健擇和靶向研究(培訓(xùn))

健擇?與靶向藥物2023-09-11主要內(nèi)容主要靶向藥物介紹主要靶向藥物的臨床爭(zhēng)論吉非替尼厄洛替尼貝伐單抗NSCLC治療策略總結(jié)主要內(nèi)容主要靶向藥物介紹主要靶向藥物的臨床爭(zhēng)論吉非替尼厄洛替尼貝伐單抗NSCLC治療策略總結(jié)主要靶向藥物介紹表皮生長(zhǎng)因子通路酪氨酸激酶抑制劑代表藥物：吉非替尼(易瑞莎?)、厄洛替尼(特羅凱?)單克隆抗體VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)單抗代表藥物：貝伐單抗吉非替尼根底信息適應(yīng)癥：用于治療既往承受過(guò)化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。既往化學(xué)治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療用法用量：成人250mg每日一次，空腹或與食物同服不良反響：最常見(jiàn)(發(fā)生率20%以上)的藥物不良反響(ADRs)為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚枯燥和痤瘡，大約8%的患者消失嚴(yán)峻的藥物不良反響(CTC標(biāo)準(zhǔn)3或4級(jí))厄洛替尼根底信息適應(yīng)癥厄洛替尼可試用于兩個(gè)或兩個(gè)以上化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌的三線治療對(duì)于中國(guó)人非小細(xì)胞肺癌二線治療的療效尚待進(jìn)一步臨床爭(zhēng)論證明用法用量：厄洛替尼單藥用于非小細(xì)胞肺癌的推舉劑量為150mg/日，至少在進(jìn)食前1小時(shí)或進(jìn)食后2小時(shí)服用厄洛替尼根底信息留意事項(xiàng)：警告肺毒性腹瀉、脫水、電解質(zhì)失衡和腎衰心肌堵塞/心肌缺血腦血管意外血小板削減引起的微血管溶血性貧血肝炎、肝衰竭貝伐單抗根底信息適應(yīng)癥：2023年美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于NSCLC非鱗癌治療中國(guó)未上市用法用量：7.5mg/kg或15mg/kg(NSCLC)，與化療藥物合用不良反響：最嚴(yán)峻的不良反響為：胃腸穿孔/傷口并發(fā)癥、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性心力衰竭主要內(nèi)容主要靶向藥物介紹主要靶向藥物的臨床爭(zhēng)論吉非替尼厄洛替尼貝伐單抗NSCLC治療策略總結(jié)爭(zhēng)論終點(diǎn)主要終點(diǎn)生存期次要終點(diǎn)至治療失敗時(shí)間緩解率病癥及生活質(zhì)量改善安全性探究性終點(diǎn)腫瘤生物標(biāo)記物(如EGFR)ISEL爭(zhēng)論：IressaSurvivalEvaluationinLungCancer爭(zhēng)論設(shè)計(jì)：28個(gè)國(guó)家/地區(qū)、210個(gè)爭(zhēng)論中心、1692例患者參與吉非替尼(250mg/day)+BSC

亞裔：21%勸慰劑+BSC隨機(jī)入組(2:1)入組條件：

組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)確認(rèn)的NSCLC局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病既往1或2次化療對(duì)最近一次化療不能耐受或自末次化療后

90天進(jìn)展N.ThatcherLancet.2023;366(9496):1527-37.爭(zhēng)論結(jié)果：總體人群，吉非替尼治療組與勸慰組相比無(wú)生存期受益(5.6月vs.5.1月,HR=0.89,P=0.087)腺癌組:6.3vs5.4月HR=0.84,P=0.089ISEL爭(zhēng)論：IressaSurvivalEvaluationinLungCancer爭(zhēng)論結(jié)果：吉非替尼在亞洲人群顯示生存受益(9.5月vs.5.5月,HR=0.66,P=0.01)ISEL爭(zhēng)論：IressaSurvivalEvaluationinLungCancerJThoracOncol.2023Oct;1(8):847-55.INTEREST爭(zhēng)論吉非替尼250mg/day多西他賽75mg/m2每3周方案

年齡≥18歲生存預(yù)期≥8周既往1或2次化療(至少1次含鉑方案)PS0-2既往未接受EGFR-TKI治療觀察終點(diǎn)主要終點(diǎn)總生存期次要終點(diǎn)PFS緩解率生活質(zhì)量疾病相關(guān)癥狀安全性與耐受性探索性終點(diǎn)生物標(biāo)記物爭(zhēng)論設(shè)計(jì)：KImetalLancet2023;372:1809-18隨機(jī)1:1爭(zhēng)論結(jié)果：INTEREST爭(zhēng)論723593(82.0%)710576(81.1%)NEventsPrimaryCoxanalysiswithoutcovariatesHR(96%CI)=1.020(0.905,1.150)MST(月)1YS(%)7.632%8.034%吉非替尼多西他賽總體符合治療方案人群中得到非劣效性結(jié)論04812162024283236400.00.20.40.60.81.0(月)生存概率IPASS爭(zhēng)論吉非替尼250mg/day卡鉑(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案1:1隨機(jī)分組**不吸煙指<100支煙；少吸煙指戒煙≥15年和吸煙≤10包年吉非替尼進(jìn)展的患者賜予卡鉑/紫杉醇治療入組患者既往未承受化療年齡≥18歲腺癌不吸煙或少吸煙*生存預(yù)期≥12周PS0-2可測(cè)量的IIIB/IV期病灶觀看終點(diǎn)主要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期PFS(非劣效性)次要終點(diǎn)緩解率總生存生活質(zhì)量疾病相關(guān)病癥安全性和耐受性探究性終點(diǎn)生物標(biāo)記物 EGFR突變 EGFR基因拷貝數(shù) EGFR蛋白表達(dá)爭(zhēng)論設(shè)計(jì)：紫杉醇/卡鉑吉非替尼GefitinibMedianPFS(months)

5.7

5.8

6092127624506081182231036341204812162024Months0.00.20.40.60.81.0Probability

ofPFSAtrisk:609608PatNo.HR=0.741p<0.0001爭(zhēng)論證明吉非替尼的PFS顯著優(yōu)于紫杉醇/卡鉑Carboplatin/

paclitaxelMoketalNEngJMed2023IPASS爭(zhēng)論爭(zhēng)論結(jié)果：主要內(nèi)容主要靶向藥物介紹主要靶向藥物的臨床爭(zhēng)論吉非替尼厄洛替尼貝伐單抗NSCLC治療策略總結(jié)爭(zhēng)論設(shè)計(jì)：隨機(jī)分組厄洛替尼*150mgdaily勸慰劑“150mg”daily2:1隨機(jī)化分層因素:爭(zhēng)論中心PS,0/1vs2/3 對(duì)之前治療的反響(CR/PR:SD:PD) 以往治療方案種類(lèi)(1vs2)是否用鉑類(lèi)(Yesvsno)NEJM.2023;l353(20):123-132,BR.21爭(zhēng)論：厄洛替尼vs.勸慰劑在二、三線治療

比較的III期臨床爭(zhēng)論BR.21爭(zhēng)論：厄洛替尼vs.勸慰劑在二、三線治療

比較的III期臨床爭(zhēng)論爭(zhēng)論結(jié)果：厄洛替尼N=488安慰劑N=243mOS(月)6.74.71YR(%)3121mPFS(周)9.78.0SATURN:

Sequential

Tarceva

in

unresectable

NSCLCTITANoroffstudy(n≈850)既往未化療的IIIB/IV期NSCLCn=1700未進(jìn)展1:14周期一線含鉑兩藥標(biāo)準(zhǔn)化療PD勸慰劑PDOffstudy腫瘤樣本(強(qiáng)制性)依據(jù)EGFR免疫組化蛋白表達(dá)分層厄洛替尼150mg/dayPDOffstudyCappuzzoetalASCO2023abst8001爭(zhēng)論設(shè)計(jì)：PFSprobability1.00.80.60.40.20 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96Time(weeks)HR=0.71(0.62–0.82)Log-rankp<0.0001Erlotinib(n=437)Placebo(n=447)ErlotinibPlaceboPFSat12wks(%)5340PFSat24wks(%)3117CappuzzoetalASCO2023abst8001Allpatients(ITTpopulation)SATURN:

Sequential

Tarceva

in

unresectable

NSCLC爭(zhēng)論結(jié)果：PFS爭(zhēng)論結(jié)果：不同EGFR突變狀態(tài)的PFSSATURN:

Sequential

Tarceva

in

unresectable

NSCLC爭(zhēng)論結(jié)果：與勸慰劑相比，OS延長(zhǎng)1個(gè)月SATURN:

Sequential

Tarceva

in

unresectable

NSCLC 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36OSprobability1.00.80.60.40.20Time(months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 361.00.80.60.40.20Time(months)p=0.68HR=0.83(0.34–2.02)p=0.024HR=0.77(0.61–0.97)*67%ofpatientswithEGFRmutation+intheplaceboarmreceiveda2ndlineEGFRTKIEGFRmutation+EGFRwild-typeMedian23.8Placebo(n=27)*MedianNRErlotinib(n=22)Median10.2Placebo(n=189)Median11.3Erlotinib(n=199)BruggeretalWCLC2023abstB9.1SATURN:

Sequential

Tarceva

in

unresectable

NSCLC爭(zhēng)論結(jié)果：不同EGFR突變狀態(tài)的OS主要內(nèi)容主要靶向藥物介紹主要靶向藥物的臨床爭(zhēng)論吉非替尼厄洛替尼貝伐單抗NSCLC治療策略總結(jié)ECOG4599爭(zhēng)論設(shè)計(jì)：SandlerA,etal.NEnglJMed.2023;355(24):2542-50ECOG4599爭(zhēng)論結(jié)果：泰素?/卡鉑聯(lián)合貝伐單抗一線治療晚期NSCLC改善了PFS和OSSandlerA,etal.NEnglJMed.2023;355(24):2542-50ECOG4599爭(zhēng)論結(jié)果：泰素?/卡鉑聯(lián)合貝伐單抗耐受性良好SandlerA,etal.NEnglJMed.2023;355(24):2542-50爭(zhēng)論設(shè)計(jì)：AVAIL爭(zhēng)論AVAiL：健擇?/順鉑貝伐單抗PDPDPD貝伐單抗15mg/kg+健擇?/順鉑貝伐單抗7.5mg/kg+健擇?/順鉑安慰劑+健擇/?順鉑既往未治療的IIIB/IV期非鱗癌NSCLC隨機(jī)分組安慰劑+健擇?/順鉑2211貝伐單抗Manegoldetal,AnnOncol19,8(Suppl),LBA1(abstr),2023.爭(zhēng)論結(jié)果：兩種劑量的貝伐單抗均較勸慰劑顯著改善了PFSECOG4599AVAiLCPCP+BEV15GPGP+BEV7.5GP+BEV15OS(月)10.312.313.113.613.4PFS(月)

(HR)4.5

--6.2

0.666.1

--6.7

0.686.5

0.74RR(%)1535203430SandleretalNEnglJMed355,2542-2550,2023.Manegoldetal,AnnOncol19,8(Suppl),LBA1(abstr),2023.AVAIL爭(zhēng)論主要內(nèi)容主要靶向藥物介紹主要靶向藥物的臨床爭(zhēng)論吉非替尼厄洛替尼貝伐單抗NSCLC治療策略總結(jié)

BR.21:正/曾吸煙患者不能從厄洛替尼治療中受益*Log-ranktestTreatmentinteractiontestp=0.02(significant)Time(months) 0 5 10 15 20 25從不吸煙HR=0.42(0.28–0.64),p<0.001Placebo(n=42)Tarceva(n=104)Time(months)1.000.750.500.250HR=0.9(0.7–1.0),p=0.141*Placebo(n=187)Tarceva(n=358)Survivaldistributionfunction1.000.750.500.250 0 5 10 15 20 25 30正/曾吸煙HR=0.9(0.7–1.0),p=0.141*Placebo(n=187)Tarceva(n=358)IPASS：EGFR突變陽(yáng)性和陰性患者的客觀反響率GefitinibCarboplatin/paclitaxelEGFRM+oddsratio(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-oddsratio(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013總體反響率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)Oddsratio>1impliesgreaterchanceofresponseongefitinib71.2%47.3%1.1%23.5%Moketal,Chicago2023爭(zhēng)論結(jié)果:EGFR野生型的患者緩解率只有1.1％，和勸慰劑沒(méi)有區(qū)分IPASS：EGFR突變陽(yáng)性和陰性患者的PFSEGFR突變陽(yáng)性EGFR突變陰性Treatmentbysubgroupinteractiontest,p<0.0001HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)

p<0.0001No.eventsgefitinib,97(73.5%)

No.eventsC/P,111(86.0%)Gefitinib(n=132)

Carboplatin/paclitaxel(n=129)

ITTpopulation

CoxanalysiswithcovariatesHR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)

p<0.0001No.eventsgefitinib,88(96.7%)

No.eventsC/P,70(82.4%)1327131113012937721010810304812162024GefitinibC/P0.00.20.40.60.81.0Probabilityofprogression-freesurvivalAtrisk:9142100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0Probabilityofprogression-freesurvivalGefitinib(n=91)

Carboplatin/paclitaxel(n=85)

MonthsMonthsMoketal,Chicago2023爭(zhēng)論結(jié)果:吉非替尼只對(duì)特定的人群有效TRIBUTE爭(zhēng)論:KRAS突變與OS爭(zhēng)論結(jié)果:KRAS突變患者加用靶向藥物治療降低療效ZhuC-Qetal.JClinOncol2023;26:p4BR.21爭(zhēng)論結(jié)果:KRAS突變患者加用靶向藥物治療降低療效First-SIGNAL:吉非替尼vs.健擇?順鉑

治療肺腺癌未用化療年齡18-75歲腺癌從不吸煙ECOGPS0-2ⅢB/Ⅳ期吉非替尼250mg/dP.O.健擇?1250mg/m2(D1&D8)順鉑80mg/m2(D1)q3weeks*9cyclesR女性vs.男性PS0,1vs.2ⅢB期vs.Ⅳ期PDPDWCLC2023–Leeetal.,Abstract#PRS.4爭(zhēng)論設(shè)計(jì)：WCLC2023–Leeetal.,Abstract#PRS.4First-SIGNAL:吉非替尼vs.健擇?順鉑

治療肺腺癌爭(zhēng)論結(jié)果：WCLC2023–Leeetal.,Abstract#PRS.4First-SIGNAL:吉非替尼vs.健擇?順鉑

治療肺腺癌爭(zhēng)論結(jié)果：爭(zhēng)論結(jié)論吉非替尼與健擇?順鉑相比，未延長(zhǎng)總生存期EGFR的突變狀態(tài)是猜測(cè)吉非替尼OR和PFS的有力指標(biāo)吉非替尼可能是不吸煙腺癌患者合理的一線治療選擇WCLC2023–Leeetal.,Abstract#PRS.4F.Shepherd’s點(diǎn)評(píng)全部NSCLC患者都應(yīng)在診斷時(shí)承受分子學(xué)評(píng)估的時(shí)代已經(jīng)到來(lái)一線EGFR抑制劑治療是可承受的，尤其是EGFR突變患者的優(yōu)選治療方案依據(jù)臨床特征打算患者一線承受EGFR抑制劑治療的證據(jù)尚不充分，假設(shè)突變狀態(tài)未知，患者最應(yīng)承受的治療是化療一線TKI治療的好處更多地表達(dá)在延長(zhǎng)治療時(shí)間方面(維持治療)靶向治療的定位EGFR-TKI在選擇的優(yōu)勢(shì)人群，即非吸煙或輕度吸煙的腺癌患者中有效即使在優(yōu)勢(shì)人群中，EGFR野生型的患者緩解率只有1.1％，和勸慰劑沒(méi)有區(qū)分，在沒(méi)有進(jìn)展檢測(cè)確認(rèn)EGFR突變與否前，不應(yīng)直接使用EGFR-TKI靶向藥物假設(shè)患者存在KRAS突變，加用靶向藥物治療反而降低療效紫杉醇/卡鉑吉非替尼Gefitinib60921276245