局部晚期鼻咽癌新輔助化療聯(lián)合放療的系統(tǒng)評價

局部晚期鼻咽癌新輔助化療聯(lián)合放療的系統(tǒng)評價

癌癥是中國常見的腫瘤之一。放療是早期腫瘤患者最有效的治療方法。然而，對于長期和長期的腫瘤患者，單純放療并不能達(dá)到預(yù)期的效果。只有通過聯(lián)合化療才能提高局部區(qū)域的控制率，減少腫瘤的轉(zhuǎn)移率，提高整個生存率和無瘤生存率。鼻咽癌放療聯(lián)合化療的方式主要有以下3種:新輔助化療、同步放化療、輔助化療。目前同步+輔助化療在中國香港和臺灣等地已成為了局部中晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。而從國內(nèi)外關(guān)于新輔助化療聯(lián)合放療治療局部晚期鼻咽癌的報(bào)道來看卻存在著很大的爭議。2004年Chua等的一項(xiàng)研究結(jié)果表明新輔助化療對5年無瘤生存率有顯著提高,而且新輔助化療還可以降低局部區(qū)域和遠(yuǎn)處的失敗率,但對總生存率無顯著影響。2009年張岸梅等對國外5項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析得出新輔助化療可以降低局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率,卻不能提高無瘤生存率和總生存率。但上述Meta分析僅納入了國外的隨機(jī)對照試驗(yàn),現(xiàn)將就近年來關(guān)于國內(nèi)、國外新輔助化療聯(lián)合放療治療局部晚期鼻咽癌的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析以進(jìn)一步明確新輔助化療在鼻咽癌中的作用。1數(shù)據(jù)和方法1.1包括和排除標(biāo)準(zhǔn)1.1.1標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的包含1.1.1.1研究類型所有關(guān)于新輔助化療聯(lián)合放療與單純放療相比治療鼻咽癌的隨機(jī)對照試驗(yàn)。無論是否采用盲法或隱藏均納入。1.1.1.肺癌病例的臨床分期(1)經(jīng)臨床癥狀和體征、鼻咽鏡檢、鼻咽CT或MRI、鼻咽活檢病理證實(shí)為鼻咽癌的患者。(2)血常規(guī)及肝、腎功能正常,以往未經(jīng)任何治療。(3)胸部X線攝片、腹部彩超等證實(shí)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。(4)臨床分期為Ⅲ、Ⅳa期。(5)患者年齡13～74歲,性別、種族不限。1.1.1.3干預(yù)措施試驗(yàn)組為新輔助化療加常規(guī)放療或非常規(guī)放療,對照組為常規(guī)放療或非常規(guī)放療。1.1.1.4個效果評估指標(biāo)5年總生存率、5年無瘤生存率、5年局部復(fù)發(fā)率、5年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)1.1.2.1調(diào)查的主題(1)同時合并其他腫瘤;(2)有心臟、腎臟疾病史。1.1.2.2.干預(yù)措施放療的同時給予化療或靶向治療、生物治療。1.2數(shù)據(jù)來源與文獻(xiàn)研究參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的檢索策略進(jìn)行檢索,包括計(jì)算機(jī)檢索和手工檢索。1.2.1生物活性的medwell-概況(1)CochraneControlledTrialsRegister(2009年第3期);(2)Medline(1950-2009年7月);(3)EMBASE(1956年-2009年7月);(4)中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM,1978年-2009年7月);(5)中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI,1911-2009年7月);(6)中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(維普,VIP)(1989-2009年7月)。1.2.2專業(yè)搜索檢索與鼻咽癌新輔助化療相關(guān)的中文雜志,包括《癌癥》、《實(shí)用腫瘤雜志》、《中國癌癥雜志》、《中國腫瘤臨床》等。1.2.3文獻(xiàn)檢索的情況收集正在進(jìn)行研究和未發(fā)表的臨床試驗(yàn)信息、學(xué)術(shù)會議信息、所有檢索到文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn),對未發(fā)表的或缺乏的資料與作者打電話或?qū)懶怕?lián)系予以補(bǔ)充。1.3納入與排除文獻(xiàn)的篩選兩名評價員獨(dú)立閱讀題目和摘要,排除重復(fù)和明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后對初篩獲得的文獻(xiàn),逐步閱讀全文,根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)確定最后納入的文獻(xiàn)。上述過程如有分歧,通過雙方討論解決或由第三者協(xié)助判斷。缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。1.4資料提取與交叉核對由兩名評價員采用預(yù)先設(shè)計(jì)的資料提取表格,獨(dú)立對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)進(jìn)行資料提取,完成進(jìn)行交叉核對,如有分歧,通過討論或第三者協(xié)助判斷。對不完善的資料通過與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。提取資料的內(nèi)容主要包括納入研究特征、受試者、治療方法、測量結(jié)果等內(nèi)容。1.5第三者協(xié)助判斷本研究采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊推薦的質(zhì)量評價方法。由兩名評價員對每一篇符合納入的文獻(xiàn)進(jìn)行以下6方面的質(zhì)量評價,完成后進(jìn)行交叉核對,如有分歧,通過討論解決或由第三者協(xié)助判斷。評價內(nèi)容包括:(1)隨機(jī)分配的方法正確;隨機(jī)分配的方法不正確;沒有描述隨機(jī)序列產(chǎn)生的具體方法。(2)分配方案的隱匿正確;分配方案的隱匿不正確;沒有具體描述分配方案是否隱匿。(3)盲法正確;盲法不充分或沒實(shí)施盲法;沒有描述是否實(shí)施盲法。(4)發(fā)生不完整資料偏倚的可能性低;發(fā)生不完整資料偏倚的可能性高;沒有描述是否有不完整資料。(5)選擇性報(bào)告研究結(jié)果。(6)其他偏倚來源。以上6個條目分為是/否/不清楚三級,是為低度偏倚;否為高度偏倚;不清楚為缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定。1.6數(shù)據(jù)處理方法本過程設(shè)計(jì)思路本研究采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RevMan5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用相對危險度(relativerisk,RR)作為療效分析統(tǒng)計(jì)量;計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(weightedmeandifference,WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardmeandifference,SMD),各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(confidenceinterval,CI)表示。首先采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行各試驗(yàn)間的異質(zhì)性檢驗(yàn)。如各試驗(yàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.10),采用固定效應(yīng)模型(fixedeffectsmodel)進(jìn)行Meta分析;如各試驗(yàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≤0.10),分析異質(zhì)性原因,應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型(randomeffectsmodel)進(jìn)行Meta分析。為評價異質(zhì)性對Meta-分析的影響,同時觀察I,其表示不同研究間效應(yīng)量的差異在多大程度上是由異質(zhì)性所致,當(dāng)I>50%表示各研究間存在較大異質(zhì)性。不能進(jìn)行Meta分析的資料,則只對其進(jìn)行描述性的定性分析。如入選資料足夠,可進(jìn)行亞組分析及敏感性分析,發(fā)表偏倚采用漏斗圖分析。2結(jié)果2.1所有臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)2.1.1納入和排除標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)基本信息初檢得到268篇可能符合納入文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),通過篩除重復(fù)文獻(xiàn),閱讀標(biāo)題和摘要,初篩納入41篇文獻(xiàn),精讀全文后,最后符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)有10篇,其中包括4篇外文文獻(xiàn),6篇中文文獻(xiàn)。2.1.2試驗(yàn)的特點(diǎn)納入研究的特征見表1、表2。2.1.2.局部晚期肺癌試驗(yàn)本研究納入10個隨機(jī)對照試驗(yàn)[5,6,7,8,9,10,11,12,13,14],共1765例局部晚期鼻咽癌患者,試驗(yàn)組878例,對照組887例,分別來自日本、中國,其中有2個試驗(yàn)分別在6個中心完成和12個中心完成。8個試驗(yàn)[5,6,7,9,10,12,13,14]描述了新輔助化放療組與放療組的基線資料,經(jīng)檢驗(yàn)兩組基線差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性。2.1.2.紫杉醇引起的酶基因1,3,5,10.3和3.5%的聚環(huán)境效應(yīng)納入的4個試驗(yàn)中新輔助化療所用方案為順鉑加5-FU,順鉑劑量范圍20mg/m2d1-3～100mg/m2d1,5-FU劑量范圍500mg/m2～1000mg/m2d1-5,21為1周期,共用2個周期。納入的其他6個試驗(yàn)新輔助化療方案分別為順鉑20mg/m2d1-5+紫杉醇180mg/m2d1,21天為1周期,共2周期;卡鉑300mg/m2d1+5-FU500mg/m2d1-3+平陽霉16mg/m2d1,14天為1周期,共用2周期;順鉑100mg/m2d1+5-FU800mg/m2d1-5+博來霉素10mg/m2d1、d5,21天為1周期,共2周期;DDP80～100mg/m2d1-3或d1-5+5-FU500mg/m2d1-5+CTX800～1000mgd1,共1周期;DDP60mg/m2d1+表阿霉素110mg/m2d1,21天為1周期,共2～3周期;博來霉素15mg/m2d1iv后12mg/m2d1-5+表阿霉素70mg/m2d1+順鉑100mg/m2d1,21天為1周期,共3周期。2.2失訪人數(shù)及處理質(zhì)量為高的試驗(yàn)0個,質(zhì)量為低的試驗(yàn)0個,質(zhì)量不清楚的試驗(yàn)10個。所有試驗(yàn)均未描述分配方案的隱藏,是否實(shí)施盲法,有3個試驗(yàn)描述了正確的隨機(jī)分配方法,有3個試驗(yàn)報(bào)道了失訪人數(shù)及對失訪人數(shù)的處理。2個試驗(yàn)未報(bào)道失訪人數(shù)及處理,3篇未報(bào)道失訪人數(shù),但報(bào)道了對失訪人數(shù)的處理。2篇報(bào)道了具體的失訪人數(shù),但未對失訪的人數(shù)作處理。2.3統(tǒng)計(jì)評估的結(jié)果2.3.1化療方案的模型模擬10個試驗(yàn)[5,6,7,8,9,10,11,12,13,14]報(bào)道了5年總生存率,共納入1765例,試驗(yàn)組878例,對照組887例。各試驗(yàn)間異質(zhì)性檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02,I2=53%),故不能進(jìn)行效應(yīng)量的合并。分析異質(zhì)性原因可能為不同化療方案、不同劑量、療程等所致。分別以順鉑+5-FU、順鉑+表阿霉素、順鉑+博來霉素+表阿霉素、卡鉑+5-FU+平陽霉素、順鉑+5-FU+博來霉素、環(huán)磷酰胺+順鉑+5-FU、紫杉醇+順鉑的化療方案做亞組分析(表3)。由Meta分析可知,以順鉑+5-FU、環(huán)磷酰胺+順鉑+5-FU為新輔助化療方案的亞組分析結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.77,95%CI(1.03,3.04)],[OR=2.71,95%CI(1.27,5.77)],表明以順鉑+5-FU、環(huán)磷酰胺+順鉑+5-FU為新輔助化療+放療能提高患者的5年總生存率,而以順鉑+表阿霉素、順鉑+博來霉素+表阿霉素、卡鉑+5-FU+平陽霉素、順鉑+5-FU+博來霉素、紫杉醇+順鉑為新輔助化療方案的亞組分析結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.80,95%CI(0.52,1.24)]、[OR=0.95,95%CI(0.61,1.46)]、[OR=1.11,95%CI(0.45,2.73)]、[OR=1.33,95%CI(0.91,1.95)]、[OR=1.90,95%CI(0.65,5.46)]還不能認(rèn)為以順鉑+表阿霉素、順鉑+博來霉素+表阿霉素、卡鉑+5-FU+平陽霉素、順鉑+5-FU+博來霉素、紫杉醇+順鉑為新輔助化療+放療能提高患者的5年總生存率。2.3.2新輔助化療+放療的安全性評價5個試驗(yàn)報(bào)道了5年無瘤生存率,共納入1280例,試驗(yàn)組641例,對照組639例。各試驗(yàn)間異質(zhì)性檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.76,I2=0%),使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并,結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.40,95%CI(1.12,1.76)],表明新輔助化療+放療能提高患者的5年無瘤生存率(表4)。2.3.3新輔助化療+放療的安全性6個研究報(bào)道了5年局部復(fù)發(fā)率,共納入957例,實(shí)驗(yàn)組474例,對照組483例,各試驗(yàn)間異質(zhì)性檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.74,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并,結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.64,95%CI(0.48,0.85)],表明新輔助化療+放療能降低患者的5年局部復(fù)發(fā)率(表5)。2.3.4新輔助化療+放療的效果5個試驗(yàn)報(bào)道了5年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率,共納入823例,試驗(yàn)組409例,對照組414例,各試驗(yàn)間異質(zhì)性檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.39,I2=3%),使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并,結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.62,95%CI(0.45,0.84)],表明新輔助化療+放療能降低患者的5年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率(表6)。2.3.5敏感性分析由于符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)數(shù)目較少,質(zhì)量評價為不清楚,根據(jù)納入試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量的差異進(jìn)行敏感性分析,本研究尚不能進(jìn)行。2.3.6發(fā)表偏倚情況測定各比較組中,根據(jù)5年無瘤生存率進(jìn)行效應(yīng)量合并的試驗(yàn)有5個,根據(jù)5年局部復(fù)發(fā)率進(jìn)行效應(yīng)量合并的試驗(yàn)有6個,根據(jù)5年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率進(jìn)行效應(yīng)量合并的試驗(yàn)有5個,需作漏斗圖測定發(fā)表偏倚情況(圖1～3)。由圖可看出各個漏斗圖基本對稱,漏斗圖主要與發(fā)表偏倚有關(guān),故該研究的發(fā)表偏倚較小。3討論3.1新輔助化療的定義和應(yīng)用前景本研究根據(jù)國內(nèi)外10個隨機(jī)對照研究得出以順鉑+5-FU、環(huán)磷酰胺+順鉑+5-FU為新輔助化療+放療能提高局部晚期鼻咽癌的5年總生存率,還不能認(rèn)為以順鉑+表阿霉素、順鉑+博來霉素+表阿霉素、卡鉑+5-FU+平陽霉素、順鉑+5-FU+博來霉素、紫杉醇+順鉑為新輔助化療+放療能提高患者的5年總生存率,不同方案的新輔助化療+放療能提高患者5年無瘤生存率,降低5年局部復(fù)發(fā)率和5年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。鼻咽癌新輔助化療理論上是指在放療前使用化療,希望通過化療使局部腫瘤縮小,減少放療造成的損傷,另外化療可清除或抑制可能存在的微轉(zhuǎn)移灶從而改善預(yù)后。新輔助化療能提高患者5年總生存率的原因可能為:放療前的化療以順鉑和氟尿嘧啶為主要方案,二者通過抑制腫瘤細(xì)胞的DNA合成,改變腫瘤細(xì)胞的增殖動力學(xué),二者作為新輔助化療可以增加放療敏感性,有效的化療聯(lián)合放療進(jìn)一步增加對局部病灶的控制,減少轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā),改善近期療效且能提高遠(yuǎn)期生存率。鼻咽癌新輔助化療不能提高5年總生存率的依據(jù)可能為:新輔助化療延誤了放療時間,使得腫瘤加速再增殖。同時放射生物學(xué)研究表明頭頸部腫瘤在放療開始后的1-4周腫瘤細(xì)胞開始出現(xiàn)加速再增殖。綜上如果先給予新輔助化療,后面的放療劑量將會增加,則勢必會產(chǎn)生更大的放射損傷,從而影響鼻咽癌患者的遠(yuǎn)期生存率。目前國外逐步將新輔助化療與同步放化療結(jié)合治療局部晚期鼻咽癌,2009年Hui等的一項(xiàng)隨機(jī)對照研究結(jié)果表明新輔助化療+同步放化療與同步放化療相比(放療均使用IMRT)能提高3年總生存率和3年無進(jìn)展生存率,且急性毒副反應(yīng)無顯著差異。該研