中藥藥劑學- 注射劑課件

中藥注射劑的質(zhì)量控制

一、中藥注射劑的質(zhì)量控制項目與方法（一）雜質(zhì)或異物檢查（二）安全性檢查（三）所含成分的檢測二、中藥注射劑的質(zhì)量問題討論（一）澄明度問題（二）刺激性問題（三）療效問題三、中藥注射劑的指紋圖譜（一）雜質(zhì)或異物檢查1、可見異物檢查：2、不溶性微粒3、pH值檢查：4.0～9.0之間4、重金屬一般不得超過10×10-65、砷鹽5×10-66、有關物質(zhì)（二）安全性檢查1、異常毒性2、過敏反應3、溶血與凝聚4、熱原與內(nèi)毒素5、無菌6、滲透壓摩爾濃度（三）所含成分的檢測1.方法（1）采用生物檢定的方法，利用藥物的療效或藥理作用（例如：抗菌、瀉下、強心、升壓、降壓、降血糖、收縮子宮、止咳、平喘、祛痰等）加以控制；（2）選擇通常認為有生理活性的物質(zhì)（如：生物堿、黃酮苷、揮發(fā)油等）作為定性或定量控制的指標2.內(nèi)容(1)總固體含量測定(2)有效成分或有效部位含量測定(3)指標成分含量測定

3.含量表示方法：以有效成分或有效部位為組分的注射劑含量均以標示量的上下限范圍來表示。以凈藥材為組分的注射劑含量以限量表示。含毒性藥味時，必須確定有毒成分的限量范圍。組分含有化藥的，單獨測定化藥的含量，從總固體中扣除，不計算在含量內(nèi)。中藥注射劑指紋圖譜研究二、中藥注射劑的質(zhì)量問題討論（一）澄明度問題１、去除雜質(zhì)：２、調(diào)節(jié)藥液PH值：3、采取熱處理冷藏法：加速膠體雜質(zhì)的凝結濾過。4、合理選用注射劑的附加劑5、超濾技術（二）刺激性問題1、消除有效成分本身的刺激性可降低藥物濃度、調(diào)整PH值或酌情加止痛劑2、去除雜質(zhì)：鞣質(zhì)、高濃度鉀離子產(chǎn)生刺激性。3、調(diào)整藥液的PH值：產(chǎn)生局部刺激作用。4、調(diào)整藥液滲透壓：等滲溶液。（三）療效問題1、控制原料質(zhì)量：來源、產(chǎn)地、采收、加工炮制等方面的差異。2、調(diào)整劑量優(yōu)化工藝：新技術、新方法。3、提高有效成分溶解度：增加溶解度的辦法第六節(jié)輸液劑與血漿代用液一、輸液劑的特點與種類二、輸液劑的質(zhì)量要求三、輸液瓶的制備四、輸液劑質(zhì)量問題討論五、血漿代用液一、輸液劑的特點與種類概念：以靜脈滴注方式輸入體內(nèi)的大劑量注射液（除另有規(guī)定外，一般不少100ml）特點：

1)迅速起效，臨床救治危重和急癥病人的主要方式

2)保持穩(wěn)定血藥濃度糾正體內(nèi)水和電解質(zhì)代謝紊亂維持血容量、稀釋毒素、促使毒物排泄調(diào)節(jié)體液酸堿平衡補充營養(yǎng)、熱量和水分作為抗生素、強心藥、升壓藥的載體使用3.臨床應用

電解質(zhì)輸液：氯化鈉、乳酸鈉等營養(yǎng)輸液：糖類及多元醇類：補充熱量、體液、消除水腫氨基酸類輸液：危重患者不能口服患者凡命7%復合氨基酸注射液脂肪乳

4分類：膠體類（血漿代用液）：多糖類、明膠類、高分子聚合物含藥輸液中藥輸液劑二、質(zhì)量要求無菌、無熱原反應可見異物、不溶性微粒、含量、色澤符合要求PH值：與血漿相近滲透壓：等滲（等張）或稍偏高無毒性、不得添加任何抑菌劑安全，不引起血象的任何變化及過敏反應，不損害肝腎三、輸液劑的制備（一）工藝流程（二）容器與包裝材料處理（三）原輔料的質(zhì)量要求（四）配液與濾過（五）灌封與滅菌(六)質(zhì)量檢查與包裝

原輔料注射用水容器

處理干凈

配液沖洗

質(zhì)量檢查

濾過

灌封

滅菌質(zhì)量檢查包裝一、工藝流程三、容器與包裝材料處理１、輸液瓶質(zhì)量要求：外觀符合規(guī)定處理方法：自動沖瓶機

新瓶：常水洗刷→70℃2％NaOH或3％Na2CO3沖10S→常水→去離子水→膜濾注射用水沖舊瓶:先用清潔液洗2、軟包瓶或袋：3、橡膠塞：用新塞

處理方法：

常水洗→0.2NaOH浸泡2h→常水洗→10％HCl煮1h→常水洗→交換水洗→注射用水煮30min→膜濾注射用水洗硫黃（增強機械強度）氧化鋅、碳酸鈣（填充）硬脂酸（增塑劑）4、隔離薄膜：常用滌綸薄膜或聚丙烯薄膜

處理方法：0.9％NaCl、85％乙醇泡12h→漂洗→注射用水煮或熱壓115℃30min→膜濾注射用水漂洗→浸泡在注射用水中備用5.鋁塑組合蓋（三）原輔料的質(zhì)量要求原料：“供注射用”標準用前檢查包裝溶劑：新鮮輔料：活性炭：一級針劑用活性炭（四）配液與濾過

器具：不銹鋼配液桶（罐）

1、濃配法濃配，活性炭處理2、稀配法

活性炭脫色、助濾

用量：0.02～0.5％3、濾過

加壓三級過濾

藥液砂濾棒

G3垂熔濾球0.65μm或0.8μm微孔濾膜預濾（五）灌封與滅菌

1、玻璃輸液瓶：

灌注藥液加隔離薄膜塞入橡膠塞軋壓鋁蓋2、塑料輸液袋

灌注藥液排盡袋內(nèi)空氣電熱熔合封口3、滅菌

（1）玻璃輸液瓶：

熱壓滅菌，115℃30min68.7kPa（2）塑料輸液袋

熱壓滅菌，109℃45min或111℃30min高溫高壓水浴滅菌（六）質(zhì)量檢查與包裝

可見異物檢查：生產(chǎn)----全部檢查1、人工2、光電儀不溶性微粒檢查、無菌、熱原檢查含量測定、pH值、安全性等貼簽，包裝

輸液成品應澄明，不得含有可見異物，如白點、渾濁、玻璃屑、纖維、色點及其他異物。

舉例1葡萄糖注射液[處方]注射用葡萄糖50g或100g，注射用水均加至1000。［制法]葡萄糖投入煮沸的注射用水中，使成50%～70%的濃溶液用鹽酸調(diào)節(jié)pH為3.8～4.0活性炭吸附，趁熱過濾加入熱注射用水至1000ml，質(zhì)量檢查熱壓滅菌。四、輸液劑質(zhì)量問題討論（一）存在的問題1.染菌問題2.熱原問題3.可見異物與不溶性微粒的問題（1）原料與附加劑質(zhì)量問題（2）膠塞與輸液容器質(zhì)量問題（3）工藝操作的問題（4）醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置的問題（5）其他：膠塞的硅油污染（二）解決辦法嚴控原輔料的標準提高膠塞及容器質(zhì)量減少過程污染加強過程管理安置終端過濾器

五、血漿代用液概念：又稱血漿擴張劑（plasmaextenders)與血漿等滲而無毒的，用以代替來源受到限制的人血漿的膠體溶液用途：維持血壓或增加血容量，休克或失血質(zhì)量要求：1等滲2無毒性、無蓄積、不發(fā)熱、無發(fā)熱及過敏3血中維持時間長，半衰期5-7小時，不利尿4對內(nèi)臟和血液功能無不良影響5PH在6-8之間,電解質(zhì)符合要求6無菌無熱原7性質(zhì)穩(wěn)定，價廉，來源豐富種類：1多糖類：右旋糖漿、淀粉代血漿2蛋白質(zhì)類：變性明膠、氧化明膠3合成高分子化合物類：PVP等４其它：舉例：右旋糖酐注射液（自學）第八節(jié)粉針劑與其它注射劑一、粉針劑二、混懸液型注射劑三、乳濁液型注射劑（一）概述1含義：注射用無菌粉末天花粉雙黃連

2特點：穩(wěn)定性增加，適用于熱敏或易水解成分3分類：無菌分裝產(chǎn)品凍干產(chǎn)品（二）制法：1、無菌粉末直接分裝法

藥物制備容器處理分裝滅菌理化性質(zhì)、熱穩(wěn)定性、臨界相對濕度、晶形、松密度空瓶應有凈化空氣保護，不超過24小時①高度潔凈②相對濕度③無菌操作法①耐熱品種應用適宜方法滅菌②不耐熱者應嚴格無菌操作2、無菌水溶液冷凍干燥法（1）特點及工藝（2）可能出現(xiàn)的問題及處理辦法

①制品含水量偏高②噴瓶③產(chǎn)品外觀萎縮或成團粒液層過厚真空度不夠預凍溫度過高升華供熱過快預凍溫度在共熔以下10-20升華溫度不超過共溶點外殼結構致密冷凍工藝加入適量填充劑粉針劑舉例雙黃連粉針劑處方:金銀花2500連翹5000黃芩2500制法:金銀花、連翹提取物10000ml溶液濃配超濾液冷藏超濾濾液調(diào)pH煮沸冷藏黃芩苷粉針劑濃縮凍干分裝二、混懸液型注射劑1含義：不溶性藥物分散于液體分散媒中制成的,供肌內(nèi)或靜脈注射的藥劑2范圍:

無適當溶劑可溶解的不溶性固體藥物在水溶液中不穩(wěn)定而制成的水不溶衍生物在機體內(nèi)定向分布及需要長效的藥物3.質(zhì)量要求一般注射者<小于15μm，15～20μm顆粒應不超過10%；靜脈注射者，2μm以下的顆粒應占99%顆粒大小應均勻，良好的分散性和通針性應無菌無熱原。4.制備選擇合適的溶劑、潤濕劑及混懸劑分散方法:微粒結晶法、機械粉碎法、溶劑化合物法三、乳濁液型注射劑含義以揮發(fā)油、植物油及脂溶性藥物為原料，加入乳化劑及注射用水經(jīng)乳化而成的可注射給藥的乳濁液

特點某些臟器及淋巴系統(tǒng)定向分布質(zhì)量要求：微粒1-10μm,<1μm輔料：豆磷脂、卵磷脂、合成普流羅尼克F－68制法：乳勻機乳化鴉膽子油靜脈乳劑（自學）第九節(jié)眼用溶液劑一、概述二、眼用溶液劑的作用機理三、質(zhì)量要求四、附加劑五、制法新型注射劑一、概述含義供滴眼、洗眼或眼內(nèi)注射用以治療或診斷眼部疾病的液體藥劑中藥眼用液體制劑分類：水溶液為主，也有膠體溶液和水性混懸液，也可以是固體包裝。滴眼劑：眼部的殺菌、消炎、收斂、縮瞳、麻醉等全身作用洗眼劑：系指藥物配成一定濃度的滅菌水溶液，供眼部沖洗、清潔用眼內(nèi)注射：供眼周圍組織與眼內(nèi)注射的無菌眼用液體制劑眼用液體制劑在生產(chǎn)與貯存中的規(guī)定一、可加入調(diào)節(jié)滲透壓、pH值、黏度以及增加藥物溶解度和制劑穩(wěn)定的輔料，并可加適宜濃度的抑菌劑和抗氧劑二、滴眼劑應與淚液等滲?；鞈倚偷窝蹌┑某两滴锊粦Y塊或聚集，經(jīng)振搖應易再分散，并應檢查沉降體積比。除另有規(guī)定外，每個容器的裝量應不超過10ml。三、洗眼劑屬用量較大的眼用制劑，應盡可能與淚液等滲并具有相近的pH值。除另有規(guī)定外，每個容器的裝量應不超過200ml。四、眼內(nèi)注射溶液、眼內(nèi)插入劑、供外科手術用和急救用的眼用制劑，均不得加抑菌劑或抗氧劑或不適當?shù)木彌_劑，且應包裝于無菌容器內(nèi)供一次性使用。五、除另有規(guī)定外，眼用制劑應遮光密封貯存。眼用制劑在啟用后最多可使用4周。二、眼用溶液劑的作用機理（一）眼的藥物吸收途徑

藥物溶液滴入結膜囊內(nèi)通過角膜和結膜吸收。注射進入結膜下。

（二）影響藥物眼部吸收的因素1、藥物從眼瞼縫隙的流失

2、藥物經(jīng)外周血管消除

3、藥物的脂溶性與解離度4、刺激性

5、表面張力：張力越小，越有利于接觸。

6、黏度：增加黏度。利于藥物的透過吸收，減少藥物的刺激。

三、附加劑1、pH調(diào)整劑：磷酸鹽緩沖液

硼酸（鹽）緩沖液2、滲透壓調(diào)整劑：0.8%-1.2%氯化鈉等

3、抑菌劑：苯乙醇、三氯叔丁醇等，內(nèi)眼用不加抑菌劑

4、黏度調(diào)整劑：甲基纖維素等

5、其它：增溶劑、助溶劑、抗氧劑四、制備1、工藝流程主藥溶解濾過滅菌附加劑滴眼瓶洗滌滅菌無菌操作分裝質(zhì)量檢查包裝1、眼外傷或眼部手術的滴眼劑及眼用注射液

按注射劑生產(chǎn)工藝制備，單劑量分裝，不加抑菌劑，滅菌

2、洗眼劑

用輸液瓶包裝3、主藥不穩(wěn)定者

以嚴格的無菌生產(chǎn)操作工藝制備（二）滴眼劑容器處理玻璃瓶中性玻璃對藥液的影響小配有滴管并封以鋁蓋的小瓶，可使滴眼劑保存較長時間，故對氧敏感藥物多用玻璃瓶遇光不穩(wěn)定藥物可選用茶色瓶玻璃滴瓶用前須洗刷干凈，重鉻酸鉀濃硫酸清潔液中4～8h后撈出，用常水及蒸餾水或去離子水沖洗。經(jīng)干熱滅菌或熱壓滅菌備用橡膠帽、塞的洗滌方法與輸液瓶的橡膠塞處理方法相同，但由于無隔離膜，應注意吸附藥物問題。塑料瓶塑料瓶由聚烯烴吹塑制成，當時封口，不易污染且價廉、質(zhì)輕、不易碎裂，較常用塑料中的增塑劑或其他成分會溶入藥液中，使藥液