不同重復(fù)經(jīng)顱磁刺激模式對精神分裂癥患者認(rèn)知功能及精神癥狀的影響

不同重復(fù)經(jīng)顱磁刺激模式對精神分裂癥患者認(rèn)知功能及精神癥狀的影響

精神分裂癥是一種復(fù)雜的神經(jīng)疾病?？拱d癇藥物的治療只能取得一些療效，對患者的副作用和認(rèn)知功能缺陷也沒有理想的效果。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitivetranscranialmagneticstimulate,rTMS)是一種顱外大腦刺激技術(shù),已經(jīng)被臨床用來治療抑郁癥。國內(nèi)外均有不少學(xué)者正在研究rTMS輔助治療精神分裂癥的價(jià)值,其中,rTMS刺激左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)(dorsolateralprefrontalcortex,DLPFC)受到較多關(guān)注。神經(jīng)影像學(xué)研究提示,左側(cè)DLPFC功能障礙與精神分裂癥的認(rèn)知功能缺損、陰性癥狀有密切關(guān)系。近年,在傳統(tǒng)高頻10Hz刺激方式的基礎(chǔ)上,有不少新型rTMS刺激模式被開發(fā)并應(yīng)用于臨床研究中,如θ短陣快速脈沖刺激(thetaburststimulation,TBS)等。因此,針對同一刺激部位,如何優(yōu)化rTMS干預(yù)模式,成為開展精神分裂癥rTMS干預(yù)研究中的重要課題。本研究針對精神分裂癥的陰性癥狀,選擇了偽刺激、TBS、10Hz和20Hz刺激4種rTMS模式,比較它們對患者精神癥狀和認(rèn)知功能的影響,試圖選擇出一種rTMS的最優(yōu)干預(yù)模式,為rTMS的大樣本臨床試驗(yàn)提供前期資料。1數(shù)據(jù)和方法1.1研究一:男性患者研究對象為2010年9月至2010年11月在上海市精神衛(wèi)生中心住院的精神分裂癥男性患者,由于考慮到女性患者頭發(fā)較長,不利于確定rTMS刺激部位,所以本研究僅收集了男性患者。1.2學(xué)習(xí)方法1.3tmf-1333研究方法使用丹麥MagproX100磁刺激儀,刺激磁頭應(yīng)用MF-127圓形線圈,治療部位為左側(cè)DLPFC,刺激強(qiáng)度為80%運(yùn)動(dòng)閾值,每日干預(yù)1次,每日的刺激脈沖總數(shù)均為1200,干預(yù)時(shí)間均為5d。偽刺激組,將MF-127圓形線圈水平翻轉(zhuǎn)使其背面朝向患者頭部,采用的刺激頻率為10Hz,1200個(gè)刺激脈沖分為30串刺激,每串刺激有40個(gè)脈沖,刺激串間隔15s,每天刺激時(shí)間約10min。TBS組采用模式為基本序列5Hz,每200ms給1個(gè)短陣刺激,在1個(gè)短陣中埋藏有3個(gè)頻率為50Hz的單個(gè)脈沖,每10個(gè)短陣刺激間隔8s,共400個(gè)短陣刺激,總刺激時(shí)間約10min。10Hz組1200個(gè)脈沖的給予方法與偽刺激組相同。20Hz組1200個(gè)刺激脈沖分為30串刺激,每串刺激40個(gè)脈沖,刺激串間隔28s,時(shí)間約15min。1.4記憶、精神癥狀及癥狀量表為了保證評(píng)估結(jié)果的一致性,所有患者在rTMS干預(yù)前1天和rTMS干預(yù)結(jié)束后當(dāng)天或第2天由同一位經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)師評(píng)定其認(rèn)知功能及精神癥狀。視空間工作記憶(visualspatialworkingmemory,VSWM):采用數(shù)字廣度測試。詞匯流暢性測試(verbalfluencytest,VFT):要求受試者在一定時(shí)間內(nèi)盡可能多地說出動(dòng)物類以及蔬菜或水果類的名稱。精神癥狀:應(yīng)用陰性與陽性癥狀量表(positiveandnegativesyndromescale,PANSS)評(píng)定患者的精神癥狀。PANSS共30個(gè)條目,包括陽性癥狀、陰性癥狀和一般精神病理癥狀量表3個(gè)分量表。1.5干預(yù)前后比較用單因素方差分析比較各組年齡及病程,卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法比較各組教育水平、住院次數(shù)和各組用藥情況,重復(fù)測量方差分析比較各種模式在干預(yù)前后的總體療效,干預(yù)模式為組間因素,干預(yù)前后時(shí)間為組內(nèi)因素。后續(xù)分析應(yīng)用配對t檢驗(yàn)、單因素方差分析進(jìn)行組內(nèi)及組間干預(yù)前后的比較。P<0.05(雙側(cè))為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果2.1rtms干預(yù)前后panss評(píng)分表2顯示,rTMS干預(yù)前,4組患者的視空間工作記憶和詞匯流暢性測試評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(視空間工作記憶:F=0.688,P=0.562;詞匯流暢性測試:F=0.378,P=0.769),提示他們在基線時(shí)的認(rèn)知功能狀況基本一致。rTMS干預(yù)前,4組患者的PANSS總分、陰性癥狀、陽性癥狀及一般精神病理癥狀評(píng)分差異也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(PANSS總分:F=0.352,P=0.788;陰性癥狀評(píng)分:F=0.101,P=0.959;陽性癥狀評(píng)分:F=0.515,P=0.674;一般精神病理癥狀評(píng)分:F=1.425,P=0.243)。2.2認(rèn)知功能與rtms干預(yù)2.2.1納入研究的基本特征重復(fù)測量方差分析結(jié)果表明,rTMS干預(yù)前后,視空間工作記憶的總分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F1,69=0.074,P=0.787),但是rTMS干預(yù)模式(組間因素)與干預(yù)前后2個(gè)時(shí)間點(diǎn)(組內(nèi)因素)的交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F3,69=3.795,P=0.014),表明rTMS對患者視空間工作記憶的改善與采用的干預(yù)模式有關(guān)。對各組分別進(jìn)行配對t檢驗(yàn),結(jié)果顯示只有20Hz組的視空間工作記憶總分有明顯的改善(t=-2.469,P=0.024),其余3組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(偽刺激組:t=1.864,P=0.081;TBS組:t=0.000,P=1.000;10Hz組:t=1.246,P=0.229,表2)。分別比較視空間工作記憶的正序與倒序得分,結(jié)果顯示患者的正序記憶得分與總分結(jié)果較一致,干預(yù)模式與干預(yù)時(shí)間存在明顯的交互作用(F3,69=3.608,P=0.018),而倒序記憶兩者的交互作用差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F3,69=1.104,P=0.354)。2.2.2干預(yù)模式及時(shí)間重復(fù)測量方差分析結(jié)果表明,rTMS干預(yù)前后,詞匯流暢性測試總分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F1,69=7.885,P=0.006),并且干預(yù)模式和干預(yù)時(shí)間有交互作用的趨勢(F3,69=2.326,P=0.082)。對各組分別進(jìn)行配對t檢驗(yàn),結(jié)果顯示只有TBS組干預(yù)前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-4.538,P=0.000),其余3組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(偽刺激組:t=-0.723,P=0.480;10Hz組:t=-1.557,P=0.137;20Hz組:t=0.074,P=0.942),詳見表2。2.3癥狀量表進(jìn)一步分析重復(fù)測量方差分析結(jié)果顯示,rTMS干預(yù)前后PANSS總分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F1,69=15.448,P=0.000),表明干預(yù)后患者的精神癥狀有所改善,rTMS干預(yù)模式和干預(yù)時(shí)間之間存在顯著交互作用(F3,69=3.318,P=0.025),表明精神癥狀的改善程度因干預(yù)模式的不同而不同。后續(xù)配對t檢驗(yàn)結(jié)果顯示,除了偽刺激組(t=-0.572,P=0.575),其余各治療組均有顯著改善(TBS組:t=2.768,P=0.013;10Hz:t=3.330,P=0.004;20Hz:t=2.666,P=0.016)。對PANSS的各癥狀量表進(jìn)一步分析結(jié)果表明,患者的陰性癥狀評(píng)分和一般精神病理癥狀評(píng)分在rTMS干預(yù)后有明顯下降(陰性癥狀評(píng)分:F1,69=13.135,P=0.001;一般精神病理癥狀評(píng)分:F1,69=12.706,P=0.001),但是陽性癥狀評(píng)分無明顯降低(F1,69=0.097,P=0.757)。此外,患者的陰性癥狀在干預(yù)模式及干預(yù)時(shí)間上存在顯著交互作用(F3,69=3.755,P=0.015),后續(xù)配對t檢驗(yàn)結(jié)果顯示,TBS組和10Hz組的陰性癥狀在干預(yù)前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(TBS組:t=5.373,P=0.000;10Hz組:t=2.272,P=0.036),但偽刺激組及20Hz組的陰性癥狀干預(yù)前后變化不明顯(偽刺激組:t=0.707,P=0.490;20Hz組:t=0.375,P=0.712)?；颊叩囊话憔癫±戆Y狀評(píng)分在干預(yù)模式及干預(yù)時(shí)間上也存在顯著的交互作用(F3,69=3.801,P=0.014),后續(xù)t檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn),10Hz組及20Hz組的一般精神病理癥狀評(píng)分在干預(yù)前后有顯著降低(10Hz組:t=2.725,P=0.014;20Hz組:t=3.632,P=0.002),偽刺激組和TBS組的一般精神病理癥狀評(píng)分在干預(yù)前后變化不明顯(偽刺激組:t=0.927,P=0.367;TBS組:t=1.617,P=0.124)?；颊叩年栃园Y狀評(píng)分在干預(yù)模式及干預(yù)時(shí)間上的交互作用不顯著(F3,69=2.084,P=0.110)。3新型tb干預(yù)模式的意義針對左側(cè)DLPFC,本研究同時(shí)觀察了4種rTMS模式對精神分裂癥患者認(rèn)知功能和精神癥狀的影響,主要發(fā)現(xiàn)20Hz刺激可以改善患者的視空間工作記憶,TBS刺激可以改善患者的詞匯流暢性測試成績,TBS刺激和10Hz刺激均可以改善患者的陰性癥狀,10Hz刺激和20Hz刺激則可以改善患者的一般精神病理癥狀。因此,rTMS對精神分裂癥患者認(rèn)知功能和精神癥狀的影響隨刺激參數(shù)的改變而不同,這提示rTMS為精神分裂癥患者個(gè)體化治療提供了新途徑。本研究采用的rTMS模式中,以10Hz刺激左側(cè)DLPFC被研究得最多,如Schneider等比較了1Hz、10Hz及偽刺激對照這3種模式對精神分裂癥患者認(rèn)知功能及臨床癥狀的療效,結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有10Hz組陰性癥狀量表評(píng)分(scaleforassessmentofnegativesymptoms,SANS)下降,而各組的威斯康星卡片分類測試(Wisconsincardtest,WSCT)成績在干預(yù)前后無顯著改變。近年,Dlabac-deLange等學(xué)者進(jìn)行的薈萃分析研究也支持10Hz刺激具有輔助改善精神分裂癥患者陰性癥狀的療效。有關(guān)rTMS干預(yù)對精神分裂癥患者陽性癥狀的療效,國內(nèi)外學(xué)者的研究結(jié)果尚不一致。Hajak等采用10Hz頻率刺激精神分裂癥患者左側(cè)DLPFC,發(fā)現(xiàn)治療后患者的陽性癥狀加重。徐婉姣等的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),rTMS可以改善精神分裂癥患者的陽性癥狀。本研究中,rTMS既沒有緩解患者的陽性癥狀,也沒有導(dǎo)致陽性癥狀進(jìn)一步惡化,關(guān)于rTMS對精神分裂癥陽性癥狀的影響,仍有待進(jìn)一步研究。精神分裂癥患者的認(rèn)知功能缺陷是其核心癥狀,而且抗精神病藥物治療難以改善。鑒于Schneider等發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的10Hz刺激左側(cè)DLPFC并不能顯著提高患者的認(rèn)知功能,因此本研究寄希望于新型TBS干預(yù)模式。相對于常規(guī)rTMS模式,TBS干預(yù)模式更符合神經(jīng)元的放電模式。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示,它可以誘導(dǎo)大腦皮層出現(xiàn)更長時(shí)間的興奮性改變,在健康人群中,TBS干預(yù)模式被證明具有較好的安全性及耐受性。Bor等采用TBS模式干預(yù)改善了1例精神分裂癥患者的陰性癥狀。本組的前期研究也支持TBS模式可以改善陰性癥狀,但是,TBS模式能否改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能,目前還缺乏研究報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)TBS模式不僅能改善患者的陰性癥狀,還改善了患者的詞匯流暢性測試成績。Grossheinrich等應(yīng)用單次TBS刺激健康人群的左側(cè)DLPFC時(shí),發(fā)現(xiàn)刺激前后受試者的腦電圖alpha波有明顯改變,而神經(jīng)認(rèn)知功能和情緒變化并不明顯。健康人群本身的認(rèn)知功能完整,可以被改善的余地并不大,另外單次干預(yù)的效應(yīng)也比較弱。本研究仍屬于探索性研究,對于TBS模式改善精神分裂癥患者詞匯流暢性測試成績這一結(jié)果,我們在今后的研究中將擴(kuò)大樣本予以進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究還選擇了20Hz刺激左側(cè)DLPFC的rTMS模式。雖然Novak等報(bào)道這一模式不能改善患者的陰性癥狀(本研究也支持這一點(diǎn)),但是,我們考慮這個(gè)模式有可能會(huì)改善患者的認(rèn)知功能。神經(jīng)電生理實(shí)驗(yàn)提示,諧振機(jī)制20Hz刺激可以增強(qiáng)γ共振活動(dòng),γ共振被認(rèn)為是高級(jí)認(rèn)知活動(dòng)(如工作記憶)的重要神經(jīng)生理學(xué)機(jī)制。Barr等的研究也顯示,rTMS頻率為20Hz時(shí),可以增強(qiáng)γ共振,進(jìn)而提高認(rèn)知功能。此外,李斌彬等也報(bào)道,20Hz的rTMS干預(yù)可以提高健康被試者的注意定向。本研究發(fā)現(xiàn),20Hz刺激左側(cè)DLPFC可以明顯改善患者的視空間工作記憶,初步驗(yàn)證了我們之前的想法。本研究結(jié)果表明,TBS、10Hz和20Hz刺激模式對精神分裂癥患者的認(rèn)知功能和精神癥狀的影響不盡相同。這一結(jié)果也與Pallanti等學(xué)者在抑郁癥患者中觀察到的情形類似,患者的認(rèn)知功能改善維度獨(dú)立于臨床癥狀的改善。即使針對同一刺激部位,rTMS干預(yù)也有可能通過設(shè)置不同的參數(shù)而提供更多的可能性,從而滿足更多患者的具體治療需求。本研究尚存在許多不足之處:首先,本研究入組對象全部為男性,國外有研究認(rèn)為rTMS對精神分裂癥患者認(rèn)知功能的影響有性別差異,提示我們今后研究中必須進(jìn)一步增加女性患者;其次,本研究樣本量偏小,干預(yù)時(shí)間偏短,研究的主要結(jié)果還需要在更大的樣本中進(jìn)一步驗(yàn)證;最后,本研究僅評(píng)估了不同rTMS模式刺激左側(cè)DLPFC對精神分裂癥的影響,缺乏在其他部位的干預(yù)效應(yīng),而精神分裂癥的受損腦區(qū)并非僅局限于左側(cè)DLPFC。志謝:非常感謝易正輝主任醫(yī)師協(xié)助收集研究病例。采用隨機(jī)對照研究設(shè)計(jì)。研究開始前,80個(gè)入組序號(hào)分配至4組的狀況應(yīng)用SAS統(tǒng)計(jì)軟件生成,患者按照事先決定的分組而接受相應(yīng)的rTMS干預(yù),患者本人對接受的是哪種干預(yù)并不知情。干預(yù)過程中,只有rTMS實(shí)施的研究人員知道患者的分入組標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(第3版)》(CCMD-3)精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn),(2)目前精神癥狀穩(wěn)定,(3)rTMS治療期間抗精神病藥物治療方案不變,(4)獲得患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)存在rTMS干預(yù)禁忌證,(2)入組前1個(gè)月內(nèi)接受過改良電抽搐治療,(3)合并其他神經(jīng)精神疾病,(4)癲發(fā)作史、腦器質(zhì)性疾病史、嚴(yán)重軀體疾病、精神發(fā)育遲滯及物質(zhì)濫用者,(5)具有沖動(dòng)、暴力或自殺行為史。本研究方案獲得上海市精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(編號(hào)2010-1