n-3系多元不飽和脂肪酸與抑郁癥的關(guān)系

n-3系多元不飽和脂肪酸與抑郁癥的關(guān)系

1脂肪酸的組成及功能抑郁是一種常見的心理障礙或感覺障礙。顯著而持久的心理狀態(tài)下降是其主要臨床特征，情感低下與情況無關(guān)。在嚴(yán)重的情況下，可以出現(xiàn)自殺的想法和行為。抑郁癥目前已經(jīng)成為最常見的影響終身的心理疾病世界衛(wèi)生組織發(fā)表的《2001年世界衛(wèi)生報告》指出,抑郁癥已成為世界第四大疾患,預(yù)計抑郁障礙到2020年將成為發(fā)展中國家最為嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)之一,而重度抑郁(MajorDepressiveDisorderMDD)會上升成為死亡和殘疾的第二大原因。越來越多的流行病學(xué)和飲食研究顯示抑郁癥患者大都存在n-3系多元不飽和脂肪酸(polyunsaturatedfattyacid,PUFA)的缺乏,補(bǔ)充n-3PUFA能夠改善抑郁癥狀和行為。多元不飽和脂肪酸又叫多烯酸,指含有兩個或兩個以上不飽和雙鍵且碳原子數(shù)為16-22的直鏈脂肪酸,根據(jù)靠近第一個雙鍵的碳原子位置,可將PUFA分為n-3、n-6、n-7和n-9系列脂肪酸,僅n-3和n-6系列脂肪酸具有生物學(xué)意義。n-3PUFA(也做ω-3PUFA)是指第一個不飽和雙鍵出現(xiàn)在碳鏈甲基端第三位上的脂肪酸,主要有α-亞麻酸(alfa-linolenicacid,ALA)、二十碳五烯酸(eicosapentaenoicacid,EPA)、二十二碳五烯酸(docospentaenoicacid,DPA)、二十二碳六烯酸(docosahexaenoicacid,DHA);n-6PUFA(也做ω-6PUFA),第一個不飽和雙鍵出現(xiàn)在碳鏈甲基端第六位上的脂肪酸,主要有亞油酸(linoleicacidLA)、γ-亞麻酸(gamma-linolenicacid,GLA)、雙高-γ-亞麻酸(doublehighgamma-linolenicacidDHGLA)和花生四烯酸(arachidonicacid,AA)。n-3和n-6PUFA雖然雙鍵的位置及功能不同,但均屬于必需脂肪酸,無法在人體內(nèi)自行合成,必須由食物中取得,且具有重要的生物學(xué)意義。n-3和n-6PUFA的動態(tài)平衡對人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和正常生長發(fā)育具有重要作用,主要體現(xiàn)在穩(wěn)定細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)、調(diào)控基因表達(dá)、維持細(xì)胞因子和脂蛋白的平衡等方面。研究表明,過量的n-6PUFA以及過高的n-6/n-3PUFA比例可能會提高某些疾病如血管疾病、癌癥、炎癥和免疫疾病等的發(fā)病率,而增加n-3PUFA的攝入則可以發(fā)揮抑制效果(Simopoulos,2008)。n-3PUFA的攝入可以反映在多種血漿脂類和紅細(xì)胞上(Arab,2003),動物模型表明紅細(xì)胞的PUFA含量可以作為大腦細(xì)胞膜成分的一種指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)n-3PUFA在生物體生命活動方面發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用,其損耗可能是引起人體自身免疫系統(tǒng)紊亂、心血管功能失常、炎癥以及神經(jīng)精神疾病等的原因(Simopoulos,2002;Young&Conquer,2005)。EPA和DHA是主要的n-3PUFA,人體自身無法合成,故此,補(bǔ)充人體所需的DHA和EPA,最好的方法就是從飲食中攝入。魚油像是金槍魚,鮭魚,鯖魚,沙丁魚等都含有豐富的DHA和EPA。EPA的作用主要有抗血小板聚集、預(yù)防血栓形成、改善血脂紊亂、提高機(jī)體免疫力、抗炎及抑制腫瘤細(xì)胞增殖等(Narayan,Miyashita,&Hosakawa,2006)。DHA是人體必需的也是大腦細(xì)胞優(yōu)先吸收利用的脂肪酸成分,在人體中起著非常重要的生理作用。DHA在成年人前額葉皮層中占總脂肪酸的15%以上,是細(xì)胞膜磷脂的重要成分(McNamaraetal.,2008)。實驗研究發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)DHA和其代謝物質(zhì)具有神經(jīng)保護(hù)的作用,皮層DHA濃度對出生時的腦發(fā)育有重要影響(Carver,Benford,Han,&Cantor,2001)。臨床研究也證明DHA確實可以起到調(diào)節(jié)皮層神經(jīng)的形成、神經(jīng)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、神經(jīng)分化或樹突形成、神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)和神經(jīng)生長因子-誘導(dǎo)神經(jīng)的生長以及突觸發(fā)生的作用(Coti,O’Kusky,&Innis,2006;Yavin,Himovichi,&Eilam,2009)。總之,DHA具有重要的正常皮層成熟所需要的神經(jīng)營養(yǎng)特性。早在上世紀(jì)80年代,就有回顧性觀察報告指出抑郁癥患者的DHA和EPA濃度低于非抑郁被試,n-3PUFA與抑郁癥之間可能存在負(fù)相關(guān)關(guān)系的基本假設(shè)被提出(Ellis&Sanders1977;Fehily,Bowey,Ellis,Meade,&Dickerson,1981)。而流行病學(xué)和飲食研究均顯示n-3PUFA的缺乏與抑郁癥的發(fā)生和嚴(yán)重程度直接相關(guān),而且存在反比關(guān)系(Bourre,2007;Colangelo,He,Whooley,Daviglus,&Liu,2009;Riemer,Maes,Christophe,&Rief,2009)。這些觀察研究一再的報告抑郁者比非抑郁者的n-3PUFA含量水平低的結(jié)果,n-3脂肪酸與抑郁癥的負(fù)性相關(guān)關(guān)系已在世界范圍的研究中被揭示出來,而且近年來,越來越多的實驗證據(jù)表明n-3PUFA與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān),n-3PUFA可能具有一定的預(yù)防和治療抑郁癥的作用。但是對于DHA或EPA是單獨作用還是共同作用的研究結(jié)果還不一致。本文將回顧國內(nèi)外關(guān)于n-3PUFA和抑郁癥之間關(guān)系的研究,介紹n-3PUFA對抑郁癥起作用的可能的神經(jīng)基礎(chǔ),提出未來研究應(yīng)該關(guān)注的問題,以期更好地推動n-3PUFA包括DHA和EPA在郁癥預(yù)防及治療等方面的應(yīng)用和發(fā)展。2抑郁癥患者的研究現(xiàn)狀迄今為止,國內(nèi)外已對n-3PUFA與抑郁癥及其發(fā)病機(jī)制的關(guān)系進(jìn)行了大量的研究,本文將從以下兩個方面對其近年來的主要研究成果及進(jìn)展進(jìn)行歸納和總結(jié)。2.1臨床觀察的證據(jù)2.1.1研究的效果與討論對n-3PUFA與抑郁癥之間的關(guān)系的有限的案例研究并未得到完全一致的結(jié)論。有些案例研究表明對抑郁患者進(jìn)行補(bǔ)充n-3PUFA的處理可以起到類似于抗抑郁藥物治療的效果。2003年一項案例研究報告了對一位患有嚴(yán)重抑郁癥的孕婦進(jìn)行每天補(bǔ)充4gEPA和2gDHA的治療,并在分娩以后每天增加補(bǔ)充20mg的帕羅西丁,研究的治療效果穩(wěn)定,患者的抑郁癥狀得到緩解并且自殺意念也消失了(Chiu,Huang,Shen,&Su,2003)。之后,Sontrop對六個抑郁癥患者的血液脂質(zhì)分析顯示,抑郁癥患者的n-3PUFA水平比非抑郁者的低,但是其n-6PUFA的水平卻比非抑郁者的較高,部分之間的差異還具有統(tǒng)計意義(Sontrop&Campbell,2006)。案例研究是提出理論假設(shè)有效的信息源,但是并不能檢驗理論假設(shè)是否正確。由于案例研究是對過去因素的回顧性調(diào)查,也并未設(shè)置對照組進(jìn)行比較,所以準(zhǔn)確性較低,可靠性較差,回憶偏倚可能會較大,并且這種描述性研究也因為缺乏有效的控制而不能確定任何形式的因果關(guān)系。2.1.2抑郁癥患者的心理健康問題魚類是西方飲食中n-3PUFA的主要來源,美國國立衛(wèi)生研究院博士Hibbeln發(fā)表在Lancet的研究報告中指出,抑郁癥發(fā)病率與人均魚類消耗之間存在顯著的負(fù)相關(guān)(Hibbeln,1998);其對22個國家的調(diào)查發(fā)現(xiàn)海洋食品攝入(包括貝殼類食品)與產(chǎn)后抑郁之間也存在類似的負(fù)相關(guān)關(guān)系,其中16個國家的產(chǎn)后抑郁發(fā)病率與哺乳期婦女乳汁中DHA的含量呈反比例關(guān)系,但是并沒有記錄乳汁中EPA的含量與產(chǎn)后抑郁癥的關(guān)系(Hibbeln,2003)。另外,Noaghiul和Hibbeln等還考察了美國雙相情感障礙的發(fā)病率,發(fā)現(xiàn)海產(chǎn)品攝入量與抑郁發(fā)病率之間存在很強(qiáng)負(fù)相關(guān)關(guān)系(Noaghiul&Hibbeln,2003)。對克里特島和希臘律師的一項調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)輕微抑郁者與那些正常人相比,其脂肪組織中的DHA含量水平顯著較低(Mamalakis,Tornaritis,&Kafatos,2002)。另外一項個體水平上的橫斷面研究,在考慮了年齡、性別、社會經(jīng)濟(jì)地位、飲食方式、飲酒和吸煙習(xí)慣等混淆因素之后,仍然得出魚類產(chǎn)品的消耗和抑郁癥狀、重性抑郁的發(fā)病率以及自我報告的心理健康狀態(tài)之間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系的結(jié)論(Tanskanenetal.,2001a,b;Silvers,&Scott,2002)。但是一項對865名日本大阪人的縱向親子健康調(diào)查卻得出不一致的結(jié)果,該項調(diào)查并沒有發(fā)現(xiàn)抑郁癥和n-3PUFA的攝入之間存在任何關(guān)聯(lián)(Miyakeetal.,2006)。同樣,Crowe和同事采用簡易36項健康問卷調(diào)查血清磷脂中脂肪酸構(gòu)成成分與身體健康和心理健康關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn),n-3PUFA水平與身體健康而不是心理健康之間存在正相關(guān)關(guān)系(Crowe,Skeaff,Green,&Gray,2007)。另一項對771位患有肺癌的日本病人的調(diào)查發(fā)現(xiàn),雖然抑郁者的魚類消耗與其抑郁程度之間存在反向關(guān)系的趨勢,但是并沒有發(fā)現(xiàn)抑郁患者和正常人在EPA和DHA飲食攝入上的顯著差異(Suzukietal.,2004)。Sublette和同事經(jīng)過2年的追蹤研究,發(fā)現(xiàn)DHA水平以及n-3與n-6PUFA的比值(n-3/n-6)可以預(yù)測出抑郁癥患者的自殺意圖(Sublette,Hibbeln,Galfalvy,Oquendo,&Mann,2006)。還有一項長達(dá)8年的追蹤研究發(fā)現(xiàn)多吃魚類產(chǎn)品或者n-3PUFA的攝入超過總能量攝入的0.10%時,患抑郁或周期性情感障礙的風(fēng)險顯著地降低(Astorgetal.,2008)。但是也有研究得出相反的結(jié)果。一項對29,133名年齡在50~69之間的芬蘭人進(jìn)行的追蹤研究并沒有發(fā)現(xiàn)抑郁癥和n-3PUFA攝入之間存在關(guān)聯(lián),對基線數(shù)據(jù)的分析也沒有發(fā)現(xiàn)這種的關(guān)系的存在(Hakkarainenetal.,2004a,b);同樣,Browne和同事發(fā)現(xiàn)雖然自我報告的孕期魚類消耗與產(chǎn)期母體的n-3PUFA水平之間存在相關(guān),但是n-3PUFA的水平并不能預(yù)測產(chǎn)后抑郁的發(fā)生(Browne,Scott,&Silvers,2006)。這些不一致的研究結(jié)果可能是由于研究本身的效度并不可靠,因為在追蹤研究中假定n-3PUFA飲食攝入保持不變是與實際不符的,而且用來評估抑郁狀態(tài)的方法如只采用被試自我報告的信息做判斷并不客觀。調(diào)查研究雖然可以為抑郁癥和n-3PUFA之間的負(fù)相關(guān)關(guān)系提供證據(jù),并允許判斷這種關(guān)系的強(qiáng)弱程度,對產(chǎn)生新的理論假設(shè)有重要作用,但是這種方法并不能夠提取因果關(guān)系。實際上,在大量人口中發(fā)現(xiàn)的關(guān)系并不意味著相同的關(guān)系也存在于個體水平上。并且研究數(shù)據(jù)并不能確定當(dāng)時揭露的事實與推斷結(jié)果之間關(guān)系的方向,換句話說,就是不能推斷到底是由于n-3PUFA的攝入不足而導(dǎo)致患上抑郁癥,還是由于因患有抑郁而改變了飲食習(xí)慣和生活方式進(jìn)而造成n-3PUFA的缺乏。特別是當(dāng)根據(jù)自我報告的信息來評估n-3PUFA的飲食攝入與抑郁狀態(tài)之間的關(guān)系時更應(yīng)該考慮揭露的事實與推斷結(jié)果是否分類錯誤。最后,因為沒有能夠有效確定混淆因素的個體數(shù)據(jù),所以在這類研究方法中如何有效控制混淆因素是非常難以忽視的問題。2.2研究的證據(jù)雖然以上的觀察研究因為缺乏有力的實驗控制,不能從其研究結(jié)果中推出n-3PUFA和抑郁癥之間的因果性關(guān)系,但是觀察研究的結(jié)果可以為n-3PUFA對抑郁癥、雙向情感障礙以及產(chǎn)后抑郁等的治療效果提供證據(jù)支持。目前,已有大量的實證研究探索了n-3PUFA對抑郁癥的治療作用以及其對抑郁癥病理機(jī)制的影響。2.2.1補(bǔ)充雙盲制劑的療效迄今為止,已經(jīng)有不少實證研究探索了n-3PUFA與抑郁癥之間的關(guān)系,雖然n-3PUFA與抑郁癥之間存在的負(fù)性相關(guān)關(guān)系已漸明朗,但是并沒有得到確定的研究結(jié)果,尤其是對于DHA或EPA是否單獨或共同起作用的研究結(jié)果還不一致。在一項為期8周的雙盲隨機(jī)臨床試驗(randomizedclinicaltrial,RCT)中,對22名重度抑郁癥患者除了他們正常的抗抑郁藥物治療之外還進(jìn)行每天服用6.6gEPA+DHA或安慰劑的輔助治療,研究結(jié)果表明,服用n-3PUFA的患者在21項漢密爾頓抑郁量表(HAM-D)上的得分顯著降低其抑郁癥狀得到明顯的改善(Su,Huang,Chiu,&Shen,2003)。此外,Jazaiery和同事將48名重性抑郁癥患者分為三組,持續(xù)8周每天分別補(bǔ)充1000mgEPA,20mg氟西汀(fluoxetine)或二者混合給藥,實驗得出EPA可以產(chǎn)生和氟西汀相似的抗抑郁功效,且在兩者同時使用時的治療效果更佳的結(jié)論(Jazaieryetal.,2008)。Frangou和同事比較了對75名雙相抑郁患者每天分別補(bǔ)充1gEPA、2gEPA、安慰劑作為輔助治療12周的效果,發(fā)現(xiàn)EPA的抗抑郁療效顯著的優(yōu)于使用安慰劑的效果,但是研究并沒有發(fā)現(xiàn)劑量效應(yīng)(Frangou,Lewis,&McCrone,2006)。此外,在一項對24名患重度抑郁的孕婦進(jìn)行的雙盲安慰劑RCT中,Su等人比較了8周內(nèi)每天補(bǔ)充3.4gn-3PUFA或安慰劑的抗抑郁效果,發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充n-3PUFA組在產(chǎn)后6周和8周時的HAM-D得分顯著降低,并且實驗組有較高的反應(yīng)率和癥狀緩解率;研究同時還顯示出n-3PUFA對母親和新生兒具有較好的安全性和耐受性(Suetal.,2008)。但是也有研究得到不一致的實驗結(jié)果。美國休斯頓貝勒醫(yī)學(xué)院的Marangell和同事將36名18-65歲之間,符合診斷與統(tǒng)計手冊第4版(DSM-IV)重度抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)的抑郁病人隨機(jī)分為兩組,連續(xù)6周每天補(bǔ)充2gDHA或安慰劑,研究結(jié)果表明兩組之間的差異并沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)水平(Marangelletal.,2003)。另一項對77名抑郁癥患者連續(xù)12周每天補(bǔ)充8g魚油或安慰劑的研究中,Silvers和同事并未得出補(bǔ)充魚油的抗抑郁效果顯著的優(yōu)于安慰劑的結(jié)論(Silvers,Woolley,Hamilton,Watts,&Watson,2005)。此外,Rogers和同事設(shè)計了研究n-3PUFA對情感和認(rèn)知影響的雙盲安慰劑RCT,實驗中連續(xù)12周每天給被試補(bǔ)充1.5gEPA+DHA或安慰劑。雖然已經(jīng)消除了補(bǔ)充n-3PUFA時的順序效應(yīng),研究仍然沒有發(fā)現(xiàn)兩組在抑郁焦慮和壓力量表(DASS)抑郁分量表上存在任何差異(Rogersetal.,2008)。在另一個雙盲實驗中,Llorente和同事將哺乳期的母親隨機(jī)分成兩組,在生產(chǎn)后的4個月中每天接受200mgDHA或安慰劑,雖然補(bǔ)充DHA組的血清DHA比安慰劑組的含量要高,但是在自我評價的抑郁狀態(tài)上并沒有顯示出組間差異(Llorenteetal.,2003)。Keck和同事對雙相抑郁和急性雙相情感障礙進(jìn)行了4個月的研究,同樣沒有發(fā)現(xiàn)任何可以說明每天服用6gEPA的輔助治療具有抗抑郁療效的研究結(jié)果(Kecketal.,2006)。Doornbos等人對原本DHA攝入水平就很低的荷蘭人進(jìn)行研究,旨在探討增加DHA的攝入對產(chǎn)后抑郁的影響。在懷孕16周到產(chǎn)后3個月內(nèi)給被試分別補(bǔ)充安慰劑(220mg/d)、DHA(220mg/d)或者DHA和花生四烯酸(各220mg/d),研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充低劑量的DHA并不能預(yù)防產(chǎn)后抑郁的發(fā)生(Doornbosetal.,2009)。以上不一致的研究結(jié)果可能是由于實驗設(shè)計、實驗對象和分組、使用n-3PUFA的種類以及劑量、持續(xù)時間、抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及人口種族等的不同所造成的。相關(guān)的元分析也研究了n-3PUFA和抑郁癥關(guān)系的實驗證據(jù),報告得出研究間存在很強(qiáng)異質(zhì)性(heterogeneity)的結(jié)論(Lin,Huang,&Su,2010;Bloch,&Hannestad,2012)。所以雖然實驗室研究更有可能得到因果性的關(guān)系,但是確實存在很多沒有被解釋的混淆因素和其他的偏差等等都會影響到實驗的結(jié)果,而且那些沒有能夠確定控制的已知混淆因素并不意味著排除了混淆因素:比如在飲食攝入或是脂肪中的n-3PUFA濃度改變時,抑郁癥自身發(fā)生變化的可能性;n-3PUFA的低濃度是由于異常代謝或飲食攝取的減少引起的等等。2.2.2魚油和5-ht1a受體對海馬內(nèi)神經(jīng)再生隨著對n-3PUFA和抑郁癥之間關(guān)系研究的發(fā)展,開始探索n-3PUFA對抑郁癥作用機(jī)制的動物研究越來越多。Levant等人測查了成年LongEvans雌鼠腦內(nèi)DHA缺乏以及生育水平對抑郁癥的影響。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)大鼠腦內(nèi)DHA含量的降低時,海馬內(nèi)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derivedneurotrophicfactor,BDNF)的基因表達(dá)減少而皮質(zhì)酮的應(yīng)激反應(yīng)卻相對增加。研究還進(jìn)一步指出:5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)靈敏性的增加與細(xì)胞膜結(jié)合的DHA的增加有關(guān),前額葉皮層和海馬等不同腦區(qū)的BDNF水平的降低也與腦內(nèi)DHA含量的降低有關(guān)(Levantetal.,2008)。之后還有研究顯示長期補(bǔ)充n-3PUFA引發(fā)的抗抑郁效果與海馬體積的增加,尤其是BDNF的增多之間關(guān)系密切(Vennaetal.,2009)。最近的研究報告指出在雌鼠分娩前后長期補(bǔ)充魚油(富含DHA和EPA)可以減少其后代在改良強(qiáng)迫游泳測試(modifiedforcedswimmingtest,MFST)中的行為損傷(在水中游泳,攀爬、不動等行為),并得出長期補(bǔ)充n-3PUFA可能具有治療抑郁癥作用的推論(Ferrazetal.,2011)。另一項研究按照美國營養(yǎng)研究所的93M食譜即EPA+DHA攝入量占總能量攝入的0%、0.5%、1%,分別喂養(yǎng)十一周齡的SD大鼠(每組8只)12周,研究報告指出長期的n-3PUFA攝入可以引發(fā)類似抗抑郁藥物的功效,并能抑制白細(xì)胞介素-6(IL-6)的表達(dá)而使環(huán)磷酸腺苷(cyclicAMP,cAMP)反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cyclicAMP-responsiveelementbindingproteinCREB)的表達(dá)增加,血漿中5-HT濃度和海馬內(nèi)CREB的表達(dá)也顯著增加,但是研究并沒有發(fā)現(xiàn)顯著的劑量效應(yīng)(Park,Moon,&Kim,2012)。此外一項研究評估了5-HT受體特別是5-HT1A受體在n-3PUFA的抗抑郁效果中的參與程度,及n-3PUFA對海馬內(nèi)BDNF表達(dá)的影響。結(jié)果顯示魚油的補(bǔ)充和5-HT1A受體的激活可以使海馬BDNF的表達(dá)增加。研究得出補(bǔ)充n-3PUFA可以通過增加尤其是海馬中的5-羥色胺的神經(jīng)傳遞進(jìn)而起到抗抑郁的效果(Vinesetal.,2012)。3青少年抑郁癥狀的n-3ga的神經(jīng)生理機(jī)制為了理解n-3PUFA對心理健康的潛在作用,首先必需弄清一些在抑郁個體中已經(jīng)存在的神經(jīng)生理變化。對于抑郁癥神經(jīng)機(jī)制的研究大都是通過抑郁患者與非抑郁者腦內(nèi)的神經(jīng)變化比較以及抗抑郁藥物的使用對抑郁患者大腦神經(jīng)的影響進(jìn)行的?？挂钟羲幬锏囊馔獍l(fā)現(xiàn)使得50年來的研究主要關(guān)注在一元胺領(lǐng)域,抑郁癥被認(rèn)為是與最終導(dǎo)致出現(xiàn)該疾病臨床特征的單胺類神經(jīng)系統(tǒng)的損傷導(dǎo)致,例如腦內(nèi)中樞去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量過低,其受體功能低下等(AanhetRot,Mathew,&Charney,2009)。然而,抑郁癥與神經(jīng)生理變化之間的關(guān)系是極其復(fù)雜的,并不能完全用這種“單胺假說”解釋。接受抗抑郁藥物治療后,多種神經(jīng)遞質(zhì)的活性會立即增加,而情緒的改變則需要幾個月的時間,這說明存在一個適應(yīng)或藥物引發(fā)的過程。同樣,單胺理論也不能解釋為什么有些患者對當(dāng)時的抗抑郁藥物沒有反應(yīng)。隨著研究的進(jìn)一步發(fā)展,下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamuspituitary-adrenal,HPA)和下丘腦-垂體-甲狀腺軸(hypothalamic-pituitary-thyroid,HPT)的負(fù)反饋失調(diào),細(xì)胞分子機(jī)制等神經(jīng)生化的改變都被認(rèn)為是引起抑郁癥的原因。而且現(xiàn)代抑郁藥物的研究也開始涉及5-HT,去甲腎上腺素和多巴胺的抗抑郁功效。根據(jù)對抑郁癥的病理機(jī)制的現(xiàn)有研究結(jié)果研究者們試著對n-3PUFA抗抑郁作用的神經(jīng)生理機(jī)制進(jìn)行解釋。來自動物和人類的實驗研究發(fā)現(xiàn)n-3PUFA的缺乏可以引起多種包括神經(jīng)傳遞的改變,葡萄糖新陳代謝的降低,促炎細(xì)胞因子分泌的增加,BDNF水平的降低,以及神經(jīng)元的凋亡等神經(jīng)變化(Logan,2003),而這些變化與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。但是,n-3PUFA引發(fā)的類抗抑郁效果的作用方式,以及其與單胺,5-HT,BDNF之間的相互作用機(jī)制仍不明確,主要存在以下不同的解釋:3.1-ht抑制劑的調(diào)節(jié)作用經(jīng)過人類和動物的研究證實,n-3PUFA對抑郁的作用機(jī)制可能涉及5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。5-HT是哺乳類動物體內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì),中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT的神經(jīng)核團(tuán)位于中腦中縫核,廣泛投射到大腦皮層,通過5-HT1A受體調(diào)節(jié)人的生理功能,包括調(diào)節(jié)人的睡眠,情緒及應(yīng)激反應(yīng),而且腦干中縫核突觸前5-HT1A自身受體功能亢進(jìn)可以導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生(Savitz,Lucki,&Drevets2009)。n-3PUFA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞膜磷脂酰基鏈的必要組成成分,同樣對神經(jīng)元細(xì)胞膜的動態(tài)結(jié)構(gòu)起著關(guān)鍵作用,因為細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的結(jié)合以及信號傳導(dǎo)需要最佳的膜流動性,而n-3脂肪酸可以通過取代膜中的膽固醇來改變神經(jīng)元細(xì)胞膜的流動性。5-HT靈敏性的增加與細(xì)胞膜結(jié)合的DHA的增加相聯(lián)系,5-HT與5HT2A受體的結(jié)合可以調(diào)動DHA供給神經(jīng)元(Logan,2003)。早在1998年,Hibbeln博士在一項健康志愿者中的調(diào)查研究就發(fā)現(xiàn)n-3PUFA有可能影響大腦中5-HT的功能血漿DHA的濃度與腦中的5-HT水平存在相關(guān)而低水平的5-HT與抑郁和自殺強(qiáng)相關(guān)(Hibbelneal.,1998);近來的實驗研究也表明EPA和DHA的水平確實會對腦內(nèi)5-HT的水平與功能產(chǎn)生影響(Branchey,Branchey,&Hibbeln,2011)。動物實驗也提示大鼠突觸前膜5-HT1A受體自身數(shù)量增加30%即可抑制5-HT神經(jīng)元的生成,相對的5-HT的釋放就會減少,使得大鼠的抑郁樣行為增多(Richardson-Jonesetal.,2010)。有趣的是,5-HT和多巴胺的新陳代謝都受到n-3PUFA和n-3/n-6脂肪酸比率的影響(Borsonelo,&Galduroz,2008)。Vines等人研究了5-HT特別是5-HT1A受體在n-3PUFA的抗抑郁效果中的參與程度,結(jié)果顯示補(bǔ)充n-3PUFA可以通過增加5-羥色胺的神經(jīng)傳遞進(jìn)而起到抗抑郁的效果(Vinesetal.,2012)。3.2抗炎與n-3as對n-3PUFA的抗抑郁作用神經(jīng)機(jī)制的另一種解釋是以抑郁癥的巨噬細(xì)胞理論為基礎(chǔ)的(Maes,Smith,&Scharpe,1995;Smith,1991)。越來越多抑郁的臨床研究顯示抑郁癥總是伴隨著免疫系統(tǒng)過度的炎癥反應(yīng),即促炎細(xì)胞因子和類花生酸的增加(Miller,Maletic,&Raison,2009;Dowlatietal.,2010)。這些促炎細(xì)胞因子可以直接或間接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),包括白細(xì)胞介素-1β(IL-1β),白細(xì)胞介素-2(IL-2),白細(xì)胞介素-6(IL-6)和γ-干擾素以及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)(Raison,Capuron,&Miller,2006)。促炎細(xì)胞因子可以降低神經(jīng)遞質(zhì)前導(dǎo)的有效性,激活下丘腦-垂體軸,改變神經(jīng)遞質(zhì)的新陳代謝和神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白mRNA?，F(xiàn)有研究也證實抑郁癥患者確實存在C反應(yīng)蛋白,急性期蛋白和促炎細(xì)胞因子的升高(Maesetal.,2011);給被試服用可以引起促炎細(xì)胞因子分泌的藥物α干擾素,也可以引起一些類似于重性抑郁癥的精神病性癥狀(Bonaccorsoetal.,2001);而且多種三環(huán)素抗郁劑和血清再吸收抑制劑等抗抑郁藥物都可以抑制上述促炎細(xì)胞因子的釋放(Logan,2003;Liperoti,Landi,Fusco,Bernabei,&Onder,2009)。多元不飽和脂肪酸是細(xì)胞膜磷脂的主要結(jié)構(gòu)成分,也是炎性介質(zhì)底物的主要來源,EPA和DHA是天然的抗炎藥物(Su,2012)。有研究顯示n-3PUFA含量的增加可以引起花生四烯酸的新陳代謝降低以及促炎細(xì)胞因子產(chǎn)物前列腺素和白三烯的減少(Simopoulos,2002)。在給大鼠喂食一個n-3PUFA缺乏的食譜15周以后發(fā)現(xiàn),大鼠腦內(nèi)前額皮層DHA水平的降低與一些酶的表達(dá)的改變以及花生四烯酸級聯(lián)有關(guān)(Liperotietal.,2009)。另一項n-3PUFA與細(xì)胞因子關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn),n-6脂肪酸與n-3脂肪酸的比率越大,促炎細(xì)胞因子的水平越高(Dinanetal.,2009)。所以n-3PUFA可能是主要通過影響免疫細(xì)胞和促炎細(xì)胞的功能來實現(xiàn)抗抑郁效果的。3.3n-3gf對抑郁癥大鼠海馬內(nèi)神經(jīng)再生的影響腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子是人體內(nèi)含量最多的神經(jīng)營養(yǎng)因子,可以促進(jìn)神經(jīng)元的生長和分化,在神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能可塑性中發(fā)揮重要作用。目前許多研究證實,在抑郁和應(yīng)激相關(guān)的情感障礙中海馬BDNF的表達(dá)受到損害,而且血漿中BDNF濃度也較低(Kimetal.,2007;Krishnan&Nestler2008;Castrén,V?ikar,&Rantam?ki,2007)。長期給予幼鼠抗抑郁藥物氟西汀能夠明顯增加BDNF的表達(dá)(DeFoubertetal.,2004),接受抗抑郁藥物治療的抑郁型大鼠在強(qiáng)迫游泳試驗中的游泳時間增加,其海馬內(nèi)BDNF水平升高(Lee,Kim,H.,Park&Kim,Y.K.,2007)。對習(xí)得性無助和強(qiáng)迫游泳應(yīng)激模型大鼠進(jìn)行海馬內(nèi)灌流BDNF能夠產(chǎn)生明顯的抗抑郁效應(yīng),而且給大鼠進(jìn)行抗抑郁藥物治療可以在緩解抑郁樣行為的同時,反轉(zhuǎn)由應(yīng)激導(dǎo)致的BDNF表達(dá)量的變化(Dwivedi,2009)。越來越多的證據(jù)表明BDNF參與了抑郁癥的病理生理過程。而增加n-3PUFA的飲食攝入可以提高BDNF的水平,但是飽和脂肪酸和糖類則會降低BDNF的含量水平(Molteni,Barnard,Ying,Roberts,&Gómez-Pinilla,2002;Wu,Molteni,Ying,&GomezPinilla,2003)。相關(guān)的研究結(jié)果顯示n-3PUFA的攝入不足可以降低大鼠前額皮層BDNF的表達(dá)在大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)時添加DHA也可以誘發(fā)BDNF的表達(dá)(Raoetal.,2007)。n-3PUFA含量的降低與前額葉皮層和海馬等不同腦區(qū)的BDNF水平的降低密切關(guān)聯(lián)(Levantetal.,2008)。最近的研究表明長期的n-3PUFA補(bǔ)充引發(fā)的類抗抑郁效果與海馬體積的增加