南華大學 生物化學第20章癌基因、抑癌基因

第二十章

癌基因、抑癌基因與生長因子Oncogenes,Anti-oncogenes

andGrowthFactors最初的定義:

指在體外能引起細胞轉(zhuǎn)化,在體內(nèi)能誘發(fā)腫瘤的基因。它是細胞本身遺傳物質(zhì)的組成部分。將這類存在于生物正常細胞基因組中的癌基因稱為原癌基因（proto-oncogene,pro-onc）或細胞癌基因（celluar

oncogene,c-onc）。它發(fā)生突變或表達異常，可以引起細胞癌變。癌基因(oncogene)分類：細胞癌基因和病毒癌基因第一節(jié)癌基因一、病毒癌基因病毒癌基因的發(fā)現(xiàn)：1911年，Rous從母雞身上含有肉瘤病毒的雞肉瘤中提取無細胞濾液，接種到健康的雞體內(nèi)，雞患上同樣的腫瘤。提出了病毒致癌理論。并將此雞肉瘤病毒命名為Rous肉瘤病毒。Rous獲得了1966年Nobel獎。1970年，Temin：勞氏肉瘤病毒（RSV），RNA病毒。推測：RNA逆轉(zhuǎn)錄成DNA后，整合到細胞的遺傳物質(zhì)中。Baltimore：發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)錄酶。Temin和Baltimore獲1975年諾貝爾生理學和醫(yī)學獎。1974年，Bishope和Varmous：勞氏肉瘤病毒如何使正常細胞轉(zhuǎn)化為惡性生長的？研究表明：勞氏肉瘤病毒的致癌能力與病毒基因組的單個基因有關，即src基因。將病毒中的癌基因簡寫為：v-onc。1972年Bishop核酸分子雜交法證實：幾乎在所有高等動物細胞基因組中，都有和v-onc相似的DNA序列。提出病毒癌基因來源于細胞癌基因。細胞癌基因被病毒“劫持”后，病毒便具有致癌能力。獲1989年諾貝爾生理學和醫(yī)學獎。病毒癌基因(virusoncogene,v-onc)定義：是一類存在于病毒基因組中能使靶細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。它不編碼病毒的結構成分，對病毒復制也沒有作用，但可以使宿主細胞持續(xù)增殖。病毒癌基因起源于細胞癌基因。

調(diào)節(jié)和啟動轉(zhuǎn)錄

長末端重復序列

LTR

gag

pol

env

src

LTR癌基因正常的病毒基因產(chǎn)生病毒核心蛋白產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶

產(chǎn)生病毒外膜蛋白產(chǎn)生酪氨酸激酶*病毒基因組結構二、細胞癌基因細胞癌基因(cellular-oncogene,c-onc)存在于生物正常細胞基因組中的癌基因，或稱原癌基因(proto-oncogenes,pro-onc)。細胞癌基因的特點廣泛存在于生物界中；基因序列高度保守；為生命活動所必需，參與細胞生長、增殖、分化、再生、創(chuàng)傷愈合；被激活后，導致正常細胞轉(zhuǎn)化為癌細胞。（按其表達產(chǎn)物的功能及定位）細胞癌基因的分類：src家族——產(chǎn)物為酪氨酸蛋白激酶。促進增殖信號的轉(zhuǎn)導。2.

ras家族——編碼蛋白都為P21，具GTP酶活性。3.myc家族——核內(nèi)DNA結合蛋白。4.sis家族——編碼P28(類PDGF)，只1個成員。5.myb家族——核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，兩個成員。功能上相關的癌基因可分為以下家族：癌基因被激活的結果三、癌基因活化的機制獲得啟動子與增強子（RNA病毒感染）基因易位(或基因重排)(被啟動子或增強子控制）原癌基因擴增點突變(化學或射線致癌劑)出現(xiàn)新的表達產(chǎn)物（基因易位）出現(xiàn)過量的正常表達產(chǎn)物（基因擴增，獲強啟動子）出現(xiàn)異常、截短的表達產(chǎn)物（點突變）（一）細胞外生長因子

sis---P28（與PDGFβ鏈同源）（二）跨膜的生長因子受體

（TPK活性）

c-src、c-abl；（Thr/Ser激酶活性）

c-mos

、c-raf（三）細胞內(nèi)信號傳導體

c-src、c-abl、c-ras、c-mas、H-ras、

K-ras、N-ras、crk（四）核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子

myc、fos，jun四、原癌基因的產(chǎn)物與功能抑癌基因(cancersuppressivegene,anti-oncegene)抑制細胞過度生長、增殖從而遏制腫瘤形成的基因。它們被刪除或突變失活后會導致正常細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。一、抑癌基因的基本概念第二節(jié)抑癌基因抑癌基因的發(fā)現(xiàn)----細胞雜交試驗正常細胞腫瘤細胞非腫瘤型雜交細胞雜交融合腫瘤細胞1腫瘤細胞2雜交融合非腫瘤型雜交細胞正常細胞失去某些基因腫瘤細胞*癌基因的致瘤性為顯性遺傳。抑癌基因的致瘤性為隱性遺傳。二、常見的抑癌基因（一）視網(wǎng)膜母細胞瘤基因（Rb基因，最早發(fā)現(xiàn)）G0G1期Rb蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNA三、抑癌基因的作用機制PRb蛋白（二）P53蛋白——基因衛(wèi)士P53蛋白解鏈酶復制因子AP21蛋白細胞停滯于G1期細胞自殺酸性區(qū)核心區(qū)堿性區(qū)P53蛋白

DNA損傷P21基因P53蛋白抑制P53蛋白成功修復修復失敗生長因子(growthfactor)通過質(zhì)膜上特異的受體，將信息傳遞至細胞內(nèi)部，調(diào)節(jié)細胞生長與增殖的多肽類物質(zhì)。一、概述第三節(jié)生長因子作用模式:

內(nèi)分泌

(endocrine)旁分泌

(paracrine)自分泌

(autocrine)產(chǎn)生相應第二信使胞內(nèi)相關蛋白質(zhì)被磷酸化與膜受體結合酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子活化基因轉(zhuǎn)錄與胞內(nèi)受體結合生長因子–受體復合物，活化相關基因二、生長因子作用機制在某些生理或病理條下，細胞接受到某種信號所觸發(fā)的并按一定程序緩慢死亡的過程。誘導因素：野生型p53基因抑制因素：突變型p53基因神經(jīng)生長因子(NGF)三、生長因子與疾?。ㄒ唬┘毎蛲黾毎蛲?apoptosis)1.原發(fā)性高血壓myc、fos的激活促平滑肌細胞增生，p53低表達或突變。2.動脈粥樣硬化sis癌基因過表達，PDGF過量產(chǎn)生，細胞增生，血管壁形成斑快。3.心肌肥厚ras、myb、myc、fos等過量表達產(chǎn)