線含鉑類和/或氟嘧啶化療后 進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界腺癌一線治療轉(zhuǎn)移性病灶后4個月內(nèi)或 輔助治療后6個月內(nèi)疾病進(jìn)展(N=355)q2w，直至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)無法接受的毒性或死亡PL：撫慰劑FuchsCS,etal.2021ASCOGIAbstractLBA5HansjocheWilke,etal.2021ASCOGIOralabstractsession.LBA7Ramucirumab－研究設(shè)計REGARD研究患者篩選隨機(jī)分組Ramucirumab8mg/kgday1&15+Paclitaxel80mg/m2day1,8&15Ofa28day-cycleN=330安慰劑day1&15+Paclitaxel80mg/m2day1,8&15N=335治療至進(jìn)展或不可耐受生存及安全性隨訪RAINBOW研究RAM+PTXN=330PL+PTXN=335HRP值中位OS（月）9.637.360.807P=0.0169中位PFS（月）4.402.860.636P<0.0001ORR(95%CI)28%23.3%,33%16%12.6,20.4%P=0.0001REGARD和RAINBOW研究到達(dá)主要研究終點(diǎn)上述研究證實(shí)了RAM在胃癌和胃食管結(jié)合部癌二線治療的有效性。Ramucirumab－研究結(jié)果012345678910111213141516171819202627280.00.20.40.60.81.0總生存率HR(95%CI)=0.776(0.603,0.998)P值(分層)=0.0473Ramucirumab安慰劑患者/事件中位(月)(95%CI)6個月OS12個月OS238/1975.2(4.4,5.7)42%18%117/993.8(2.8,4.7)32%11%時間(月)Ramucirumab(n=238)安慰劑(n=117)Ramucirumab安慰劑患者/事件中位(月)(95%CI)12周PFS238/1992.1(1.5,2.7)40%117/1081.3(1.3,1.4)16%0.00.20.40.60.81.001234567891011121314151617無進(jìn)展生存率時間(月)HR(95%CI)=0.483(0.376,0.620)P<0.0001Ramucirumab(n=238)安慰劑(n=117)REGARDRAINBOWFuchsCS,etal.2021ASCOGIAbstractLBA5HansjocheWilke,etal.2021ASCOGIOralabstractsession.LBA7RandomizedphaseIIstudyofcapecitabineandcisplatinwithorwithoutsorafenibinpatientswithmetastaticgastriccancer:STARGATEstudy卡培他濱，順鉑聯(lián)合/不聯(lián)合索拉非尼治療轉(zhuǎn)移性胃癌患者的隨機(jī)II期試驗(yàn)：STARGATEPresentingAuthor:Dr.Min-HeeRyuDepartmentofOncology,AsanMedicalCenter,UniversityofUlsanCollegeofMedicine,Seoul,KOREAOralMin-HeeRyu,etal.2021ESMOOral,615O轉(zhuǎn)移性，可評估胃/胃食管交界處腺癌〔n=195〕RXPXP+SPD*S研究設(shè)計XP

三周方案-卡培他濱1000mg/m2-順鉑80mg/m2-8個周期XP+S

三周方案-卡培他濱800mg/m2-順鉑60mg/m2-索拉非尼-8個周期,隨后索拉非尼單藥維持*疾病進(jìn)展后允許交叉使用索拉非尼分層因素：

輔助化療,

國家，腫瘤狀態(tài)

Min-HeeRyu,etal.2021ESMOOral,615O1:1患者基線情況〔1〕XP(n=98)XP+S(n=97)n%n%P值中位年齡（范圍）56（19-73）55(19-72)0.605性別男性6970%7678%0.204女性2930%2122%ECOGPS02930%3233%0.60916970%6567%疾病狀態(tài)轉(zhuǎn)移性8688%8588%0.979復(fù)發(fā)1212%1212%原發(fā)部位胃食管交界處1010%2021%0.044胃8890%7779%分化程度高分化33%67%0.433中分化3439%3844%低分化5057%4349%Min-HeeRyu,etal.2021ESMOOral,615O患者基線特征〔2〕XP(n=98)XP+S(n=97)n%n%P值轉(zhuǎn)移灶個數(shù)13839%4243%0.521≥26061%5557%轉(zhuǎn)移部位肝臟5253%4445%0.282腹膜2930%2627%0.665淋巴結(jié)7880%7880%0.886肺66%33%0.497骨33%55%0.497輔助化療77%77%0.984國家韓國8789%8790%0.837中國或臺灣1111%1010%Min-HeeRyu,etal.2021ESMOOral,615O主要研究終點(diǎn):PFS(獨(dú)立評審)中位隨訪時間

12.6月

(范圍,0.1-29.2)HR0.92(95%CI:0.67-1.27)P=0.609mPFS(95%CI)XP5.3m(4.2-5.7)XP+S5.6m(4.4-6.8)06121824020406080100Min-HeeRyu,etal.2021ESMOOral,615OMin-HeeRyu,etal.2021ESMOOral,615O次要研究終點(diǎn)：OS0612182402040608010030中位隨訪時間

12.6月

(范圍,0.1-29.2)HR0.93(95%CI:0.65-1.31)P=0.661mOS(95%CI)XP10.8m(8.9-12.7)XP+S11.7m(9.0-13.5)Min-HeeRyu,etal.2021ESMOOral,615O腫瘤緩解率(RECISTv1.1，獨(dú)立評審)

XP(n=98)XP+S(n=97)CR1(1%)1(1%)PR50(51%)51(53%)SD28(29%)24(25%)PD11(11%)13(13%)NE8(8%)8(8%)ORR*52%54%*P=0.826Min-HeeRyu,etal.2021ESMOOral,615O不良事件〔發(fā)生率≥5%且≥3級〕XP(n=96)XP+S(n=97)P值白細(xì)胞減少6.3%2.1%0.144中性粒細(xì)胞減少36.5%20.6%0.015貧血13.5%10.3%0.488血小板減少