神經(jīng)病學(xué)第十一章多發(fā)性硬化

醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科多發(fā)性硬化MultipleSclerosis,MS第十一章

11.什么是多發(fā)性硬化2.多發(fā)性硬化的病因，病理，病理生理學(xué)3.多發(fā)性硬化的臨床特征以及分型4.多發(fā)性硬化的實驗室研究及診斷鑒別5.多發(fā)性硬化的治療方法本課重點2

髓鞘:包繞在有髓神經(jīng)軸索外面的細(xì)胞膜周圍神經(jīng)髓鞘:來源于雪旺細(xì)胞中樞神經(jīng)髓鞘:來源于少突膠質(zhì)細(xì)胞

保護(hù)軸索

傳導(dǎo)沖動

絕緣作用髓鞘組成&生理功能髓鞘的生理功能3

脫髓鞘疾病(demyelinativediseases):

一組腦&脊髓髓鞘破壞或脫髓鞘病變?yōu)橹饕卣鞯募膊?脫髓鞘是特征性病理表現(xiàn)①神經(jīng)纖維髓鞘破壞,病灶呈多發(fā)性播散性②分布于CNS白質(zhì),沿小靜脈周圍炎癥細(xì)胞浸潤③神經(jīng)細(xì)胞\軸突&支持組織保持相對完整病理特點脫髓鞘疾病概念4

正常髓鞘的脫髓鞘病原發(fā)性繼發(fā)性

多發(fā)性硬化視神經(jīng)脊髓炎同心圓硬化播散性腦脊髓炎

缺血性卒中

CO中毒腦橋髓鞘中央溶解癥其他因素(腦外傷\腫瘤等)

髓鞘形成障礙性疾病

異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良免疫介導(dǎo)的炎細(xì)胞浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病分類5一、多發(fā)性硬化的含義及病因MultipleSclerosis,MS6CNS散在分布的多數(shù)病灶病程中緩解復(fù)發(fā)癥狀\體征空間多發(fā)性

&病程時間多發(fā)性

發(fā)病率較高呈慢性病程傾向于年輕人罹患估計全球年輕

MS患者約100萬MS主要臨床特點MSischaracterizedbythedemyelinationinthewhitematterofthecentralnervoussystem(CNS),inducedbyautoimmuneandenvironmentalfactorsingeneticallysusceptibleindividuals.MS是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)白質(zhì)脫髓鞘病變?yōu)樘攸c,遺傳易感個體與環(huán)境因素作用發(fā)生的自身免疫病。Concept（概念）7ThecauseofMSisunknown.Geneticsusceptibility,autoimmunemechanisms,andviralinfectionsmayplayapathogenicroleinthedemyelination.多發(fā)性硬化病因不明確。遺傳、免疫和病毒感染等在脫髓鞘中有關(guān)連。MultipleSclerosisEtiology8

流行病學(xué):MS與兒童期病毒感染有關(guān),如嗜神經(jīng)病毒(麻疹病毒),但MS腦組織未分離出病毒

迄今不明,MS可能是T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫病

用髓鞘堿性蛋白(MBP)免疫Lewis大鼠,造成MS

實驗動物模型--實驗性自身免疫性腦脊髓炎

(experimentalautoimmuneencephalomyelitis,EAE)

將MBP多肽致敏的細(xì)胞系轉(zhuǎn)輸給正常大鼠,也可引起EAE1.病毒感染&自身免疫病因&發(fā)病機(jī)制9分子模擬學(xué)說(molecularmimicry)

感染病毒可能與CNS髓鞘蛋白&少突膠質(zhì)細(xì)胞存在共同抗原病毒氨基酸序列與MBP等髓鞘組分多肽氨基酸序列相同或極相近

T細(xì)胞激活&生成抗病毒抗體與髓鞘多肽片段發(fā)生交叉反應(yīng)→脫髓鞘病變1.病毒感染&自身免疫病因&發(fā)病機(jī)制10MS有明顯家族傾向兩同胞可同時罹患約15%的MS患者有一患病親屬患者一級親屬患病風(fēng)險較一般人群大12~15倍MS遺傳易感性可能由多數(shù)弱作用基因相互作用,

決定MS發(fā)病風(fēng)險2.遺傳因素病因&發(fā)病機(jī)制11MS發(fā)病率隨緯度增高而呈增加趨勢MS在高社會經(jīng)濟(jì)地位群體較常見提示與貧窮無關(guān)3.環(huán)境因素病因&發(fā)病機(jī)制發(fā)病率:北歐\北美\澳洲溫帶約100/10萬(1/1000),亞洲&非洲約5/10萬中國預(yù)測為2/10萬,面對較大的人口基數(shù),MS仍是嚴(yán)峻問題12MS與6號染色體HLA-DR位點相關(guān)表達(dá)最強(qiáng)的是HLA-DR2MS流行病學(xué)受人種遺傳影響愛斯基摩人\西伯利亞雅庫特人\非洲班圖人

\吉普賽人不罹患MS流行病學(xué)1314二多發(fā)性硬化的病理及病理生理學(xué)MultipleSclerosis,MS15MS——Demyelination（脫髓鞘病變）Mainlywhitematterinvolvingthecerebralhemispheres,opticnerve,spinalcord,brainstemandcerebellum.可累及大腦半球、視神經(jīng)、脊髓、腦干和小腦以白質(zhì)為主。Characteristicmanifestation（特征性表現(xiàn)）Lesionswerelocatedintheperiventricular.病灶位于腦室周圍。PathologyMultipleSclerosis16

腦&脊髓冠狀切面:粉灰色分散的形態(tài)各異脫髓鞘病灶,直徑1~20mm,半卵圓中心&腦室周圍,側(cè)腦室前角最多見早期:缺乏炎性細(xì)胞反應(yīng),

病灶色淡\邊界不清,稱影斑

(shadowplaque)

我國急性病例多見軟化壞死灶,呈海綿狀空洞,與歐美典型硬化斑不同

大腦白質(zhì)\脊髓\腦干

\小腦\視神經(jīng)&視交叉病理局灶性\散在髓鞘脫失,伴淋巴細(xì)胞等炎細(xì)胞浸潤,反應(yīng)性少突膠質(zhì)細(xì)胞增生,軸突相對完好髓鞘脫失膠質(zhì)細(xì)胞增生淋巴細(xì)胞套病理18三多發(fā)性硬化的臨床特征及分型MultipleSclerosis,MS191.MSismorecommoninwomenthaninmen.2.Thevastmajorityofcasespresentat20-50yearsofage,butbothonsetbeforetheageof10andaftertheageof60arerecognized.3.Manypatientshave,atleastinitially,aremittingandrelapsingconditioninwhichepisodesofneurologicaldysfunctionarefollowedbyareturntonormality.Eventually,completerecoverybetweenattacksfailsandprogressivedisabilityemerges.ClinicalfeaturesMultipleSclerosis20臨床特點MS急性\亞急性&慢性起病我國急性\亞急性較多MS臨床表現(xiàn)復(fù)雜臨床表現(xiàn)21≥1個肢體無力\麻木\刺痛感單眼突發(fā)視力喪失\視物模糊&復(fù)視,平衡障礙膀胱功能障礙(尿急或不暢)急性&逐漸進(jìn)展痙攣性輕截癱&感覺缺失持續(xù)數(shù)d\數(shù)w消失,緩解期數(shù)mon\數(shù)y1.首發(fā)癥狀臨床表現(xiàn)22MS臨床特點要點提示MS患者的體征多于癥狀,患者主訴一側(cè)下肢無力\走路不穩(wěn)&麻木感,檢查時卻可能發(fā)現(xiàn)雙側(cè)錐束征或Babinski征眼球震顫&核間性眼肌麻痹并存指示為腦干病灶,是高度提示MS的兩個體征232.復(fù)發(fā)

感染可引起復(fù)發(fā)女性分娩后3個月易復(fù)發(fā)體溫升高能使穩(wěn)定的病情暫時惡化復(fù)發(fā)次數(shù)可多達(dá)10余次或更多,多次復(fù)發(fā)后無力\僵硬\感覺障礙\肢體不穩(wěn)\視覺損害&尿失禁可愈來愈重臨床表現(xiàn)24(3)眼震多水平或水平+旋轉(zhuǎn),復(fù)視約占1/3病變侵犯內(nèi)側(cè)縱束→核間性眼肌麻痹腦橋旁正中網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(PPRF)→一個半綜合征少見:中樞性&周圍性面癱\耳聾\耳鳴\眩暈

\構(gòu)音障礙\吞咽困難3.常見的癥狀體征臨床表現(xiàn)(1)常見不對稱痙攣性輕截癱,下肢無力&沉重感(2)視力障礙自一側(cè),再侵犯另側(cè);或兩眼先后受累發(fā)病較急,常緩解-復(fù)發(fā),數(shù)周后可恢復(fù)253.常見的癥狀體征臨床表現(xiàn)(5)半數(shù)病例共濟(jì)失調(diào),Charcot三主征(眼震\意向震顫\吟詩樣語言),僅見于部分晚期患者

(4)半數(shù)患者感覺障礙,包括深感覺障礙&Romberg征(6)神經(jīng)電生理證實,MS可合并周圍N損害,如PN\多發(fā)性單N病(P1與CNS-MBP為同一組分)(7)可出現(xiàn)欣快\興奮\抑郁\易怒\淡漠\嗜睡\強(qiáng)哭強(qiáng)笑\反應(yīng)遲鈍\重復(fù)語言\猜疑\\迫害妄想等263.常見的癥狀體征臨床表現(xiàn)失語癥偏盲錐體外系運(yùn)動障礙嚴(yán)重肌萎縮&肌束顫動MS極罕見的癥狀,可作為除外標(biāo)準(zhǔn)27Lhermitte征頸部過度前屈,異常針刺樣疼痛自頸部沿脊柱放散→大腿&足(頸髓受累征象)

年輕患者典型三叉神經(jīng)痛,雙側(cè)應(yīng)高度懷疑4.MS發(fā)作性癥狀球后視神經(jīng)炎&橫貫性脊髓炎通常可視為MS發(fā)作表現(xiàn)常見單肢痛性痙攣發(fā)作\眼前閃光\強(qiáng)直性發(fā)作\陣發(fā)性瘙癢\廣泛面肌痙攣\構(gòu)音障礙&共濟(jì)失調(diào)等,但極少以首發(fā)癥狀出現(xiàn)

臨床表現(xiàn)28不對稱性痙攣性輕截癱視力下降:視神經(jīng)可與脊髓先后或同時受累眼肌麻痹:特別是核間性眼肌麻痹眼球震顫感覺障礙:不對稱性或雜亂性束帶感,Lhermitte征,痛性肌痙攣共濟(jì)失調(diào)Charcot三聯(lián)征臨床表現(xiàn)MS特征性癥狀&體征(8點)29表10-1MS與治療決策有關(guān)的臨床病程分型病程分型臨床表現(xiàn)復(fù)發(fā)-緩解(R-R)型MS臨床最常見，約占85%，疾病早期出現(xiàn)多次復(fù)發(fā)和緩解,可急性發(fā)病或病情惡化,之后可以恢復(fù),兩次復(fù)發(fā)間病情穩(wěn)定繼發(fā)進(jìn)展(SP)型MSR-R型患者經(jīng)過一段時間可轉(zhuǎn)為此型，患病25年后80%的患者轉(zhuǎn)為此型，病情進(jìn)行性加重不再緩解，伴或不伴急性復(fù)發(fā)原發(fā)進(jìn)展型MS約占10%,起病年齡偏大(40~60歲),發(fā)病后輕偏癱或輕截癱在相當(dāng)長時間內(nèi)緩慢進(jìn)展,發(fā)病后神經(jīng)功能障礙逐漸進(jìn)展，出現(xiàn)小腦或腦干癥狀，MRI顯示造影劑釓增強(qiáng)病灶較繼發(fā)進(jìn)展型少，CSF炎性改變較少進(jìn)展復(fù)發(fā)型MS臨床罕見，在原發(fā)進(jìn)展型病程基礎(chǔ)上同時伴急性復(fù)發(fā)良性型MS約占10%,病程呈現(xiàn)自發(fā)緩解臨床分型:根據(jù)病程分為五型,與治療決策有關(guān)臨床表現(xiàn)30CSF單個核細(xì)胞(MNC)輕度增多(pleocytosis)&正常(一般<15×106/L)約1/3急性起病&惡化病例可輕~中度增多,通常不>50×106/L>此值應(yīng)考慮其他疾病而非MS約40%MS病例CSF-Pr輕度增高

可為MS臨床診斷提供重要證據(jù)為其他方法無法取代1.腦脊液(CSF)檢查輔助檢查31(2)IgG鞘內(nèi)合成檢測

MS的CSF-IgG增高主要為CNS內(nèi)合成①CSF-IgG指數(shù)(IgG鞘內(nèi)合成定量指標(biāo))[CSF-IgG/S(血清)-IgG]/[CSF-Alb(白蛋白)/S-Alb]IgG指數(shù)>0.7提示鞘內(nèi)合成,約>70%MS患者(+)CNS24小時IgG合成率意義與IgG指數(shù)相似1.腦脊液(CSF)檢查輔助檢查32②CSF-IgG寡克隆帶(OB)(IgG鞘內(nèi)合成定性指標(biāo))

瓊脂糖等電聚焦&免疫印跡(immunoblot)技術(shù)

OB陽性率達(dá)95%↑(2)IgG鞘內(nèi)合成檢測CSF-OB并非MS特有

Lyme病\神經(jīng)梅毒\SSPE\HIV感染&多種結(jié)締組織病CSF也可檢出1.腦脊液(CSF)檢查輔助檢查33

同時檢測CSF&SCSF-OB(+),S-OB(－)

才支持MS診斷(2)IgG鞘內(nèi)合成檢測1.腦脊液(CSF)檢查輔助檢查34

視覺誘發(fā)電位(VEP)

腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)

體感誘發(fā)電位(SEP)50%~90%的MS患者可有一&多項異常MS脫髓鞘病變使神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢潛伏期延長,波幅降低2.誘發(fā)電位輔助檢查35

大小不一類圓形

T1WI低信號\T2WI

高信號多位于側(cè)腦室體部

\前角&后角周圍

\半卵圓中心\胼胝體,

或為融合斑可有強(qiáng)化3.MRI檢查圖10-1MS患者M(jìn)RI顯示腦室周圍白質(zhì)多發(fā)斑塊并強(qiáng)化輔助檢查36圖10-1MS患者脊髓MRI的T2W像多發(fā)斑塊\增強(qiáng)后強(qiáng)化3.MRI檢查輔助檢查37T2DWIFLAIRFLAIRFLAIRFLAIRMS患者M(jìn)RI腦干\腦室旁\丘腦\顳葉\半卵圓中心\皮質(zhì)下多發(fā)病灶輔助檢查3.MRI檢查38BecausenospecifictestforMSisavailable,thediagnosisrestsonthemultiplesignsandsymptomswithcharacteristicremissionsandexacerbations.Thediagnosiscanrarelybemadewithassuranceatthetimeofthefirstattack.ThediagnosisofMSisbasedontheabilitytodemonstrate,onthebasisofthehistory,neurologicexamination,andlaboratorytests,theexistenceoflesionsinvolvingdifferentpartsoftheCNS.29Diagnosis39

目前國內(nèi)尚無MS診斷標(biāo)準(zhǔn)

Poser(1983)MS診斷標(biāo)準(zhǔn)可簡化如表10-2:1.診斷診斷&鑒別診斷

確診MS準(zhǔn)則緩解-復(fù)發(fā)病史癥狀體征提示CNS一個以上分離病灶40表10-2Poser(1983)的MS診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷分類診斷標(biāo)準(zhǔn)(符合其中1條)1．臨床確診MS(clinicaldefiniteMS,CDMS)①病程中兩次發(fā)作和兩個分離病灶臨床證據(jù)②病程中兩次發(fā)作,一處病變臨床證據(jù)和另一部位病變亞臨床證據(jù)2．實驗室檢查支持確診MS(laboratory-supporteddefiniteMS,LSDMS)①病程中兩次發(fā)作,一個臨床或亞臨床病變證據(jù),CSFOB/IgG②病程中一次發(fā)作,兩個分離病灶臨床證據(jù),CSFOB/IgG③病程中一次發(fā)作,一處病變臨床證據(jù)和另一病變亞臨床證據(jù),CSFOB/IgG3．臨床可能MS(clinical

probable

MS,CPMS)①病程中兩次發(fā)作,一處病變的臨床證據(jù)②病程中一次發(fā)作,兩個不同部位病變臨床證據(jù)③病程中一次發(fā)作,一處病變臨床證據(jù)和另一部位病變亞臨床證據(jù)4．實驗室檢查支持可能MS(laboratory-supported

probableMS,LSPMS)病程中兩次發(fā)作,CSFOB/IgG，兩次發(fā)作須累及CNS不同部位,須間隔至少一個月,每次發(fā)作須持續(xù)24小時診斷&鑒別診斷1.診斷41MS臨床特點要點提示

緩解-復(fù)發(fā)的病史&癥狀體征提示CNS一個以上的分離病灶是長期以來指導(dǎo)臨床醫(yī)生確診MS的準(zhǔn)則42

腦動脈炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡

Sj?gren綜合征神經(jīng)白塞病等可通過病史\MRI&DSA鑒別診斷&鑒別診斷2.鑒別診斷(1)復(fù)發(fā)性疾病43

頗似亞急性進(jìn)展的腦干脫髓鞘病變

MRI可鑒別進(jìn)展緩慢的腦干膠質(zhì)瘤CTT1強(qiáng)T1T2診斷&鑒別診斷2.鑒別診斷(2)腦干膠質(zhì)瘤44→脊髓病&腦病

MRI多發(fā)白質(zhì)病變流行病史可資鑒別Lyme病的MRIT2T2診斷&鑒別診斷2.鑒別診斷(3)神經(jīng)萊姆病45→脊髓壓迫癥進(jìn)行性痙攣性截癱,伴后索損害與脊髓型MS鑒別脊髓MRI可確診診斷&鑒別診斷2.鑒別診斷(4)頸椎病46

部分小腦&下位腦干嵌入頸椎管→錐體束&小腦功能缺損T1T1診斷&鑒別診斷2.鑒別診斷(5)Arnold-Chiari畸形4735~45歲多發(fā),女性稍多痙攣性截癱頗似MS脊髓型

CSF-MNC可,可出現(xiàn)OBVEP\BAEP\SEP異常

S&CSF中HTLV-Ⅰ抗體(放免法&ELISA)診斷&鑒別診斷2.鑒別診斷(6)熱帶痙攣性截癱(TSP)48CNS多灶復(fù)發(fā)病損類固醇治療反應(yīng)好

MRI腦室旁病損類似MS斑塊但CSF無OB

病情不緩解2例淋巴瘤的MRI影像T1T2T2T1強(qiáng)診斷&鑒別診斷2.鑒別診斷(7)大腦淋巴瘤49五、多發(fā)性硬化的治療MultipleSclerosis,MS501.藥物治療

抑制炎性脫髓鞘病變進(jìn)展防止急性期病變惡化&緩解期復(fù)發(fā)晚期對癥&支持療法,減輕神經(jīng)功能障礙帶來痛苦治療目的51

抗炎&免疫調(diào)節(jié)作用

MS急性發(fā)作&復(fù)發(fā)加速急性復(fù)發(fā)恢復(fù)縮短復(fù)發(fā)期病程不能預(yù)防復(fù)發(fā)可出現(xiàn)嚴(yán)重副作用①甲基潑尼松龍(methylprednisolone)大劑量短程療法成人中~重癥復(fù)發(fā)病例,1g/d+5%葡萄糖500ml,i.v滴注,3~5d一療程,潑尼松1mg/(kg.d)\p.o,4-6周逐漸減量②潑尼松80mg/d\p.o,1w;60mg/d,40mg/d,各5d,每5d減10mg,1療程4~6w(發(fā)作較輕病人)(1)皮質(zhì)類固醇治療1.藥物治療復(fù)發(fā)-緩解(R-R)型MS52IFN-b1b&IFN-b1a對急性惡化效果明顯IFN-b1a對維持病情穩(wěn)定有效IFN-b1a&IFN-b1b重組制劑已作為RR-MS推薦用藥批準(zhǔn)在美國&歐洲上市IFN-b1a與人類生理性IFN-b結(jié)構(gòu)基本無差異IFN-b1b缺少一個糖基,17位由絲氨酸取代半胱氨酸免疫調(diào)節(jié)作用抑制細(xì)胞免疫(2)b-干擾素療法治療1.藥物治療復(fù)發(fā)-緩解(R-R)型MS53

耐受性較好發(fā)生殘疾較輕IFN-b1a

(Rebif)治療首次發(fā)作MS:22mg&44mg,皮下注射,1~2次/wIFN-b1a

(Rebif)確診的RRMS:22mg,2~3次/w(2)b-干擾素療法治療1.藥物治療復(fù)發(fā)-緩解(R-R)型MS54IFN-b1b可引起注射部位紅腫\觸痛,偶引起局部壞死\血清轉(zhuǎn)氨酶輕度↑\白細(xì)胞減少&貧血,妊娠應(yīng)立即停藥IFN-b1a&IFN-b1b

通常需持續(xù)用藥2年以上用藥3年療效下降IFN-b1a可引起注射部位紅腫\疼痛\肝功能損害,

嚴(yán)重過敏反應(yīng)如呼吸困難

常見副作用:流感樣癥狀持續(xù)24~48h,2~3mon后通常不再發(fā)生(2)b-干擾素療法治療1.藥物治療復(fù)發(fā)-緩解(R-R)型MS55國際MS協(xié)會推薦(3)醋酸格拉太咪爾(Glatirameracetate)

是人工合成的親&力>天然MBP的無毒類似物可作為IFN-b治療RR-MS的替代療法20mg/次/d,皮下注射

注射部位可產(chǎn)生紅斑,約15%病人注射后出現(xiàn)暫時性面紅\呼吸困難\胸悶\心悸&焦慮等治療1.藥物治療復(fù)發(fā)-緩解(R-R)型MSGlatirameracetate&IFN-b作為MS復(fù)發(fā)期首選治療562~3mg/(kg·d)\p.o

可降低MS復(fù)發(fā)率不影響殘疾的進(jìn)展(4)硫唑嘌呤(azathioprine)治療1.藥物治療復(fù)發(fā)-緩解(R-R)型MS570.4g/(kg·d)\3~5d

降低RRMS復(fù)發(fā)率療效肯定宜復(fù)發(fā)早期應(yīng)用根據(jù)病情加強(qiáng)治療1次/mon,0.4g/(kg·d),

連續(xù)3~6mon(5)大劑量免疫球蛋白靜脈輸注(IVIg)治療1.藥物治療復(fù)發(fā)-緩解(R-R)型MS58治療方法尚不成熟,皮質(zhì)類固醇無效可顯著減輕病情惡化,繼發(fā)進(jìn)展型療效尤佳臨床中等療效時毒性很小可抑制細(xì)胞&體液免疫,具有抗炎作用慢性進(jìn)展型+中-重度殘疾MS患者M(jìn)TX7.5mg/w,po,治療2年(1)氨甲蝶呤(methotrexate,MTX)治療1.藥物治療繼發(fā)進(jìn)展(SP)型MS59

環(huán)磷酰胺宜用于MTX治療無效的快速進(jìn)展型MS(2)抗腫瘤藥硫唑嘌