順式阿曲庫銨在神經(jīng)外科手術(shù)中的應(yīng)用

順式阿曲庫銨在神經(jīng)外科手術(shù)中的應(yīng)用

在神經(jīng)電生理方面的監(jiān)測通常應(yīng)避免損傷醫(yī)源性神經(jīng)功能。傳統(tǒng)的運(yùn)動誘導(dǎo)電位監(jiān)測應(yīng)避免使用肌肉松弛藥物。但如果未使用肌松藥,可能導(dǎo)致麻醉病例術(shù)中突然出現(xiàn)身體運(yùn)動(以下簡稱體動),影響手術(shù)操作,甚至發(fā)生意外。另一方面,麻醉醫(yī)生往往會選擇加深麻醉深度來防止發(fā)生體動,因而導(dǎo)致影響監(jiān)測結(jié)果。即便提高麻醉深度,術(shù)中體動的發(fā)生率仍然很高,且難以維持患者血流動力學(xué)平穩(wěn),增加術(shù)后不良結(jié)局的發(fā)生率。研究表明神經(jīng)電生理監(jiān)測在部分肌松程度下亦可實(shí)施,對記錄結(jié)果無明顯影響。其中,4個成串刺激(trainoffour,TOF)計數(shù)為2被認(rèn)為是一個合適的肌松程度[5~7]。神經(jīng)外科手術(shù)時間相對較長,術(shù)中肌松藥常采用持續(xù)輸注方式實(shí)施,以維持合適的肌松程度。本研究設(shè)想,能否通過持續(xù)靜脈輸注肌松藥穩(wěn)定部分肌肉松弛,既有利于相關(guān)監(jiān)測的進(jìn)行使以監(jiān)測結(jié)果的前后對比更具可比性,又不致引起病例的意外體動產(chǎn)生不良事件。本研究采用七氟烷(sevoflurane)-芬太尼和丙泊酚(propofol)TCI-芬太尼兩種麻醉背景,探討在實(shí)現(xiàn)長時間TOF計數(shù)為2的穩(wěn)定肌松情況下,持續(xù)靜脈輸注非去極化肌松藥順式阿曲庫銨(cisatracurium)的給藥特點(diǎn)。治療方法tof-table,wf病例選擇入組標(biāo)準(zhǔn):為2008年3月至2009年4月在復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院(我院)行擇期神經(jīng)外科手術(shù)的40例成年患者,均為美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(AmericanSocietyofAnesthesiologists,ASA)分級Ⅰ~Ⅱ級的患者,術(shù)前無神經(jīng)肌肉疾病。本研究為前瞻性隨機(jī)對照研究、對象單盲的臨床研究,經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)并獲得所有參加研究患者的知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):為體重指數(shù)(bodymassindex,BMI)>30,有糖尿病、肝功能和腎功能異常史,術(shù)前使用過對肌松藥有影響藥物,懷孕或哺乳期婦女。分組40例患者隨機(jī)分為兩組:七氟烷(sevoflurane)吸入麻醉組(七氟烷組,20例)和丙泊酚(propofol)靜脈靶控輸注(targetcontrolledinfusion)麻醉組(丙泊酚組,20例)。兩組患者的基本資料和腫瘤部位及手術(shù)類型無顯著差異(表1)。麻醉實(shí)施過程所有患者未接受術(shù)前用藥,進(jìn)入手術(shù)室后連接心電圖(EKG),無創(chuàng)血壓(automatednoninvasivebloodpressure,NIBP),脈搏氧飽和度(pulseoximeter,SPO2),開放上肢靜脈,橈動脈穿刺置管建立有創(chuàng)動脈血壓監(jiān)測。上肢連接TOF-Watch?SX加速度儀(OrganonTeknikaB.V.Ireland),刺激電流為60mA,頻率2Hz,持續(xù)2s,術(shù)中以15s間隔刺激尺神經(jīng),監(jiān)測拇內(nèi)收肌活動。七氟烷組以咪達(dá)唑侖1~2mg,丙泊酚1.5mg·kg-1,芬太尼3μg·kg-1進(jìn)行誘導(dǎo)。丙泊酚組使用TCI輸液泵(ALARISMedicalSystems,Basingstoke,UK)進(jìn)行丙泊酚靜脈靶控輸注,誘導(dǎo)時設(shè)定血漿靶濃度(以藥動學(xué)和藥效學(xué)為基礎(chǔ),由麻醉醫(yī)生輸入患者體重、年齡、性別等信息,由計算機(jī)給藥系統(tǒng)計算產(chǎn)生血漿靶濃度值)為3~5μg·mL-1,芬太尼3μg·mL-1進(jìn)行誘導(dǎo)。在患者入睡后對TOF-Watch?SX加速度儀進(jìn)行自動校準(zhǔn),隨后順式阿曲庫銨以0.15mg·kg-1上肢靜脈快速注入(5s內(nèi)注射完成),當(dāng)達(dá)到TOF計數(shù)為0時行氣管插管。誘導(dǎo)后在患者鼻咽部放置體溫探頭進(jìn)行核心體溫監(jiān)測。術(shù)中以氧流量1.5L·min-1,潮氣量8~10mL·kg-1,呼吸頻率每分鐘10~12次進(jìn)行機(jī)械通氣。七氟烷組術(shù)中以七氟烷1.0MAC維持吸入麻醉,丙泊酚組以丙泊酚血漿靶濃度4μg·mL-1進(jìn)行靜脈靶控輸注。術(shù)中根據(jù)需要間斷給予芬太尼鎮(zhèn)痛,行血?dú)夥治鼍S持電解質(zhì)在正常范圍,PaCO2在25~30mmHg(1mmHg=0.133kPa)。術(shù)中以4-2-1法進(jìn)行補(bǔ)液,出血量以3倍晶體液或等量膠體液補(bǔ)足,血紅蛋白<8.0g·dL-1或紅細(xì)胞壓積<25%時給予輸血,維持中心靜脈壓(CVP)在8~10mmHg,心率血壓維持在術(shù)前的±20%。術(shù)中采用覆蓋,輸液加溫等方法維持患者前臂皮溫>32.0℃,鼻咽部溫度>36.0℃。手術(shù)結(jié)束后關(guān)閉吸入麻醉劑或丙泊酚靶控輸注,均給予新斯的明2mg和阿托品0.5mg進(jìn)行肌松拮抗。具有拔管指征后拔除氣管導(dǎo)管。拔管指征為:清醒,T4/T1即TOFR>0.9,吸空氣下5min后SPO2仍維持在95%以上。肌松實(shí)施方法誘導(dǎo)時,在首次劑量順式阿曲庫銨產(chǎn)生的肌松作用自然恢復(fù)至T1=25%時,開始以順式阿曲庫銨進(jìn)行持續(xù)靜脈輸注,使用TOF-Watch?SX加速度儀監(jiān)測,給4個成串刺激后觀察產(chǎn)生肌顫搐的個數(shù),即TOF計數(shù),以5min為間隔記錄TOF計數(shù),根據(jù)肌松監(jiān)測結(jié)果調(diào)整輸注速率,使TOF計數(shù)穩(wěn)定于2。當(dāng)4個時間間隔的TOF計數(shù)均為2時,認(rèn)為進(jìn)入肌松穩(wěn)定狀態(tài)。以后每隔5min根據(jù)TOF計數(shù)以5%~15%的幅度增減輸注速率,維持TOF計數(shù)在2。待術(shù)者腦膜縫合完畢后,停止輸注肌松藥,但仍然以七氟烷或丙泊酚維持麻醉直至手術(shù)結(jié)束。研究數(shù)據(jù)截取記錄手術(shù)時間及穩(wěn)定肌松期的輸注時間;術(shù)中不同時間點(diǎn)(0、15、30、60、90、120min)的肌松程度和持續(xù)輸注速率;停止肌松藥輸注后T1恢復(fù)至25%和75%的時間,以及TOFR(TOFratio,即T4/T1值)恢復(fù)至0.75的時間也被記錄,并計算恢復(fù)指數(shù)(recoveryindex,RI;即T1從25%恢復(fù)至75%的時間),從結(jié)束麻醉至睜眼及拔管的時間。在研究過程中病例對研究結(jié)果保持盲態(tài)。樣本量計算應(yīng)用兩樣本均數(shù)比較的樣本量計算。設(shè)定α=0.05,β=0.2,根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果,兩組樣本量分別為15即可獲得兩組差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)論。考慮到研究中存在因技術(shù)原因或結(jié)果無法評估而剔除某些樣本的可能,故樣本含量選擇為每組20例。統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS(Ver.11.5)統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,人口資料分布采用方差分析。各時點(diǎn)輸注速率之間采用重復(fù)測量的方差分析。藥物的起效及恢復(fù)等參數(shù)根據(jù)數(shù)據(jù)分布類型,采用t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。所有數(shù)據(jù)均表示。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。肌松狀態(tài)下的體動麻醉成功率入選的40例(100%)患者術(shù)中生命體征平穩(wěn),未發(fā)生麻醉相關(guān)的并發(fā)癥(如缺氧、嚴(yán)重低血壓或高血壓、心律失常等),均順利完成手術(shù)。肌松程度所有患者手術(shù)時間均>4h,并均實(shí)現(xiàn)2h以上穩(wěn)定的TOF計數(shù)為2的肌松程度。七氟烷組手術(shù)時間為(5.10±0.84)h,丙泊酚組為(4.83±0.73)h。七氟烷組在穩(wěn)定的TOF計數(shù)為2肌松程度下持續(xù)輸注時間為(2.62±1.50)h,丙泊酚組為(2.43±0.82)h,丙泊酚組與七氟烷組相比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)中患者體動情況七氟烷組在TOF為2的肌松程度下未發(fā)生意外體動;而丙泊酚組中有2例患者在穩(wěn)定肌松狀態(tài)下發(fā)生體動,但未對研究方案實(shí)施和繼續(xù)進(jìn)行手術(shù)產(chǎn)生影響。圖1和圖2顯示了兩組中各一個樣本的肌松藥順式阿曲庫銨輸注速率和肌松程度的變化,其中時間零點(diǎn)為誘導(dǎo)時順式阿曲庫銨使用的即刻。術(shù)中兩組達(dá)到穩(wěn)定肌松狀態(tài)后相應(yīng)時點(diǎn)的順式阿曲庫銨靜脈輸注速率如表2所示。丙泊酚組中各時點(diǎn)的順式阿曲庫銨輸注速率均>七氟烷組(P<0.05)。在0~120min,兩組輸注速率都呈現(xiàn)下降趨勢。丙泊酚組120min時輸注速率與七氟烷組開始時速率接近(圖3)。兩組順式阿曲庫銨靜脈輸注速率與時間關(guān)系的線性分析對表2所列靜脈輸注速率與時間的關(guān)系進(jìn)行線性擬合,方差分析結(jié)果顯示兩組中,F值分別為37.10和30.46,P值分別為0.004和0.005,認(rèn)為輸注速率與時間(120min內(nèi))之間存在線性依存關(guān)系。其直線回歸方程分別為:丙泊酚TCI組(R=1.298~0.00277t,t<120min);七氟烷吸入組(R=0.937~0.00356t,t<120min)。其中t為時間(min),R表示輸注速率(μg·kg-1·min-1)。順式阿曲庫銨靜脈輸注時間與輸注速率變化七氟烷組與丙泊酚組中各有3例患者順式阿曲庫銨輸注時間超過3h,其輸注速率隨時間變化如圖4、5所示。達(dá)到穩(wěn)定肌松狀態(tài)后,兩組的輸注速率在開始一段時間內(nèi)均表現(xiàn)為持續(xù)下降,但在2h后都趨于穩(wěn)定,尤其在3h后,這種現(xiàn)象尤為顯著。停止靜脈輸注順式阿曲庫銨后至T1恢復(fù)至25%、75%的時間TOFR恢復(fù)至0.75的時間以及恢復(fù)指數(shù)(RI),七氟烷組均顯著>丙泊酚組(P<0.01),見表3。兩組在關(guān)閉麻醉藥物到患者蘇醒及拔除氣管導(dǎo)管時間上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。所有患者在接受新斯的明2mg拮抗后10min內(nèi),TOFR均恢復(fù)至90%以上。不同濃度阿曲庫銨在肌松輸注中的穩(wěn)定性隨著神經(jīng)外科手術(shù)技術(shù)的發(fā)展和對手術(shù)質(zhì)量要求的提高,多種神經(jīng)電生理監(jiān)測方法在麻醉過程中得到廣泛應(yīng)用。有報道指出維持部分肌松程度既可以避免意外的體動而影響手術(shù),對監(jiān)測記錄結(jié)果也無明顯影響,如果能夠穩(wěn)定維持這樣的肌松程度,尚可以減少誘發(fā)電位波幅的波動,從而獲得穩(wěn)定的監(jiān)測結(jié)果。本研究表明,在神經(jīng)外科手術(shù)麻醉中采用順式阿曲庫銨進(jìn)行長時間靜脈輸注可以實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定部分肌松的麻醉要求。但在丙泊酚組中,有2例患者(10%)在術(shù)中穩(wěn)定肌松期間發(fā)生體動。因此認(rèn)為,相對于七氟烷吸入麻醉,在采用丙泊酚靶控輸注麻醉中TOF計數(shù)為2的肌松程度或許不能完全避免體動發(fā)生。本研究結(jié)果表明,每個時點(diǎn)的順式阿曲庫銨靜脈輸注速率七氟烷組均顯著大于丙泊酚組。吸入麻醉藥能加強(qiáng)神經(jīng)肌肉阻滯劑的肌松作用,已經(jīng)被許多研究報道證實(shí)。在達(dá)到穩(wěn)定肌松后,七氟烷組在15~30min、30~60min、60~90min和90~120min的順式阿曲庫銨平均靜脈輸注速率分別相當(dāng)于開始速率的87%、80%、71%和62%,這種逐漸下降趨勢亦可以用吸入麻醉劑對肌松藥作用的時間增效性來解釋。在120min時,其時間增效性達(dá)到最大,輸注速率下降38%,其結(jié)果與其他文獻(xiàn)報道類似。本研究還發(fā)現(xiàn)在丙泊酚組中,順式阿曲庫銨靜脈輸注速率也隨著時間延長而下降。由于丙泊酚并沒有吸入麻醉劑的肌松協(xié)同作用,故這種趨勢提示在順式阿曲庫銨持續(xù)靜脈輸注過程中,存在藥物蓄積的可能,為實(shí)現(xiàn)目標(biāo)肌松程度,其輸注速率呈現(xiàn)下降趨勢。研究表明,持續(xù)靜脈輸注肌松藥阿曲庫銨,在達(dá)到穩(wěn)定肌松后,藥物輸注速率相對恒定,可能的解釋為其主要依賴Hofmann消除,器官依賴性較小,且消除半衰期較短。順式阿曲庫銨與阿曲庫銨存在相類似的代謝方式,故也應(yīng)無蓄積現(xiàn)象的發(fā)生。但是在持續(xù)輸注順式阿曲庫銨是否會引起蓄積的研究,亦存在不同的結(jié)果。Miller等研究顯示在N2O-丙泊酚麻醉下,抑制(95±5)%肌松時,穩(wěn)定靜脈輸注速率為0.81~0.86μg·kg-1·min-1,認(rèn)為順式阿曲庫銨持續(xù)靜脈輸注無蓄積作用。而在Jellish等研究中,使用丙泊酚靜脈麻醉,持續(xù)靜脈輸注順式阿曲庫銨維持90%~95%抑制的肌松程度,其輸注速率在15、60和120min,分別為(3.8±4.4)μg·kg-1·min-1、(2.9±3.8)μg·kg-1·min-1和(2.6±3.5)μg·kg-1·min-1,呈逐漸下降趨勢,但作者未對一現(xiàn)象進(jìn)行解釋。動物實(shí)驗(yàn)表明,在達(dá)到同樣的神經(jīng)肌肉阻滯程度時,順式阿曲庫銨所產(chǎn)生的效應(yīng)室濃度較高,效應(yīng)室平衡速率常數(shù)(equilibrationrateconstant,ke0)則較低。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的一個可能解釋是,在突觸間隙可用于肌松藥擴(kuò)散的空間是有限的(30~50nm)。此外,物理化學(xué)機(jī)制可能是另外一個的原因,因?yàn)樯窠?jīng)-肌肉接頭對順式阿曲庫銨的敏感度存在劑量依賴性,大劑量順式阿曲庫銨會引起神經(jīng)-肌肉接頭敏感度的降低。本研究認(rèn)為,在較大的輸注速率下,突觸間隙的藥物濃度也較大,會發(fā)生藥物與受體之間的反復(fù)結(jié)合,受體敏感度也會下降。故在維持目標(biāo)肌松時,需降低靜脈輸注速率(即減少進(jìn)入體內(nèi)的藥物劑量)以達(dá)到平衡。而在降低到一個較低的速率后,進(jìn)入與消除的藥物量之間出現(xiàn)平衡,從而可以維持較恒定的輸注速率,這也可以解釋丙泊酚組中部分患者在120min后輸注速率呈現(xiàn)穩(wěn)定趨勢。在Miller等的研究中,其穩(wěn)定輸注速率顯著小于Jellish等研究中的輸注速率,這或許可以部分解釋兩研究者的結(jié)論間的差異。本研究中,丙泊酚組120min時的順式阿曲庫銨靜脈輸注速率為(0.99±0.26)μg·kg-1·min-1,與Miller等研究中的穩(wěn)定輸注速率比較接近,結(jié)合部分樣本在輸注2h后的輸注速率趨于穩(wěn)定,推測這樣的輸注速率可能是實(shí)現(xiàn)順式阿曲庫銨體內(nèi)代謝平衡的輸注速率。而七氟烷組順式阿曲庫銨持續(xù)靜脈輸注開始時速率(1.01±0.20)μg·kg-1·min-1與丙泊酚組中穩(wěn)定輸注速率接近,表明輸注速率隨時間下降主要還是由于吸入麻醉劑的時間增效性引起的。在恢復(fù)特征上,七氟烷組恢復(fù)顯著慢于丙泊酚組,兩組間的差異考慮由吸入麻醉劑對肌松藥的協(xié)同作用所致。有研究表明,如果在相同肌松程度下同時停止給予肌松藥和麻醉藥(吸入麻醉藥或靜脈麻醉藥),吸入麻醉組的恢復(fù)快于靜脈麻醉組。由于存在吸入麻醉的肌松協(xié)同作用,吸入組的神經(jīng)-肌肉接頭處的肌松藥濃度小于靜脈麻醉組;而當(dāng)關(guān)閉吸入后,吸入麻醉藥很快從體內(nèi)洗出,肌松協(xié)同作用消失。故相對降低的肌