氣道重構(gòu)：臨床意義和干預(yù)措施

哮喘氣道重構(gòu)：現(xiàn)在和未來

典型的哮喘氣道重構(gòu)包括上皮下纖維化、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白沉積增加、杯狀細(xì)胞化生、粘液腺肥大、平滑肌增生和肥大以及上皮受損。參與氣道重構(gòu)的細(xì)胞可能有嗜酸粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、ASM細(xì)胞、成纖維細(xì)胞/肌成纖維細(xì)胞氣道重構(gòu)幾乎累計(jì)氣道壁的所有部分和整個(gè)支氣管樹上皮細(xì)胞在哮喘氣道炎癥和重構(gòu)過程中均發(fā)揮重要的作用。上皮受損引起上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換單元（EMTU）持續(xù)激活從而啟動(dòng)氣道重構(gòu)。上皮受損還可增加胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）、IL-33和IL-25的表達(dá)，繼而引起Th2記憶細(xì)胞擴(kuò)增和細(xì)胞因子釋放。支氣管粘膜活檢。隨著哮喘嚴(yán)重程度增加網(wǎng)狀層(LR)和上皮(Epi)均增厚?？挂暰W(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（

anti-Rb）

抗體染色。

Rb-陽性細(xì)胞為棕色。哮喘嚴(yán)重程度增加，Rb陽性細(xì)胞顯著增加杯狀細(xì)胞數(shù)量和尺寸顯著增加。CohenL,etal.Epithelialcellproliferationcontributestoairwayremodelinginsevereasthma.AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine.2007;176(2):138–145.氣道重構(gòu)的后果加重氣道高反應(yīng)性氣道彈性/舒張能力下降日間/夜間癥狀加重哮喘急性發(fā)作增加/加重不可逆性氣流受限加速肺功能下降RemodelinginasthmaJACI2011氣道重構(gòu)與AHR氣道重構(gòu)引起的結(jié)構(gòu)改變可導(dǎo)致不可逆氣道阻塞，也可加重AHR。ASM體積增加、收縮力增強(qiáng)是AHR的主要原因，另一種解釋是ASM細(xì)胞縮短的最大速率增加。氣道重構(gòu)的非收縮成分如細(xì)胞外基質(zhì)成分也與AHR有關(guān)，ECM可降低氣道的擴(kuò)張能力（distensibility），加重不可逆氣道阻塞。氣道重構(gòu)的收縮和非收縮成分相互作用加重氣道阻塞和AHR。AdrianShifren,etal.MechanismsofRemodelinginAsthmaticAirways.JAllergy(Cairo).2012;2012:316049.氣道重構(gòu)的評(píng)估L.Mansoetal.

Diagnostictoolsassessingairwayremodellinginasthma.Allergol

Immunopathol(Madr).2012有創(chuàng)技術(shù)支氣管活檢支氣管肺泡灌洗無創(chuàng)技術(shù)誘導(dǎo)痰呼出氣NO（FeNO）呼出氣冷凝液（EBC）其他體液影像技術(shù)高分辨CT支氣管內(nèi)超聲肺功能測(cè)試通氣功能測(cè)試氣道反應(yīng)性測(cè)試氣道重構(gòu)的評(píng)估：經(jīng)支氣管活檢

中、重度哮喘兒童出現(xiàn)平滑肌增生RegameyN,etal.Increasedairwaysmoothmusclemassinchildrenwithasthma,cysticfibrosis,andnon-cysticfibrosisbronchiectasis.AmJRespirCritCareMed.200815;177(8):837-43.78N271611CF：囊性纖維化BX：非囊纖支擴(kuò)Vv：氣道平滑肌占上皮下組織的體積78個(gè)患者（11.3歲）209次活檢PayneDN,etal.Earlythickeningofthereticularbasementmembraneinchildrenwithdifficultasthma.

AmJRespirCritCareMed.2003Jan1;167(1):78-82.氣道重構(gòu)的評(píng)估：經(jīng)支氣管活檢

難治性哮喘兒童和重度哮喘成人基底膜增厚程度相當(dāng)19名重度兒童哮喘，至少吸入ICS1,600g/d氣道重構(gòu)的評(píng)估：影像學(xué)眾多研究證實(shí)CT掃描通過測(cè)量氣道壁增厚可用于評(píng)估氣道重構(gòu)。最近一項(xiàng)回顧性研究定量分析了99個(gè)重度哮喘患者和11個(gè)正常對(duì)照者，發(fā)現(xiàn)哮喘患者右上尖段支氣管（RB1）WA%增加，而管腔/體表面積比值降低，且WA%增加與肺功能損害和痰中中性粒細(xì)胞炎癥相關(guān)。超極化氣相MRI顯示哮喘患者通常存在通氣缺損區(qū)，其大小和程度與局部氣道阻塞和氣體陷閉的程度相關(guān)。氣道重構(gòu)的評(píng)估：HRCT根據(jù)半峰寬原則測(cè)量氣道口徑(A)CT圖像。(B)氣道放大圖像。在氣道壁的內(nèi)和外界可見射線。部分射線擴(kuò)散到肺動(dòng)脈。人工去除這部分射線，從而估算出氣道口徑

。(C)圖示x-ray通過氣道壁，從氣道腔到肺實(shí)質(zhì)的衰減特征。在X-射線衰減值分別為局部最大值和局部最小值的一半處估算氣道壁的內(nèi)界和外界。氣道重構(gòu)的評(píng)估：EBUSEBUS能夠探測(cè)出支氣管壁3~5層結(jié)構(gòu)2004年Shaw首次用EBUS測(cè)量支氣管壁的厚度2009年Soja用EBUS測(cè)量哮喘患者支氣管壁，其結(jié)果與HRCT不完全一致鑒于EBUS無放射性，未來有可能在氣道重構(gòu)的評(píng)估中發(fā)揮重要作用SojaJ,etal.Theuseofendobronchialultrasonographyinassessmentofbronchialwallremodelinginpatientswithasthma.Chest.2009;136:797-804現(xiàn)有治療能否影響氣道重構(gòu)ICS對(duì)氣道重構(gòu)的影響大劑量氟替卡松對(duì)氣道重構(gòu)的影響雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，大劑量氟替卡松（1500μg/d）治療氟替卡松治療12月之后RBM增厚有所改善，而2/3AHR的改善與氣道重構(gòu)指標(biāo)的改善相關(guān),提示氣道重構(gòu)對(duì)AHR的影響大于氣道炎癥。WardC,etal.Airwayinflammation,Basementmembranethickeningandbronchialhyperresponsivenessinasthma.Thorax2002;57:309-16ICS對(duì)血管重構(gòu)的影響ICS可通過數(shù)種機(jī)制影響哮喘患者的血管重構(gòu)，如抑制血管收縮反應(yīng)，抑制促血管生長細(xì)胞因子/趨化因子（IL-8,GM-CSF和TNF-a），抑制表達(dá)促血管生長分子的免疫細(xì)胞的功能（嗜堿細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞）更重要的是，ICS可降低VEGF的表達(dá)。數(shù)個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)大劑量ICS能夠降低VEGF表達(dá)，減少上皮下血管數(shù)量。ChettaA,etal.Vascularcomponentofairwayremodelinginasthmaisreducedbyhighdoseoffluticasone.AmJRespirCritCareMed2003;167:751-7.ICS對(duì)杯狀細(xì)胞化生和粘液高分泌的影響DeKluijver

等發(fā)現(xiàn)，吸入低劑量布地奈德（400μg/d）2周，氣道杯狀細(xì)胞數(shù)量減少。大鼠哮喘模型也發(fā)現(xiàn)ICS可抑制杯狀細(xì)胞化生。ICS/LABA對(duì)氣道重構(gòu)的影響Kelly等在14個(gè)哮喘患者中，行抗原激發(fā)，并在激發(fā)后24小時(shí)作支氣管活檢，發(fā)現(xiàn)布地奈德（400μgBD）能夠減少ASM面積，但不能減輕抗原誘發(fā)的成肌纖維細(xì)胞增生。Kelly進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，布地奈德/福莫特羅（400/12μgBD）既能顯著減少ASM面積，也能減少成肌纖維細(xì)胞數(shù)量，提示ICS/LABA有更強(qiáng)的抗炎和抗重構(gòu)的作用。

KellyMM,etal.Effectsofbudesonideandformoterolonallergen-inducedairwayresponses,inflammation,andairwayremodelinginasthma.JAllergyClinImmunol2010;125:349-56ICS/LABA調(diào)節(jié)哮喘平滑肌細(xì)胞基質(zhì)代謝糖胺聚糖（Glycosaminoglycans，GAG）特別是透明質(zhì)酸（HA）可調(diào)節(jié)組織伸縮性、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和炎癥反應(yīng)。哮喘患者ASM細(xì)胞HA代謝異常與氣道炎癥和重構(gòu)有關(guān)。一項(xiàng)研究分離哮喘患者和正常人的ASM細(xì)胞，在體外原代培養(yǎng)，予布地奈德、福莫特羅或二者的聯(lián)合制劑，以及特異性受體拮抗劑進(jìn)行干預(yù)，用[3H]-糖胺聚糖摻和法測(cè)定GAG分泌和沉積，EILSA的電泳法測(cè)定特定的GAG，PCR法、免疫印跡法測(cè)定HA合成酶、HA分解酶和HA受體CD44表達(dá)水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)哮喘患者ASMC，布地奈德和福莫特羅顯著抑制總GAG的分泌和沉積，但可刺激大分子HA的分泌和沉積，與誘導(dǎo)HAS-1mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)增加，降低HYAL-1表達(dá)有關(guān)。此外，藥物干預(yù)還可誘導(dǎo)哮喘患者ASMC表達(dá)CD44受體。結(jié)果表明ICS/LABA聯(lián)合干預(yù)可阻止HA的病理性降解，降低哮喘患者ASMS的促炎癥反應(yīng)能力。Eleni

Papakonstantinou,etal.Steroidsandβ2agonistsregulatehyaluronanmetabolisminasthmaticairwaysmoothmusclecells.AJRCMBPublishedonAugust3,2012布地奈德和福莫特羅抑制正常人和哮喘患者ASMC總GAG的分泌和沉積ICS/LABA對(duì)氣道重構(gòu)的影響B(tài)urgess等發(fā)現(xiàn)，在體外模型，單用ICS或LABA均不能抑制TGF-β刺激的ECM蛋白質(zhì)和細(xì)胞因子釋放。而近期的一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ICS聯(lián)合LABA對(duì)人類成纖維細(xì)胞產(chǎn)生過多的基質(zhì)蛋白的抑制作用強(qiáng)于單用ICS或LABA。一項(xiàng)平行對(duì)照隨即雙盲臨床試驗(yàn)中，哮喘患者用布地奈德/福莫特羅200/6μgBID加按需使用，或布地奈德/福莫特羅400/12μgBID，均可顯著減少RMB厚度，二組間無顯著差異。ICS/LABA聯(lián)合治療對(duì)氣道重構(gòu)的作用優(yōu)于ICS，除二者有協(xié)同抗炎作用外，LABA解除反復(fù)的支氣管收縮，去除機(jī)械性應(yīng)力刺激ASM增生肥厚以及膠原沉積可能是另外一種解釋。PavordID,etal.Airwayin-flammationinpatientswithasthmawithhigh-fixedorlow-fixedplusas-neededbu-desonide/formoterol.JAllergyClin

Immu

nol2009;123:1083-9ICS/LABA對(duì)哮喘患者氣道口徑的影響50個(gè)哮喘患者隨機(jī)予布地奈德/福莫特羅（200/6μg,2吸BID）或布地奈德（200μg,2吸BID）治療24周。與單用布地奈德比較，布地奈德/福莫特羅組（1）誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞降低和FEV1改善更明顯；（2）WA/BSA、WA%和壁厚度/BSA平方根的降低以及Ai/BSA的增加更明顯。Ai,支氣管腔面積;BSA,體表面積;T,壁厚度;WA,氣道壁面積Makoti

HoshinaandJunichi.Effectsofbudesonide/formoterolcombinationtherapyversusbudesonidealoneonairwaydimensionsinasthmaRespirology(2012)17,639–646在布地奈德/福莫特羅組，WA%的改變與誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞和FEV1顯著相關(guān)

（r=0.84，0.64）。結(jié)論：無論是對(duì)氣道炎癥還是氣道壁增厚，布地奈德/福莫特羅的作用均顯著強(qiáng)于布地奈德，提示布地奈德/福莫特羅對(duì)哮喘氣道炎癥和重構(gòu)的進(jìn)展性特征可能有修飾作用。ICS/LABA對(duì)氣道重構(gòu)的影響納入30個(gè)哮喘患者和30個(gè)正常對(duì)照。哮喘患者予布地奈德/福莫特羅160/4.5μgBID治療1年。采用HRCT評(píng)價(jià)氣道重構(gòu)，測(cè)定誘導(dǎo)痰炎性細(xì)胞、細(xì)胞因子和生長因子的水平。予布地奈德/福莫特羅治療后，哮喘患者癥狀和肺功能顯著改善。HRCT顯示W(wǎng)T和WA%降低。誘導(dǎo)痰MMP-9,TIMP-1和TGF-β1表達(dá)水平降低。WT和WA%與誘導(dǎo)痰細(xì)胞因子、生長因子和炎性細(xì)胞數(shù)量正相關(guān)，與FEV1/FVC和FEV1%負(fù)相關(guān)。研究結(jié)果提示布地奈德/福莫特羅能夠影響哮喘患者的氣道炎癥和重構(gòu)過程。WangK,LiuCT,WuYH,etal.Effectsofformoterol-budesonideonairwayremodelinginpatientswithmoderateasthma.Acta

Pharmacol

Sin2011;32(1):126-32.HRCT在5個(gè)水平上評(píng)估氣道重構(gòu)，采用指標(biāo)包括管腔面積（LA）、氣道總面積（TA）、管腔短軸（LSD）、總氣道短軸（TSD）、氣道壁面積（WA）和氣道壁厚度（WT）WA=TA-LAWT=TSD-LSD/2WA%=[WA/TA]÷100%WT/D=WT/TSD對(duì)照組哮喘治療前哮喘治療后HRCT測(cè)定氣道口徑誘導(dǎo)痰炎性細(xì)胞、細(xì)胞因子和生長因子檢測(cè)肺功能測(cè)定白三烯修飾劑對(duì)氣道重構(gòu)的影響Henderson在小鼠哮喘模型中發(fā)現(xiàn)孟魯司特可降低氣道嗜酸粒細(xì)胞浸潤、杯狀細(xì)胞化生，逆轉(zhuǎn)ASM體積增加和上皮下膠原沉積。Muz在小鼠模型中也有類似發(fā)現(xiàn)，且發(fā)現(xiàn)孟魯司特可顯著減輕氣道上皮脫落。Hende

rsonWRJr,etal.Reversalofallergen-inducedair-wayremo

delingbyCysLT1receptorblockade.AmJRespir

CritCareMed2006;173:718-28MuzMH,etal.Theeffectsoflowdoseleukotrienereceptorantagonisttherapyonairwayremodelingandcysteinyl

leukotrieneexpressioninamouseasthmamodel.ExpMolMed2006;38:109-18.ReversalofAllergen-InducedAirwayRemodelingbyCysLT1ReceptorBlockade.AmJRespir

CritCareMed2006-小鼠模型試驗(yàn)MK=孟魯司特;DEX=地塞米松；OVA=卵清蛋白Day73Day163上皮下纖維化

(0–4+)SalineOVA/

saline01234氣道平滑肌厚度

(μm)OVASaline/

salineOVA/MKOVA/DEXOVA/MK

+DEX051525301020p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001(n=4)(n=4)(n=7)(n=6)(n=8)(n=6)(n=4)(n=4)(n=4)(n=7)(n=6)(n=8)(n=6)(n=4)LTRA抑制變應(yīng)原誘導(dǎo)的氣道重構(gòu)LTRA抑制氣道肌成纖維細(xì)胞增殖MargaretM.Kellyetal.MontelukastTreatmentAttenuatestheIncreaseinMyofibroblasts

FollowingLow-DoseAllergenChallenge.Chest2006;130;741-75320名輕度哮喘患者分別分入安慰劑組，孟魯司特組，進(jìn)行8周的治療，對(duì)比治療前后患者在LDAC（低劑量變應(yīng)原激發(fā)）后氣道肌成纖維細(xì)胞的減少情況孟魯司特安慰劑選擇性CyLTR拮抗劑對(duì)氣道重構(gòu)的影響OVA致敏的BALB/c小鼠以特異性白三烯受體D4拮抗劑MK-679、強(qiáng)的松或安慰劑處理15~27天。研究發(fā)現(xiàn)OVA致敏引起明顯的炎性細(xì)胞浸潤、杯狀細(xì)胞化生、粘液腺高分泌。MK-679抑制炎癥反應(yīng)的活性不如強(qiáng)的松，但對(duì)上皮下纖維化和氣道成肌纖維細(xì)胞反應(yīng)的抑制比強(qiáng)的松更明顯。BALF中的MMP-2、-9濃度隨氣道重構(gòu)的程度成比例增高，在治療后相應(yīng)降低。Chia-HsiuHsuetal.EffectofSelectiveCysteinyl

LeukotrieneReceptorAntagonistsonAirwayInflammationandMatrixMetalloproteinaseExpressioninaMouseAsthmaModel.PediatricsandNeonatology(2012)53,235-244氣道平滑肌層增厚（粗箭頭）

膠原沉積(細(xì)箭頭)、杯狀細(xì)胞（粗箭頭）A：對(duì)照組；B：OVA組；C：強(qiáng)的松組；D：MK組選擇性CysLT受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素對(duì)氣道周圍膠原沉積的影響B(tài)ALFMMP-9和MMP-2水平抗膽堿能制劑對(duì)氣道重構(gòu)的影響在急性哮喘模型，噻托溴銨無抗炎活性。在慢性哮喘模型，噻托溴銨顯著減少平滑肌增厚和氣道周圍膠原沉積，抑制炎性細(xì)胞浸潤和Th2細(xì)胞因子產(chǎn)生。噻托溴銨可抑制M3受體表達(dá)，上調(diào)M2受體表達(dá)。JiYoungKang,et

al.Effectoftiotropiumbromideonairwayremodelinginachronicasthmamodel.AnnAllergyAsthmaImmunol109(2012)29–35噻托溴銨對(duì)BALF細(xì)胞總數(shù)和分類細(xì)胞計(jì)數(shù)的影響慢性哮喘模型噻托溴銨對(duì)氣道平滑肌面積的影響參與氣道重構(gòu)的介質(zhì)可能包括TGF-β、VEGF、ADAM-33、MMP-9和Th2細(xì)胞因子（IL-5,IL-13,IL-4,和IL-9)。近期發(fā)現(xiàn)的其他介質(zhì)包括LIGHT(TNFSF14)、TNF-α以及bFGF。這些炎性細(xì)胞和介質(zhì)有可能成為生物治療的靶點(diǎn)AdrianShifren,etal.MechanismsofRemodelinginAsthmaticAirways.JAllergy(Cairo).2012;2012:316049.生物制劑對(duì)哮喘氣道重構(gòu)的作用生物制劑對(duì)哮喘氣道重構(gòu)的作用生物制劑對(duì)哮喘氣道重構(gòu)的作用抗IgE抗體（omalizumab,Xolair

）：近期一項(xiàng)小鼠慢性哮喘模型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示抗IgE治療可抑制氣道炎癥，同時(shí)改善部分重構(gòu)指標(biāo)如肺組織膠原、羥脯氨酸和平滑肌肌動(dòng)蛋白含量，但不能降低IL-10、TGF-β及激活素A（activinA）表達(dá)。動(dòng)物和臨床試驗(yàn)提示抗IgE治療可能是干預(yù)氣道重構(gòu)的較好的方法，但目前其適應(yīng)癥僅限于高

IgE

的重度過敏性哮喘患者?？笽L-5抗體（

mepolizumab,reslizumab,enralizumab

）：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示阻斷IL-5有可能通過抑制嗜酸粒細(xì)胞分泌TGF-β而干預(yù)氣道重構(gòu)。.生物制劑對(duì)哮喘氣道重構(gòu)的作用抗TNF-α（etanercept,infliximab,andgolimumab）：雖然早期臨床試驗(yàn)顯示阻斷TNF-α可減輕氣道重構(gòu)，但總體上這類制劑在哮喘中的療效不滿意，尚需進(jìn)一步研究?？笽L-4抗體（pascolizumab和Nuvance，后者為IL-4受體拮抗劑）：臨床試驗(yàn)多為陰性結(jié)果，提示單獨(dú)阻斷IL-4不足以清除哮喘氣道炎癥和重構(gòu)。IL-4和IL-13靶向藥物（抗IL4R-α抗體AMG-317，重組人IL-4arecombinanthumanIL-4變異體pitrakinra):同時(shí)針對(duì)IL-4和IL-13的靶向治療其效果可能由于單獨(dú)使用抗IL-4治療?？笴D25抗體（daclizumab）：一項(xiàng)12周臨床試驗(yàn)用daclizumab治療115個(gè)中重度哮喘患者，發(fā)現(xiàn)FEV1有所改善，白天癥狀減輕，據(jù)報(bào)道有數(shù)種嚴(yán)重不良事件。其他新的細(xì)胞因子療法，包括抗IL-9抗體（Med-528），抗CD23抗體（lumiliximab）和抗TSLP抗體（AMG157）正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。新發(fā)現(xiàn)的針對(duì)氣道重構(gòu)的藥理干預(yù)措施c-kit/PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑（imastinib

）:在小鼠哮喘模型，imatinib可減少支氣管周圍膠原沉積和平滑肌增厚。一項(xiàng)小樣本臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在重度哮喘中，imastinib

可降低哮喘控制評(píng)分、減少急性發(fā)作頻率，但對(duì)肺功能無顯著影響。ET-1受體拮抗劑（sitaxentan）：ASM上ET-1表達(dá)增加與氣道阻塞強(qiáng)烈相關(guān)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)ET-1受體多態(tài)性與哮喘患者氣道阻塞程度強(qiáng)烈相關(guān)。以ET-1通路為靶向的治療有可能為激素抵抗性或不可逆氣道阻塞的哮喘患者提供新的治療選擇。sitaxentan治療重度持續(xù)性哮喘的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。鈣通道抑制劑（methoxyverapamil，gallopamil）：Gallopamil

（加洛帕米）可使線粒體體積減小，導(dǎo)致ASM增殖受抑。Gallopamil治療重度持續(xù)性哮喘的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。HMG-CoA還原酶抑制劑對(duì)氣道重構(gòu)的影響他汀類（辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他?。后w外實(shí)驗(yàn)證實(shí)他汀類藥物能夠抑制平滑肌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。兩個(gè)臨床試驗(yàn)未證實(shí)辛伐他汀和阿托伐他汀對(duì)過敏性哮喘具有抗炎和改善肺功能的作用。另外一項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在研究洛伐他汀哮喘氣道重構(gòu)的作用。辛伐他汀對(duì)TNF-α誘導(dǎo)的大鼠

氣道平滑肌細(xì)胞增殖和凋亡的影響炎性細(xì)胞因子TNF-α能夠誘導(dǎo)大鼠ASMCs增殖辛伐他汀通過抑制Rho/ROCK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、降低RhoA水平能夠抑制TNF-α誘導(dǎo)的大鼠ASMCs增殖，同時(shí)激活caspase-3，對(duì)已增殖的ASMCs以凋亡的方式加以清除辛伐他汀有可能成為預(yù)防和減輕支氣管哮喘氣道重構(gòu)新的干預(yù)策略。黃妮雯，劉春濤，等.辛伐他汀對(duì)TNF-α誘導(dǎo)的大鼠氣道平滑肌細(xì)胞增殖、凋亡的影響及其機(jī)制的研究各組ASMCs增殖水平和凋亡率的比較

Tab1CellproliferationandapoptosisinASMCsinthreegroups(x±s．n=8)

分組

細(xì)胞增殖率（valueofA）凋亡率（%）對(duì)照0.289±0.0524.212±1.027TNF-α0.647±0.108*4.475±1.664TNF-α+Sim0.363±0.081▲13.436±3.017*▲*P<0.01vscontrolgroup；▲P<0．01vsTNF-αgroup.圖3雙變量流式細(xì)胞儀測(cè)定氣道平滑肌凋亡細(xì)胞散點(diǎn)圖

A:controlgroup；B：TNF-α；C：TNF-α+Sim.直接針對(duì)ASM的干預(yù)措施：支氣管熱成型術(shù)時(shí)間研究者對(duì)象例數(shù)方法觀察時(shí)間結(jié)果不良反應(yīng)2004Mille輕中度哮喘82周氣道壁平滑肌數(shù)量顯著減少2個(gè)氣道內(nèi)出現(xiàn)黏液過度分泌，未見瘢痕增生現(xiàn)象2005Cox輕中度哮喘1612周、1年、2年無哮喘癥狀天數(shù)、晨間和夜間PEF增