38 胰島素和口服降血糖藥

Insulinandoralhypoglycemicdrugs

胰島素及口服降血糖藥藥理學(xué)教研室糖尿病(diabetesmellitus)定義由于遺傳和環(huán)境等因素引起的胰島素絕對(duì)或相對(duì)不足，引起糖、脂肪、蛋白質(zhì)等代謝紊亂，而以慢性高血糖為主要表現(xiàn)的一種臨床綜合征。病因分類1型糖尿病2型糖尿病其他特殊類型糖尿病妊娠期糖尿病1型糖尿病2型糖尿病胰島素抵抗----指一定量的胰島素的生物學(xué)反應(yīng)低于預(yù)計(jì)正常水平的一種現(xiàn)象，或者是靶細(xì)胞攝取和利用葡萄糖的生理效應(yīng)需要超常量的胰島素。

主要由于胰島素受體及受體后缺陷：

脂肪細(xì)胞上胰島素受體的數(shù)量及受體親和力降低；

β亞單位酪氨酸激酶缺陷，使細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞異常；

胰島素受體基因外顯子突變，造成受體結(jié)構(gòu)異常；

葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLU-4）基因突變。糖尿病:全球醫(yī)療資源不堪負(fù)荷之重來(lái)自IDF（國(guó)際糖尿病聯(lián)盟）的數(shù)據(jù):

前5位的國(guó)家：India,China,theUnitedStates,RussiaandGermany1995-2025糖尿病患病人數(shù)前三位的國(guó)家DiabetesCare1998;21(9):1414-1431控制糖尿病為什么如此重要？糖尿病的患病率高糖尿病的患病率還在不斷升高糖尿病對(duì)人們健康的危害大糖尿病對(duì)社會(huì)的危害大目前還不能根治，只能控制飲食治療運(yùn)動(dòng)治療

藥物治療糖尿病的治療胰島素及口服降血糖藥口服降血糖藥胰島素腸吸收糖異生肝糖原分解糖分解代謝肝/肌糖原合成轉(zhuǎn)變成其它糖等轉(zhuǎn)變成脂肪來(lái)源去路血糖胰島素及口服降血糖藥胰島素口服降血糖藥胰島素增敏藥雙胍類葡萄糖苷酶抑制藥磺酰脲類正規(guī)胰島素中效和長(zhǎng)效胰島素餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥各類口服降糖藥物的作用部位腸道肝臟胰腺血糖肌肉雙胍類雙胍類磺酰脲類瑞格列奈葡萄糖苷酶抑制劑直接補(bǔ)充胰島素促進(jìn)B細(xì)胞分泌胰島素減少血糖的來(lái)源增加血糖的去路提高靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性降糖藥物作用方式血糖食物中糖消化吸收

肝糖原分解

非糖物質(zhì)糖異生

氧化分解供能

合成肝、肌糖原

轉(zhuǎn)化成非糖物質(zhì)

轉(zhuǎn)化成其他糖

糖尿?、僖葝u素①①①①①①②磺酰脲類

+④雙胍類

④

④

④

③胰島素增敏藥

+⑤葡萄糖苷酶抑制藥

⑤

血糖來(lái)源血糖去路⑥非磺酰脲類胰島素促分泌藥④

格列本脲二甲雙胍阿卡波糖羅格列酮胰島素降糖作用機(jī)制臨床應(yīng)用瑞格列奈降血糖藥物比較中國(guó)糖尿病治療指南：2型糖尿病的階梯治療

多次胰島素注射口服藥物聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素口服藥物（單藥或聯(lián)合）飲食控制&運(yùn)動(dòng)思考題

1.insulin的藥理作用和作用機(jī)制？

2.insulin的臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)？

3.oralhypoglycemicdrugs的類型？它們的作用機(jī)制各有何不同？與其臨床應(yīng)用有何聯(lián)系？

4.磺酰脲類藥物的藥理作用與臨床應(yīng)用？

5.雙胍類藥物的藥理作用與臨床應(yīng)用？

胰島素InsulinBantingMacleodBestCollip(1891-1941)(1876-1935)(1899-1978)(1892-1965)胰島素的發(fā)現(xiàn)者歷史上第一位

接受胰島素注射的患者14歲的男孩，處于死亡邊緣1922年1月23日接受胰島素注射----血糖正常，尿糖及尿酮體消失生存到35歲LeonardThompsonTedRyder

--首批接受胰島素治療的兒童之一，享年76歲胰島素治療前胰島素治療后胰腺胰島

(內(nèi)分泌部)腺泡

(外分泌部)胰島B細(xì)胞人胰島素的化學(xué)結(jié)構(gòu)多由豬、牛胰島提取也可通過(guò)DNA重組技術(shù)利用大腸桿菌獲得口服無(wú)效。正規(guī)胰島素可iv。T1/29-10分鐘，作用可持續(xù)數(shù)小時(shí)

為延長(zhǎng)時(shí)間，用堿性蛋白與之結(jié)合，再用少量鋅使之穩(wěn)定，注射后→沉淀→緩慢釋放吸收來(lái)源及體內(nèi)過(guò)程【藥理作用】對(duì)糖代謝的影響對(duì)脂肪代謝的影響對(duì)蛋白質(zhì)代謝的影響促進(jìn)K+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)促進(jìn)合成、抑制分解胰島素(Insulin)血糖食物中糖消化吸收

肝糖原分解

非糖物質(zhì)糖異生

氧化分解供能

合成肝、肌糖原

轉(zhuǎn)化成脂肪、蛋白質(zhì)等

轉(zhuǎn)化成其他糖

胰島素血糖來(lái)源血糖去路降低血糖胰島素的降糖作用機(jī)制【作用機(jī)制】激活酪氨酸蛋白激酶，啟動(dòng)磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)（最主要）使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從細(xì)胞內(nèi)重新分布到細(xì)胞膜，加速葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)胰島素(Insulin)【臨床應(yīng)用】糖尿病1型糖尿病

經(jīng)飲食或口服降血糖藥未能控制的2型糖尿病

糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重性并發(fā)癥者糖尿病合并重癥感染、手術(shù)等全胰腺切除引起的繼發(fā)性糖尿病

妊娠期糖尿病

胰島素(Insulin)1型糖尿病-胰島素治療胰島素治療前胰島素治療后【臨床應(yīng)用】細(xì)胞內(nèi)缺鉀

極化液：10%葡萄糖500ml(glucose)

胰島素10U（insulin）

10%氯化鉀10ml（KCl)25%硫酸鎂10ml（MgSO4）可促進(jìn)鉀內(nèi)流，糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀，提供能量胰島素(Insulin)【不良反應(yīng)】低血糖過(guò)敏反應(yīng)胰島素耐受性脂肪萎縮急性慢性胰島素(Insulin)第一代

甲苯磺丁脲（tolbutamide,D860）

氯磺丙脲（chlorpropamide）

第二代

格列本脲（優(yōu)降糖，glibenclamide）

格列吡嗪（美吡達(dá)，glipizide）格列美脲（亞莫利，glimepiride）

第三代格列齊特（達(dá)美康，gliclazide）

磺酰脲類藥物

(Sulfonylureas)第一代：甲苯磺丁脲第二代：格列本脲R2苯磺酰脲

R1

磺酰脲類降血糖作用促胰島素釋放（最主要）增強(qiáng)胰島素的作用抑制胰高血糖素的分泌抗利尿作用影響凝血功能氯磺丙脲格列齊特鉀通道阻滯藥【藥理作用】磺酰脲類藥物磺酰脲類的作用機(jī)制【體內(nèi)過(guò)程】多數(shù)經(jīng)肝代謝，經(jīng)腎排出?？诜蘸?，與血漿蛋白結(jié)合率高。臨床應(yīng)用糖尿病尿崩癥

氯磺丙脲磺酰脲類藥物經(jīng)飲食控制無(wú)效的2型糖尿病患者

對(duì)胰島素產(chǎn)生耐受的患者(與胰島素合用)

胃腸道反應(yīng)低血糖其他過(guò)敏反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)血液系統(tǒng)反應(yīng)【藥物相互作用】磺酰脲類藥物【不良反應(yīng)】患者，女，患有２型糖尿病，通過(guò)飲食調(diào)整，格列齊特150ｍｇ每天1次口服，血糖控制，病情穩(wěn)定。近來(lái)由于風(fēng)濕疼痛服用吲哚美辛50ｍｇ／次，每天2次，患者經(jīng)?？崭箷r(shí)感到頭暈、心悸、出汗等。診斷：低血糖反應(yīng)。處理：調(diào)整格列齊特劑量。問(wèn)題：（１）患者為什么會(huì)發(fā)生低血糖反應(yīng)？（２）怎樣調(diào)整格列齊特的劑量？雙胍類藥物(biguanides)二甲雙胍(metformin)

苯乙雙胍(phenformin)

血糖食物中糖消化吸收

肝糖原分解

非糖物質(zhì)糖異生

氧化分解供能

合成肝、肌糖原

轉(zhuǎn)化成脂肪、蛋白質(zhì)等

轉(zhuǎn)化成其他糖

雙胍類血糖來(lái)源血糖去路降低血糖增加組織對(duì)胰島素的敏感性抑制葡萄糖在腸道的吸收抑制糖異生【藥理作用】降低血甘油三酯、總膽固醇水平降血糖作用降血脂作用雙胍類藥物【臨床應(yīng)用】輕、中度2型糖尿病患者，尤其是肥胖患者的一線藥物

【不良反應(yīng)】胃腸道反應(yīng)乳酸性酸中毒雙胍類藥物阿卡波糖(拜唐蘋)、伏格列波糖、米格列醇葡萄糖苷酶抑制藥

(α-glucosidaseinhibitor)【作用機(jī)制】抑制小腸黏膜上皮細(xì)胞刷狀緣α-葡萄糖苷酶，減慢碳水化合物的水解，延緩葡萄糖的吸收，降低餐后血糖。【藥理作用】降低血糖【臨床應(yīng)用】輕、中度2型糖尿病，尤其適用于老年患者葡萄糖苷酶抑制藥【不良反應(yīng)】胃腸道反應(yīng)改善脂質(zhì)代謝紊亂羅格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮胰島素增敏藥噻唑烷二酮類(Thiazolidinediones，TZD)【藥理作用】改善胰島素抵抗，降低血糖增加靶組織細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性改善脂質(zhì)代謝紊亂保護(hù)胰腺中胰島B細(xì)胞【作用機(jī)制】通過(guò)結(jié)合和活化過(guò)氧化物酶增殖體活化受體γ(PPARγ)，誘導(dǎo)脂肪生成酶和與糖代謝調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白的表達(dá)，促進(jìn)脂肪細(xì)胞和其他細(xì)胞的合成，并提高細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，從而減輕胰島素抵抗?！九R床應(yīng)用】主要用于2型糖尿病，尤其是有胰島素抵抗者

胰島素增敏藥餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑

(非磺酰脲類促胰島素分泌藥)瑞格列奈(repaglinide)、那格列