19生物的技術(shù)藥物制劑

第十九章 生物技術(shù)藥物制劑一、概念與名詞解釋生物技術(shù)生物技術(shù)藥物生物活性檢測離子導(dǎo)人技術(shù)蛋白質(zhì)的三級構(gòu)造蛋白質(zhì)的二級構(gòu)造蛋白質(zhì)一級構(gòu)造蛋白質(zhì)分子的構(gòu)象BCA免疫測定x)生物技術(shù)藥物構(gòu)造穩(wěn)定，不易變質(zhì)。( )生物技術(shù)藥物對酶比較敏感，而且不易穿透胃黏膜，故一般只能注射給藥。( )蛋白質(zhì)的膚鏈構(gòu)造包括氨基酸組成氨基酸排列挨次肽鏈數(shù)目、末端組成、二硫鍵的位置及其空間構(gòu)造。( )蛋白質(zhì)構(gòu)造可分為一、二、三、四級構(gòu)造，其中一、二級構(gòu)造為初級構(gòu)造，三、四級構(gòu)造為高級構(gòu)造。( )形成穩(wěn)定的蛋白質(zhì)分子構(gòu)象的作用力有氫鍵、疏水作用力、離子鍵、范德華力、二硫鍵與配位鍵。( )維持蛋白質(zhì)二級構(gòu)造中a螺旋和β折疊的作用力是疏水鍵。()圓二光譜可用于測定蛋白質(zhì)的二級構(gòu)造。()超臨界溶液快速膨脹技術(shù)(RESS)系將藥物與高分子材料溶解于有機溶劑中將此溶液與液態(tài)二氧化碳混合載有藥物的高分子材料則析出形成微球。( )超臨界氣體反溶劑技術(shù)(GAS)系將藥物與高分子材料溶解于有機溶劑中將此溶液與液態(tài)二氧化碳混合載有藥物的高分子材料則析出形成微球。( )鼻粘膜給藥常會產(chǎn)生肝臟首過效應(yīng)〔 〕兩個氨基酸縮合成的肽稱為二肽，由三個以上氨基酸組成的肽稱多肽。( )三、填空題現(xiàn)代生物技術(shù)主要 、 與 。生物技術(shù)藥物主要有 、 類藥物。二級構(gòu)造指蛋白質(zhì)分子中多肽鏈骨架的折疊方式，一般有與 。蛋白質(zhì)分子旋光性通常是 ，蛋白質(zhì)變性，螺旋構(gòu)造松開，則其 增大。蛋白質(zhì)的不穩(wěn)定性主要是由構(gòu)造中的 的破壞與生成引起。由于共價健引起的蛋白質(zhì)不穩(wěn)定性主要包括 、 、 、和 。蛋白質(zhì)類藥物評價分析方法主要包括 、 、 和 。蛋白質(zhì)電泳遷移率是蛋白質(zhì)所帶 及其的函數(shù)。蛋白質(zhì)類藥物注射劑按外觀狀態(tài)可分為和 。液體劑型中蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定化方法分為兩類：和 。液體劑熨中蛋白質(zhì)藥物的穩(wěn)定劑有 、 、 和 等類型。在一些蛋白質(zhì)藥物不能承受溶液型制劑時，往往用與 的工藝使形成固體狀態(tài)以提高這類制劑的穩(wěn)定性。蛋白質(zhì)類藥物凍干過程中常加人某些凍干保護劑，如 、 、 、 等，以改善產(chǎn)品的外觀和穩(wěn)定性。PLGA叫作 ，其構(gòu)造中轉(zhuǎn)變 的比例或分子量，可得到不同時間生物可降解性質(zhì)的材料。蛋白質(zhì)和多肽類藥物的非注射給藥方式主要包括 、 、 、 等給藥。蛋白質(zhì)藥物口服給藥主要存在四個問題：① ；② ;③ ;④ 。蛋白質(zhì)是由很多氨基酸按肯定挨次排列，通過 連而成的多肽鏈。四、選擇題(一)單項選擇題以下哪一種不是常用的蛋白類藥物的穩(wěn)定劑?( )A.吐溫80 B.蔗糖. C.阿拉伯膠 2.蛋白質(zhì)的高級構(gòu)造是指蛋白質(zhì)的( )A.一、二、三、四級構(gòu)造 B.二、三、四級構(gòu)造C三、四級構(gòu)造 D.四級構(gòu)造3.用于測定蛋白質(zhì)二級構(gòu)造變化的光譜是( )。A紫外光譜 B紅外光譜 C熒光光譜 D圓二光譜4.所謂蛋白質(zhì)的初級構(gòu)造是指蛋白質(zhì)的( ).A二級構(gòu)造 B二級構(gòu)造 C.三級構(gòu)造 D.四級構(gòu)造人生長激素注射用冷凍枯燥產(chǎn)品中加人甘露醇是作( A保濕劑 B.穩(wěn)定劑 C.填充劑D.助溶劑 E.促進劑PH加蛋白質(zhì)的〔 〕A.保濕性 B.穩(wěn)定性 C.溶解性 7.蛋白質(zhì)類控釋微球制劑可承受( )制備。A.研磨法 B.注人法 C.熔融法 8.常會產(chǎn)生肝臟首過效應(yīng)的給藥系統(tǒng)是( )。鼻腔給藥 B.口服給藥 C.透皮給藥 某些藥物制成栓劑直腸給藥療效優(yōu)于口服給藥，這是由于( A.藥物口服不吸取避開了溶出過程藥物吸取后在進人體循環(huán)前有局部藥物不經(jīng)過肝臟D.栓劑中輔料不干擾直腸吸取E.藥物對胃有刺激以下哪一種方法最適于制備水溶性或大分子生物活性藥物的脂質(zhì)體( ).超聲分散法 B.薄膜分散法 C注入法 E.逆相蒸發(fā)法依據(jù)生物技術(shù)藥物構(gòu)造性質(zhì)，目前主要的給藥途徑是( A.鼻腔給藥 B.口服給藥 C.注射給藥 D.經(jīng)皮給藥關(guān)于冷凍枯燥正確的工藝流程為( A.測共熔點→預(yù)凍→升華→枯燥B.測共熔點→預(yù)凍→枯燥→升華D.預(yù)凍→測共熔點→枯燥→升華藥物制成無菌粉末的目的是( 防止藥物揮發(fā) B.便利運輸貯存C.便利生產(chǎn) D.提高藥物穩(wěn)定性14.問題①一⑤AB.粉針CDE.植入片①激素類藥物宜制成( )。②硝酸甘油宜制成( )。③輔酶A宜制成( )。④氯霉素宜制成( )。⑤紅霉素宜制成〔 。對于易溶于水，在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可制成哪種類型注射劑〔 。A.注射用無菌粉末B.溶液型注射劑C.混懸型注射劑D.乳劑型注射劑E.溶膠型注射劑圓二色譜可以測定蛋白質(zhì)的〔 。A一級構(gòu)造 B二級構(gòu)造 C三級構(gòu)造 D四級構(gòu)造〔二)多項選擇題蛋白質(zhì)類藥物評價分析方法主要包括( )。A.液相色譜法 B.光譜法C.電泳法 2.蛋白質(zhì)的一般性質(zhì)主要有( )。A.布朗運動 B.旋光性 C.紫外吸取 D.帶電性質(zhì)蛋白質(zhì)液體型注射劑常用緩沖液配制，緩沖液的作用是( A.提高安全性B.提高穩(wěn)定性 C.提高溶解性 D.提高藥物釋放以下哪些是液體型蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定劑?( )A.重金屬 B.緩沖液 C.外表活性劑 D.糖和多元醇5.以下可作為液體型蛋白質(zhì)類藥物穩(wěn)定劑的是( A海藻糖和蔗糖 B.環(huán)糊精衍生物C.人血清白蛋白 D.甘露醇蛋白質(zhì)類控釋微球制劑可承受( 備。A.超臨界萃取法 B.復(fù)乳液中枯燥法C.熔融法 D.噴霧枯燥法為提高蛋白質(zhì)類藥物非注射給藥生物利用度一般承受( A.對藥物進展化學(xué)修飾 B.應(yīng)用吸取促進劑C.承受離子電滲法皮膚給藥 D.使用酶抑制劑作用機制是〔)。A.抑制藥物的水解B.轉(zhuǎn)變上皮細胞的體積C.形成脂質(zhì)囊泡D.增加藥物的熱力學(xué)運動目前蛋白質(zhì)類藥物肺部給藥系統(tǒng)存在的主要問題是( )。A.長期給藥安全性評價 B.肺吸取分子大小的限制C.促進吸取的措施 計方法10.可完全避開肝臟首過效應(yīng)的給藥途徑或劑型有( )。A.鼻腔給藥 B.口服片劑 C.栓劑直腸給藥D.經(jīng)皮給藥 E.靜脈注射給藥以下關(guān)于生物技術(shù)藥物的表達，不正確的選項是( )。pHB.無機離子能使蛋白質(zhì)的溶解度下降，所以在制備蛋白質(zhì)注射液時，要避開使用無機鹽類。CD染率相對較低有關(guān)高分子溶液說法正確的選項是( A當溫度降低時會發(fā)生膠凝B.無限溶脹過程常需加熱或攪拌C.制備高分子溶液時應(yīng)將高分子化合物投人水中快速攪拌D.配制高分子化合物溶液常先用冷水潮濕和分散藥物制劑穩(wěn)定性爭論的范圍包括( )等方面。化學(xué)穩(wěn)定性B.物理穩(wěn)定性 C.生物穩(wěn)定性 14.為增加易水解藥物的穩(wěn)定性，可實行( )等措施。A.加等滲調(diào)整劑 B.制成固體劑型C.加金屬離子絡(luò)合劑 D.調(diào)整適宜pH五、問答題隨著生物技術(shù)藥物的進展，給藥物制劑帶來哪些的挑戰(zhàn)?液體制劑中蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定化方法有哪些?為什么說鼻腔給藥是蛋白質(zhì)、多肽類藥物比較有前景的給藥途徑?高分子聚合物中蛋白質(zhì)藥物的穩(wěn)定的一般規(guī)律是什么?防止PLGA面?造成PLGA聚合物微球中蛋白質(zhì)藥物不穩(wěn)定的可能的緣由有哪些?PLGA六、處方分析與制備1.名稱處方 胃蛋白酶25g稀鹽酸l0ml單糖漿100ml橙皮酊l0ml5%尼泊金3ml蒸餾水加至1000ml2.名稱處方輔酶A56.1甘露醇l0ml水解蛋白5mg葡萄糖酸鈣lmg半胱氨酸0.5mg七、處方設(shè)計與制備胰島素是糖尿病人需終身使用的降血糖藥物，其注射劑療效明確，但使用不便利。請你依據(jù)《藥效學(xué)》原理和胰島素自身特點，從轉(zhuǎn)變給藥途徑或劑型人手，設(shè)計一種制劑，在保證療效的根底上，解決注射劑給藥不便的缺點。參考答案一、概念與名詞解釋組織局部(細胞器和酶)，在最適條件下，生產(chǎn)有價值的產(chǎn)物或進展有益過程的技術(shù)。2動物來生產(chǎn)所需的藥品。生物活性檢測:系指利用體內(nèi)模型或體外組織或活性蛋白多肽的特異性生物學(xué)反響，通過劑量(或濃度)效應(yīng)曲線進展的定量方法。離子導(dǎo)人技術(shù):系指荷電或中性分子在電場作用下遷移進人皮膚的技術(shù)。三級構(gòu)造是指一條螺旋肽鏈，即已折疊肽鏈在分子中的空間構(gòu)型。a和β折疊。挨次，包括肽鏈數(shù)目和二硫鍵位置。蛋白質(zhì)分子的構(gòu)象又叫空間構(gòu)造、高級構(gòu)造、立體構(gòu)造、三維構(gòu)象等，它是指蛋白質(zhì)分子中全部原子在三維空間中的排布BCA法和MicroBCA法是利用蛋白質(zhì)與工作試劑反響后在562nm免疫測定是承受免疫學(xué)方法，將蛋白質(zhì)與含適當比例的特異抗體血清，即免疫血清(用動物免疫所得)混合，則會形成沉淀，這種建立在沉淀反響根底上的免疫化學(xué)方法格外適合于蛋白質(zhì)的定性及定量分析、蛋白質(zhì)制劑(混雜有其他蛋白質(zhì))的均一性試驗以及蛋白質(zhì)混合物組分的鑒定。該法也可作為蛋白質(zhì)構(gòu)造爭論的關(guān)心手段。二、推斷題1.X2.√3.x4.x5.√6.x7.√8.x9.√10.x11.x三、填空題基因工程、細胞工程、酶工程多肽、蛋白質(zhì)、核酸α螺旋構(gòu)造、β折疊構(gòu)造右旋、左旋性共價鍵、非共價鍵蛋白質(zhì)的水解、蛋白質(zhì)的氧化、外消旋作用、二硫鍵斷裂及其交換液相色譜法、光譜法、電泳法、生物活性測定與免疫測定凈電荷、分子大小溶液型注射劑、凍干粉注射劑改造其構(gòu)造、參加適宜輔料緩沖液、外表活性劑、糖和多元醇、鹽類冷凍枯燥、噴霧枯燥甘露醇、山梨醇、蔗糖、右旋糖酐聚丙交酯-乙交酯、丙交酯、乙交酯鼻腔給藥、口腔黏膜給藥、直腸給藥、肺部給藥在胃內(nèi)酸催化降解、在胃腸道內(nèi)的酶水解、對胃腸道粘膜的透過性差、在肝的首過效應(yīng)肽鍵四、選擇題〔一〕單項選擇題1C 2.B 3.D 4.A 5B 6C 7D 8B 9.C 10.E11.C 12A 13.D 14①~⑤EABDC 15.A 16B〔二)多項選擇題1.ABCD 2.BCD 3BC 4BCD 5.ABCD 6.ABD 7ABCD8ABD 9.ABCD 10.ADE 11AB 12ABDABC 14.BD五、問答題由于生物技術(shù)藥物多為多肽和蛋白質(zhì)類，很簡潔受到酸、堿、溫度等破壞，性質(zhì)很不穩(wěn)定，極易變質(zhì)。另外，這類藥物對酸敏感又不易穿透胃腸道黏膜，故只能注射給藥，使用很不便利。還有這類藥體內(nèi)穩(wěn)定性差的緣由。因此如何將這類藥物制成安全、有效、便利、穩(wěn)定的制劑，是藥劑學(xué)需要解決的問題。觸的性質(zhì)，從而提高藥物穩(wěn)定性;二是在液體制劑中加人適宜的穩(wěn)定劑，提高蛋白質(zhì)類藥物穩(wěn)定的附加劑主要有:緩沖液、外表活性劑、糖和多元醇、鹽類、聚乙二醇、大分子化合物、組氨酸、甘氨酸、谷氨酸和賴氨酸的鹽酸鹽、金屬離子等。主要緣由有兩個方面:一是從液態(tài)到固態(tài)的相變過程中，包在蛋白質(zhì)四周的水分子被除去而失活;二是高濃度的鹽和緩沖組分的結(jié)晶或緩沖液pKa對溫度敏感而導(dǎo)致pH變化、濃縮時蛋白質(zhì)有限的溶解度等均能導(dǎo)致蛋白質(zhì)類藥物失活。藥途徑之一，這是由于:①鼻黏膜下具有豐富的動靜脈、毛細血管、淋巴管的分布;②鼻黏膜外表具有大量的微小絨毛增加藥物吸取面積;③鼻黏膜中消化酶相對較少;④藥物可直接進人血循環(huán)，無肝臟首過效應(yīng)。作為多肽、蛋白質(zhì)類藥物給藥系統(tǒng)，直腸給藥具有:①直腸內(nèi)水PH物破壞較少;③直腸給藥根本可避開肝臟首過效應(yīng)，直接進人全身血液循環(huán);④不受胃排空及食物的影響。因此，直腸給藥系統(tǒng)作為多肽類、蛋白質(zhì)藥物給藥系統(tǒng)具有明顯優(yōu)勢。高分子聚合物中蛋白質(zhì)藥物的穩(wěn)定的一般規(guī)律包括:藥物的不穩(wěn)定通常發(fā)生在制備、儲存和釋放過程中。而當用非水法制備時，釋放過程中的穩(wěn)定性尤其重要。造成蛋白質(zhì)藥物不穩(wěn)定的機理有:蛋白分子的伸展;水溶性或水不溶性聚攏；水解;脫氨和氧化。BSA可有效地降低蛋白質(zhì)的不穩(wěn)定性。(1)加人抗酸性添加劑中和酸性降解產(chǎn)物;通過增加聚合物的通透性加快酸性降解產(chǎn)物的釋出 (如在PLGA中混入適量PEG)。(1)濕度微環(huán)境的pH(3)聚合物外表吸附PLGA(1)聚合物的影響聚合物的組成對釋放的影響;聚合物分子量對釋放的影響;聚合物構(gòu)造對釋放的影響;聚合物與藥物的相互作用對釋放的影響。(2)藥物對釋放的影響載藥量對釋放的影響;藥物穩(wěn)定性對釋放的影響;制備工藝對釋放的影響;附加劑對釋放的影響。(1)物理穩(wěn)定性藥物的溶解度釋放速率以及藥典規(guī)定的制劑常規(guī)指標測定(2)化學(xué)穩(wěn)定性藥物的聚攏穩(wěn)定性降解穩(wěn)定性生物活性測定六、處方分析與制備名稱 胃蛋白酶合劑處方 胃蛋白酶 25g 主藥稀鹽酸 l0ml蛋白酶激活劑單糖漿 l00ml 矯味劑橙皮酊 l0ml 矯味劑5%尼泊金 3ml 腐劑蒸餾水加至l000ml 2.名稱 輔酶A凍干注射粉針處方 輔酶A 56.1單位 主藥甘露醇 10mg 凍干保護劑水解蛋白 5mg 凍干保護劑葡萄糖酸鈣 1mg 穩(wěn)定劑半胱氨酸 0.5mg 穩(wěn)定劑七、處方設(shè)計與制備類藥物，一方面穩(wěn)定性較