醫(yī)藥行業(yè)GLP~1RA市場(chǎng)分析

醫(yī)藥行業(yè)GLP~1RA市場(chǎng)分析1國(guó)外率先重視GLP-1RA，我國(guó)市場(chǎng)潛力巨大GLP-1RA降糖顯著，對(duì)肥胖及心血管合并患者友好胰高血糖素樣肽（GLP-1）是人在進(jìn)食過(guò)程中由腸黏膜內(nèi)分泌細(xì)胞L細(xì)胞分泌的腸源性激素。1964年，研究者發(fā)現(xiàn)“腸促胰素效應(yīng)”，即口服葡萄糖刺激胰島素分泌量明顯大于靜脈輸注葡萄糖所引起的胰島素釋放量，腸促胰素效應(yīng)對(duì)餐后血糖調(diào)節(jié)的貢獻(xiàn)率達(dá)到60-70%。在T2DM患者中，由于腸促胰素分泌減少及受體信號(hào)缺陷，腸促胰素對(duì)總體胰島素分泌的反應(yīng)貢獻(xiàn)度不足20%，導(dǎo)致餐后血糖升高。人體多個(gè)組織中有GLP-1受體的表達(dá)，包括胰腺（α細(xì)胞、β細(xì)胞）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道及心血管等組織，因此GLP-1受體激動(dòng)劑通過(guò)與GLP-1受體結(jié)合，具有多重降糖機(jī)制，包括延緩胃排空、抑制肝糖輸出、增加心臟輸出、心血管保護(hù)等作用。全球GLP-1RA市場(chǎng)已突破200億美元，我國(guó)仍處于市場(chǎng)培育期2005年全球首款GLP-1RA艾塞那肽在美國(guó)上市。其源自美洲毒蜥唾液腺分泌的天然GLP-1樣多肽Exendin-4，與人GLP-1同源性為53%；2009年第一款人源性GLP-1類(lèi)似物利拉魯肽上市，與人GLP-1具有97%的結(jié)構(gòu)同源性，但通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾顯著延長(zhǎng)了半衰期，為首款每日給藥一次的長(zhǎng)效GLP-1RA。此后多款GLP-1RA被研發(fā)并投入臨床，直至每周給藥一次的超長(zhǎng)效GLP-1RA面世。國(guó)內(nèi)目前獲批上市的此類(lèi)藥物：1）短效GLP-1RA：如艾塞那肽、貝那魯肽、利司那肽；2）長(zhǎng)效GLP-1RA：如利拉魯肽；3）超長(zhǎng)效（周制劑）GLP-1RA：如度拉糖肽、司美格魯肽、聚乙二醇洛塞那肽、艾塞那肽微球。從分子結(jié)構(gòu)角度分類(lèi)，GLP-1RA可分為Exendin-4（動(dòng)物源性GLP-1）及其衍生物和人源性GLP-1及其衍生物兩類(lèi)。不同GLP-1RA在藥物結(jié)構(gòu)、藥代動(dòng)力學(xué)特征上存在較大差別，也帶來(lái)不同臨床獲益。2降糖：GLP-1RA降糖顯著，巨頭強(qiáng)勢(shì)進(jìn)入加速?lài)?guó)產(chǎn)替代全球糖尿病發(fā)病率持續(xù)提升，降糖治療具備長(zhǎng)期、剛需屬性糖尿病發(fā)病率逐年提升，降糖治療具備長(zhǎng)期、剛需屬性。近年來(lái)糖尿病發(fā)病率不斷升高，已成為全球性的健康問(wèn)題。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布的第十版《全球糖尿病概覽》數(shù)據(jù)顯示，截至2021年全球約有5.37億患者，預(yù)計(jì)2045年全球患者人數(shù)將激增至7.84億人。中國(guó)糖尿病患者人數(shù)達(dá)1.41億人，發(fā)病率高達(dá)12.8％，糖尿病患者人數(shù)居全球首位。全球糖尿病患病人數(shù)眾多，用藥市場(chǎng)空間廣闊。Frost&Sullivan數(shù)據(jù)顯示，2020年全球糖尿病藥物市場(chǎng)規(guī)模為697億美元，預(yù)計(jì)2025年將超900億美元，并于2030年達(dá)近1100億美元。其中，2020年胰島素及類(lèi)似物市場(chǎng)份額占比達(dá)39%，仍具絕對(duì)優(yōu)勢(shì)；非胰島素藥物市場(chǎng)則被最新降糖藥占據(jù)，包括GLP-1受體激動(dòng)劑（18.8%）、DPP-4抑制劑（17.4%）、SGLT-2抑制劑（10.8%），其中兩種GLP-1機(jī)制藥物在降糖藥物銷(xiāo)量排行中位列前五。國(guó)內(nèi)新版指南肯定GLP-1地位，ADA指南GLP-1使用范圍更加廣泛國(guó)內(nèi)2型糖尿?。═2DM）防治指南中，GLP-1受體激動(dòng)劑被首推用于患有ASCVD或CKD并發(fā)癥患者。2021年4月，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)發(fā)布《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）》，指南將GLP-1列為二聯(lián)治療藥物。T2DM患者一線治療為生活方式干預(yù)和二甲雙胍；如單獨(dú)使用二甲雙胍治療血糖仍未達(dá)標(biāo)則可進(jìn)行二聯(lián)治療。對(duì)于患低血糖風(fēng)險(xiǎn)較高、發(fā)生低血糖危害較大或需要減重的患者，可優(yōu)先考慮GLP-1RA。二聯(lián)治療后3個(gè)月內(nèi)如血糖仍不達(dá)標(biāo)應(yīng)啟動(dòng)三聯(lián)治療，即在二聯(lián)治療基礎(chǔ)上加用一種不同機(jī)制的降糖藥物；如三聯(lián)治療血糖仍不達(dá)標(biāo)則應(yīng)將治療方案調(diào)整為多次胰島素治療（基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素/每日多次預(yù)混胰島素）。此外，該指南對(duì)T2DM合并ASCVD或心血管風(fēng)險(xiǎn)高?；颊呤褂肎LP-1RA進(jìn)行了I類(lèi)推薦，對(duì)于合并CKD且不能使用SGLT2i的患者，推薦選用GLP-1RA。國(guó)內(nèi)降糖市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，降糖藥更新迭代加速目前我國(guó)糖尿病治療藥物可以分為注射類(lèi)和口服類(lèi)。注射類(lèi)包括胰島素和GLP-1受體激動(dòng)劑（簡(jiǎn)稱(chēng)GLP-1RA）?？诜幇▊鹘y(tǒng)的二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑、磺脲類(lèi)藥物（SU）、噻唑烷二酮類(lèi)藥物（TZDs）、格列奈類(lèi)藥物，近年來(lái)也出現(xiàn)一些創(chuàng)新口服降糖藥，如二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4i）、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑（SGLT-2i）、GLP-1RA口服制劑。全球：重磅新品迭出，諾和諾德、禮來(lái)瓜分GLP-1RA市場(chǎng)重磅新品迭出，全球GLP-1產(chǎn)品銷(xiāo)售額迅速爬坡。全球GLP-1激動(dòng)劑銷(xiāo)售額從2018年的87.3億美元迅速增至2022年的240.1億美元，2019-2022年全球GLP-1類(lèi)藥物市場(chǎng)規(guī)模年復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)28.7%。市場(chǎng)集中度較高，諾和諾德、禮來(lái)兩大巨頭瓜分。2022年諾和諾德的司美格魯肽共占據(jù)近51%的市場(chǎng)份額，其中Ozempic、Rybelsus、Wegovy分別貢獻(xiàn)94.3、17.8、9.8億美元；利拉魯肽藥物Victoza、Saxenda分別貢獻(xiàn)19.4、16.8億美元，共占15%的市場(chǎng)份額；截至2023年5月諾和諾德GLP-1產(chǎn)品占全球市場(chǎng)份額的54%。禮來(lái)的度拉糖肽2022年銷(xiāo)售額74.4億美元（31%），其首款雙靶GLP-1R/GIPR受體激動(dòng)劑替爾泊肽2022年5月FDA獲批上市，2022/2023Q1分別實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售額4.8/5.7億美元，銷(xiāo)售爬坡速度遠(yuǎn)超同期度拉糖肽及司美格魯肽。3減重：GLP-1減肥藥市場(chǎng)潛力巨大全球科學(xué)長(zhǎng)效減肥藥可選品種較少目前我國(guó)超重/肥胖人群減重采取階梯療法。根據(jù)《肥胖癥基層診療指南（2019年）》，在超重且不合并其他與肥胖相關(guān)的異常情況時(shí)通過(guò)生活方式干預(yù)進(jìn)行體重控制；當(dāng)體重進(jìn)展到肥胖時(shí)則需要增加藥物治療；手術(shù)一般作為最后選擇。《中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》顯示當(dāng)超重或肥胖患者伴有高血糖、高血壓、血脂異常和脂肪肝，需采用藥物治療。全球長(zhǎng)效減肥藥稀缺，國(guó)內(nèi)肥胖市場(chǎng)長(zhǎng)期治療藥物市場(chǎng)僅有奧利司他仿制藥獲得NMPA批準(zhǔn)上市，且只適用于成人。目前FDA只批準(zhǔn)司美格魯肽、利拉魯肽、奧利司他、芬特明-托吡酯、氯卡色林、安非他酮-納曲酮6款肥胖長(zhǎng)期治療藥物。奧利司他是由羅氏于1999年推出的一款脂肪酶抑制劑類(lèi)減重藥，隨后葛蘭素史克也推出處方藥版的奧利司他。自重慶植恩藥業(yè)首家實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)化以來(lái)，中山萬(wàn)漢制藥、魯南新時(shí)代、杭州中美華東制藥、浙江華海制藥等國(guó)內(nèi)企業(yè)紛紛加入市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。司美格魯肽成為爆款，GLP-1增速?gòu)?qiáng)勁利拉魯肽（Saxenda）由諾和諾德研發(fā)，2014年12月獲得FDA批準(zhǔn)用于肥胖人群減重適應(yīng)癥，適用于BMI≥30kg/m2或BMI≥27kg/m2但有肥胖相關(guān)并發(fā)癥如糖尿病或高血壓的成年患者，目前已經(jīng)在近46個(gè)國(guó)家獲批，是首款獲批減重適應(yīng)癥的GLP-1RA藥物；司美格魯肽Ozempic（2017，降糖適應(yīng)癥）、Rybelsus（2019，降糖適應(yīng)癥）、Wegovy（2021，減重適應(yīng)癥）陸續(xù)獲FDA批準(zhǔn)，Saxenda、Wegovy獲批后均實(shí)現(xiàn)高速放量。諾和諾德2023年中報(bào)顯示其減重藥物約占全球減重市場(chǎng)份額的90%，實(shí)現(xiàn)收入181.5億丹麥克朗（約合27.2億美元，+157%），在所有業(yè)務(wù)中增速最快，占總收入比重從2022年年報(bào)的9%高速增至17%。截至2023年5月，諾和諾德中國(guó)地區(qū)減重業(yè)務(wù)銷(xiāo)售額達(dá)1億丹麥克朗（約合1.1億元，+33%），主要由Saxenda貢獻(xiàn)。GLP-1減肥適應(yīng)癥競(jìng)爭(zhēng)激烈司美格魯肽（Semaglutide）是諾和諾德研發(fā)的第二代肥胖適應(yīng)癥的GLP-1受體激動(dòng)劑，相對(duì)于第一代減肥適應(yīng)癥的利拉魯肽（Saxenda），第二代使用方式從一天一次改進(jìn)到一周一次，具有更好依從性。2018年諾和諾德啟動(dòng)III期項(xiàng)目STEP系列試驗(yàn)，持續(xù)時(shí)間均為68周。STEP系列研究表明，在減重和改善其他心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)方面，每周一次司美格魯肽配合不同強(qiáng)度的生活方式調(diào)整優(yōu)于安慰劑或每日一次利拉魯肽配合生活方式調(diào)整。STEP2包括2型糖尿病和肥胖癥患者；STEP6只有25%的糖尿病患者；STEP1、3、4、5和8試驗(yàn)不包括2型糖尿病患者，可能是STEP1、3-6和8減重效果更佳的原因。安全性方面，司美格魯肽具有良好安全性和耐受性。最常見(jiàn)的不良事件是胃腸道事件。與其他GLP-1受體激動(dòng)劑類(lèi)似，司美格魯肽的大多數(shù)不良事件是輕至中度。4多重靶點(diǎn)與口服制劑是未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)GLP-1未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)多靶點(diǎn)激動(dòng)劑成為糖尿病領(lǐng)域研發(fā)熱門(mén)方向。截至2023年8月，全球多個(gè)雙/多靶點(diǎn)激動(dòng)劑在研管線進(jìn)入臨床，集中在GLP1R/GIPR、GLP-1R/GCGR等組合。GCGR（胰高血糖素受體，Glucagonreceptor）屬于B類(lèi)G蛋白偶聯(lián)受體家族（GPCRs），在維持人體血糖穩(wěn)態(tài)發(fā)揮關(guān)鍵作用；GIP（葡萄糖依賴(lài)性胰島素釋放肽，GastricInhibitoryPolypeptide）由43個(gè)氨基酸組成直鏈肽，屬于胰泌素和胰高血糖素族。GLP-1R/GIPR和GLP-1R/GCGR雙靶點(diǎn)組合禮來(lái)、阿斯利康、默沙東等均有布局，其中信達(dá)生物引自禮來(lái)的GLP-1R/GCGR雙激動(dòng)劑IBI362已進(jìn)入臨床III期；GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點(diǎn)研究也在積極開(kāi)展，其中禮來(lái)Retatrutide計(jì)劃啟動(dòng)III期臨床?？诜久栏耵旊臑榛颊咛峁└憬莸挠盟幏绞剑瑴p重療效優(yōu)異。PIONEER-4、10結(jié)果表明，口服司美格魯肽（14mg）較利拉魯肽、度拉糖肽（0.75mg）降糖效果更為優(yōu)異；不良反應(yīng)與皮下注射GLP-1RA相似。肩對(duì)肩比較司美格魯肽的SUSTAIN系列研究與口服司美格魯肽PIONEER系列研究，在T2DM患者中二者降糖效果可比。小分子GLP-1RA較口服多肽類(lèi)藥物用藥更為便捷。1）口服藥物生物利用度高，對(duì)于糖尿病、肥胖等慢性病患者而言，口服給藥方式能夠大大提高依從性；2）小分子藥物生產(chǎn)成本遠(yuǎn)低于生物藥，生產(chǎn)工藝相對(duì)成熟；3）小分子GLP-1需要在安全性方面做得更好。多肽通常起源于內(nèi)源性物質(zhì)，整體安全性相對(duì)可控。從全球研發(fā)來(lái)看，小分子長(zhǎng)期臨床療效仍待考察。GLP-1RA長(zhǎng)效化機(jī)制主要包括氨基酸替換、脂肪酸側(cè)鏈修飾、Fc融合蛋白、PEG化等。從最早的艾塞那肽采用氨基酸替換機(jī)制，實(shí)現(xiàn)2.4h的半衰期以后，長(zhǎng)效化機(jī)制不斷更新，成為GLP-1RA的一個(gè)核心的競(jìng)爭(zhēng)力。到目前為止，司美格魯肽運(yùn)用氨基酸替換和脂肪酸修飾技術(shù)，是長(zhǎng)效化最為成功的產(chǎn)品，半衰期長(zhǎng)達(dá)160h，可以實(shí)現(xiàn)一周一次給藥，極大提高患者使用的便利性。度拉糖肽使用了Fc融合蛋白技術(shù)，半衰期達(dá)到120h，同樣可以實(shí)現(xiàn)1周一次給藥。賽諾菲/韓美藥業(yè)在研長(zhǎng)效GLP-1類(lèi)藥efpeglenatide，目前已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床，該藥為艾塞那肽的長(zhǎng)效生物改良制劑,有望實(shí)現(xiàn)每月注射一次，成為超長(zhǎng)效的降糖藥。5多肽藥物產(chǎn)業(yè)鏈或?qū)⒊掷m(xù)受益多肽藥物產(chǎn)業(yè)鏈：多肽合成技術(shù)不斷突破，GLP-1產(chǎn)業(yè)鏈乘風(fēng)起航多肽合成技術(shù)不斷實(shí)現(xiàn)突破。由于多肽藥物注射給藥方式不便、及大規(guī)模多肽藥物產(chǎn)線搭建較為昂貴，多肽藥物在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)發(fā)展較為緩慢。重組人胰島素（1982年獲批）、促性腺激素釋放激素leuprolide和g