常見(jiàn)的醫(yī)療器械的驗(yàn)證和確認(rèn)培訓(xùn)

醫(yī)療器械的驗(yàn)證和確認(rèn)2015年2月26日一、驗(yàn)證的定義二、驗(yàn)證的目的三、驗(yàn)證的分類(lèi)四、驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu)和職責(zé)五、驗(yàn)證實(shí)施流程一、驗(yàn)證的定義《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》通過(guò)提供客觀(guān)證據(jù)，對(duì)規(guī)定要求已得到滿(mǎn)足的認(rèn)定。驗(yàn)證Validation是指通過(guò)提供客觀(guān)證據(jù)，對(duì)特定的預(yù)期用途或應(yīng)

用要求已得到滿(mǎn)足的認(rèn)

定。確認(rèn)Verification主要表現(xiàn)在對(duì)象不同；方法不同；結(jié)果不同。驗(yàn)證針對(duì)的是結(jié)果，確認(rèn)針對(duì)的是過(guò)程；驗(yàn)證采取的方法通常是試驗(yàn)法，確認(rèn)采取的是系統(tǒng)的方法（包括驗(yàn)證）；驗(yàn)證的結(jié)果是證實(shí)被試驗(yàn)的對(duì)象在某一條件下符合規(guī)定的要求。確認(rèn)的結(jié)果是證實(shí)運(yùn)用該過(guò)程可以在某個(gè)范圍內(nèi)持續(xù)產(chǎn)生符合要求的輸出。驗(yàn)證與確認(rèn)的區(qū)別：確認(rèn)通常用于廠(chǎng)房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器；驗(yàn)證則用于操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)；通常意義上來(lái)說(shuō)，確認(rèn)是驗(yàn)證的一部分。驗(yàn)證和確認(rèn)的關(guān)系類(lèi)別廠(chǎng)房生產(chǎn)過(guò)程設(shè)備物料活動(dòng)系統(tǒng)驗(yàn)證確認(rèn)驗(yàn)證確認(rèn)二、驗(yàn)證的目的規(guī)范要求提供高度的質(zhì)量保證過(guò)程的穩(wěn)定性、可靠性一種符合其預(yù)期規(guī)格和品質(zhì)屬性的產(chǎn)品為什么要驗(yàn)證？？風(fēng)險(xiǎn)控制！??！以產(chǎn)品為例通過(guò)驗(yàn)證使風(fēng)險(xiǎn)降到最低整個(gè)過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工藝驗(yàn)證與設(shè)備及系統(tǒng)的確認(rèn)在實(shí)際上是一個(gè)不分割的整體，盡管它更多地與生產(chǎn)設(shè)備相關(guān)。前驗(yàn)證（Prospective

Validation)同步驗(yàn)證(Concurrent

Validation)回顧性驗(yàn)證(Retrospective

Validation)再驗(yàn)證(Re-Validation)三、驗(yàn)證的分類(lèi)驗(yàn)證分類(lèi)（1）前驗(yàn)證前驗(yàn)證是在正式生產(chǎn)前的一項(xiàng)質(zhì)量活動(dòng)，指在新工藝正式投入使用前，必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗(yàn)證。這一方式主要用于：有特殊質(zhì)量要求的產(chǎn)品；僅靠生產(chǎn)過(guò)程控制及成品檢查不足以確保產(chǎn)品重現(xiàn)性和產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝或過(guò)程；制造產(chǎn)品的重要工藝或過(guò)程；沒(méi)有歷史資料或者歷史資料不足，難以進(jìn)行回顧性驗(yàn)證的工藝或過(guò)程。無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)中采用的無(wú)菌工藝，如蒸汽滅菌、干熱滅菌、無(wú)菌過(guò)濾等，應(yīng)進(jìn)行前驗(yàn)證，因?yàn)楫a(chǎn)品的無(wú)菌不能只靠最終成品無(wú)菌檢查的結(jié)果來(lái)判定。新產(chǎn)品、新型設(shè)備及其生產(chǎn)工藝的引入都應(yīng)采用前驗(yàn)證的方式，前驗(yàn)證的目標(biāo)是考察并確認(rèn)工藝的重現(xiàn)性及可靠性，而不是優(yōu)化工藝，因此，在前驗(yàn)證前必須要有比較充分和完整的產(chǎn)品和工藝的開(kāi)發(fā)資料，應(yīng)確定：①處方的設(shè)計(jì)、篩選及優(yōu)選已完成；②中試試生產(chǎn)已完成，關(guān)鍵的工藝和參數(shù)已確定③已有生產(chǎn)工藝方面的詳細(xì)技術(shù)資料，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性考察資料等；④即使是比較簡(jiǎn)單的工藝，也必須至少完成一個(gè)批號(hào)的試生產(chǎn)。此外，從中試放大至試生產(chǎn)中應(yīng)無(wú)明顯的數(shù)據(jù)漂移或工藝過(guò)程的因果關(guān)系發(fā)生畸變現(xiàn)象。13（2）同步驗(yàn)證同步驗(yàn)證是工藝運(yùn)行同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證。采用這種驗(yàn)證方法先決條件是：有完善的生產(chǎn)及工藝條件的監(jiān)控情況；有經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法；對(duì)所驗(yàn)證的產(chǎn)品或工藝已有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)。應(yīng)當(dāng)注意這種驗(yàn)證方式，可能會(huì)帶來(lái)產(chǎn)品質(zhì)量方面的風(fēng)險(xiǎn)須謹(jǐn)慎使用。（無(wú)菌產(chǎn)品采用這種驗(yàn)證方式風(fēng)險(xiǎn)太大，比較復(fù)雜的新產(chǎn)品新工藝采用這種方式也會(huì)風(fēng)險(xiǎn)比較大。）同前驗(yàn)證的幾個(gè)批或一個(gè)短時(shí)間運(yùn)行獲得的數(shù)據(jù)相比，回顧性驗(yàn)證所依托的積累的資料比較豐富；從對(duì)大量歷史數(shù)據(jù)的回顧分析可以看出工藝控制狀況的全貌，因而其可靠性也更好。（3）回顧性驗(yàn)證當(dāng)有充分的積累數(shù)據(jù)可供使用時(shí)，可以采用回顧性驗(yàn)證，開(kāi)展回顧性驗(yàn)證應(yīng)具備若干必備條件，這些條件包括：有足夠連續(xù)批次合格數(shù)據(jù)（通常＞20）；檢驗(yàn)方法經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，檢驗(yàn)的結(jié)果可以用數(shù)值表示并可用于統(tǒng)計(jì)分析；有完整的生產(chǎn)批記錄，記錄中工藝條件記錄明確、且有關(guān)于偏差的分析說(shuō)明；有關(guān)生產(chǎn)控制過(guò)程是標(biāo)準(zhǔn)化的，并一直處于受控狀態(tài)，如原材料標(biāo)準(zhǔn)、潔凈區(qū)級(jí)別、工藝參數(shù)、檢測(cè)方法、微生物控制等。同步驗(yàn)證、回顧性驗(yàn)證通常用于非無(wú)菌工藝的驗(yàn)證。一定條件下二者可結(jié)合使用。在移植一個(gè)現(xiàn)成的非無(wú)菌產(chǎn)品時(shí)，如已有一定的生產(chǎn)類(lèi)似產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)，則可以以同步驗(yàn)證作為起點(diǎn)，運(yùn)行一段時(shí)間，然后轉(zhuǎn)入回顧性驗(yàn)證階段。經(jīng)過(guò)一個(gè)階段的正常生產(chǎn)后，將生產(chǎn)中的各種數(shù)據(jù)匯總起來(lái)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)及趨勢(shì)分析。這些數(shù)據(jù)和資料包括：——批成品檢驗(yàn)的結(jié)果；——批生產(chǎn)記錄中的各種偏差的說(shuō)明；——中間控制檢查的結(jié)果；——各種偏差調(diào)查報(bào)告，甚至包括產(chǎn)品或中間體不合格的數(shù)據(jù)等。系統(tǒng)的回顧及趨勢(shì)分析常?？梢越沂竟に囘\(yùn)行的“最差條件”，預(yù)示可能的“故障”前景?；仡櫺怨に囼?yàn)證還可能導(dǎo)致“再驗(yàn)證”方案的制訂及實(shí)施?；仡櫺怨に囼?yàn)證通常不需要預(yù)先制訂驗(yàn)證方案，但需要一個(gè)比較完整的生產(chǎn)及質(zhì)量監(jiān)控計(jì)劃，以便能夠收集足夠的資料和數(shù)據(jù)對(duì)生產(chǎn)和質(zhì)量進(jìn)行回顧性總結(jié)。（4）再驗(yàn)證（確認(rèn)）再驗(yàn)證是指一項(xiàng)工藝、一個(gè)過(guò)程、一個(gè)系統(tǒng)、一臺(tái)設(shè)備、或一種原材料經(jīng)過(guò)驗(yàn)證并使用一段時(shí)間后需要開(kāi)展的，旨在證實(shí)已驗(yàn)證狀態(tài)下控制參數(shù)沒(méi)有發(fā)生漂移而進(jìn)行的驗(yàn)證。有下列情況之一時(shí)須進(jìn)行再驗(yàn)證：

1）關(guān)鍵設(shè)備大修或更換；批產(chǎn)量有數(shù)量級(jí)的增加；趨勢(shì)分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差；生產(chǎn)作業(yè)有關(guān)規(guī)定的變更；定期再驗(yàn)證。重大變更條件下的再驗(yàn)證猶如前驗(yàn)證，不同之處是再驗(yàn)證有現(xiàn)成的驗(yàn)證資料可供參考。一些變更可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成重要的影響，如原材料、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的改變；產(chǎn)品包裝形式的改變（如袋裝改成瓶裝）；工藝參數(shù)的改變，生產(chǎn)配方的改變等。定期再驗(yàn)證是針對(duì)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性起著決定作用的一些關(guān)鍵設(shè)備和關(guān)鍵工藝，即使沒(méi)有變更情況也應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證。對(duì)關(guān)鍵設(shè)備在正常情況下每年一次再驗(yàn)證；關(guān)鍵工藝每年不少于一次再驗(yàn)證。驗(yàn)證項(xiàng)目分類(lèi)工藝驗(yàn)證（Process

Validation）廠(chǎng)房和設(shè)施驗(yàn)證（DeviceVerification）清潔驗(yàn)證（Cleaning

Validation）方法學(xué)驗(yàn)證（methodology

validation）1、工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證的目的：建立文件證據(jù)，提供高度的保證，特殊工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品，將始終如一的滿(mǎn)足其預(yù)定的規(guī)范與質(zhì)量屬性。工藝驗(yàn)證應(yīng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝在規(guī)定的工藝參數(shù)下能持續(xù)有效地生產(chǎn)出符合預(yù)定的用途、符合注冊(cè)批準(zhǔn)或規(guī)定的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。設(shè)備確認(rèn)2、設(shè)備設(shè)施的確認(rèn)/驗(yàn)證設(shè)計(jì)確認(rèn)（Design

qualification）安裝確認(rèn)（Installation

qualification）運(yùn)行確認(rèn)（Operational

qualification

）性能確認(rèn)（Performance

qualification）設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）：設(shè)計(jì)和選擇設(shè)備。確認(rèn)是否適合生產(chǎn)工藝、維修保養(yǎng)、清洗清潔等方面要求。安裝確認(rèn)（IQ）：對(duì)供應(yīng)商提供資料核實(shí)（包括開(kāi)箱驗(yàn)收、備件驗(yàn)收入庫(kù)）及設(shè)備安裝是否符合廠(chǎng)商標(biāo)準(zhǔn)及公司技術(shù)要求。制定關(guān)于設(shè)備的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。運(yùn)行確認(rèn)（OQ）：通過(guò)草擬標(biāo)準(zhǔn)操規(guī)的單機(jī)或整機(jī)運(yùn)行來(lái)證實(shí)設(shè)備在規(guī)定范圍內(nèi)準(zhǔn)確運(yùn)行，各項(xiàng)技術(shù)參數(shù)達(dá)到規(guī)定要求，并修訂設(shè)備操作規(guī)程。性能確認(rèn)（PQ）：通過(guò)模擬生產(chǎn)，確認(rèn)設(shè)備聯(lián)合效應(yīng)，與工藝要求一致性及其性能的重現(xiàn)性、穩(wěn)定性（一般重復(fù)三次。）3、清潔驗(yàn)證定義：是用書(shū)面證據(jù)證明批準(zhǔn)的清洗規(guī)程可以對(duì)設(shè)備進(jìn)行有效的清洗并使清洗后的設(shè)備適用于產(chǎn)品的制造或包裝。目的：就是證明經(jīng)過(guò)清潔程序清潔后，設(shè)備上的殘留物（可見(jiàn)的和不可見(jiàn)的：包括產(chǎn)品的殘留物或清洗過(guò)程中洗滌劑的殘留物）達(dá)到了規(guī)定的清潔限度要求，不會(huì)對(duì)將生產(chǎn)的產(chǎn)品造成交叉污染。4、分析方法的驗(yàn)證目的：證明所采用的分析方法適合于相應(yīng)的檢測(cè)要求。典型分析方法驗(yàn)證的項(xiàng)目：專(zhuān)屬性specificity精密度precision準(zhǔn)確度accuracy檢測(cè)限detection

limit定量限quantitation

limit線(xiàn)性linearity范圍range耐用性robustness四、驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu)和職責(zé)由于驗(yàn)證工作涉及到多個(gè)方面，單憑某一個(gè)部門(mén)開(kāi)展驗(yàn)證工作是很難取得實(shí)效的，要靠多部門(mén)協(xié)同作戰(zhàn)，才能實(shí)現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)。因此企業(yè)建立驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)機(jī)構(gòu)是做好驗(yàn)證工作的組織保障。驗(yàn)證機(jī)構(gòu)的總負(fù)責(zé)人應(yīng)由最高管理層中的一名領(lǐng)導(dǎo)擔(dān)任，成員由生產(chǎn)線(xiàn)各有關(guān)部門(mén)主管，并有一定管理經(jīng)驗(yàn)的人員組成。1、驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu)及其職責(zé)（一）負(fù)責(zé)驗(yàn)證管理的日常工作；（二）負(fù)責(zé)驗(yàn)證相關(guān)規(guī)程的制定及修訂；（三）負(fù)責(zé)制定驗(yàn)證年度計(jì)劃；（四）負(fù)責(zé)起草驗(yàn)證方案；（五）負(fù)責(zé)組織驗(yàn)證工作實(shí)施與協(xié)調(diào)；（六）負(fù)責(zé)提交驗(yàn)證報(bào)告；（七）驗(yàn)證文檔管理。2、驗(yàn)證管理機(jī)構(gòu)的主要職責(zé)：質(zhì)量部門(mén)：制定驗(yàn)證計(jì)劃；起草驗(yàn)證方案；檢驗(yàn)方法驗(yàn)證；取樣；檢驗(yàn)；環(huán)境監(jiān)測(cè)；結(jié)果評(píng)價(jià)；驗(yàn)證報(bào)告；驗(yàn)證文件管理。生產(chǎn)部門(mén)：參與驗(yàn)證方案制定，實(shí)施驗(yàn)證并同時(shí)培訓(xùn)操作者，起草與生產(chǎn)有關(guān)規(guī)程，收集驗(yàn)證資料、數(shù)據(jù)，會(huì)簽驗(yàn)證報(bào)告。設(shè)備部門(mén)：負(fù)責(zé)設(shè)備預(yù)確認(rèn)；確定設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)、限度、能力和維護(hù)保養(yǎng)要求；負(fù)責(zé)設(shè)備操作、維護(hù)保養(yǎng)方面培訓(xùn)，設(shè)備安裝記載驗(yàn)證中提供技術(shù)服務(wù)。技術(shù)研發(fā)部門(mén)：對(duì)一個(gè)新品而言，負(fù)責(zé)確定待驗(yàn)證的工藝條件、標(biāo)準(zhǔn)、限度及檢測(cè)方法；起草新品、新工藝的驗(yàn)證方案，并指導(dǎo)生產(chǎn)部門(mén)完成首批產(chǎn)品驗(yàn)證等。3、各職能部門(mén)職責(zé)五、驗(yàn)證的實(shí)施流程1、制定驗(yàn)證方案驗(yàn)證方案的定義：為實(shí)施驗(yàn)證而制定的一套包括待驗(yàn)證項(xiàng)目（系統(tǒng)、設(shè)備或工藝）、目的、范圍、標(biāo)準(zhǔn)、步驟、記錄、結(jié)果、評(píng)價(jià)及最終結(jié)論在內(nèi)的文件。驗(yàn)證方案內(nèi)容首頁(yè)：--方案名稱(chēng)--方案編號(hào)--方案起草人、審核人、批準(zhǔn)人及日期--方案目錄驗(yàn)證方案內(nèi)容--概述--驗(yàn)證目的--驗(yàn)證范圍--驗(yàn)證依據(jù)及參考文件--驗(yàn)證小組成員及職責(zé)--驗(yàn)證進(jìn)度安排--驗(yàn)證程序--驗(yàn)證周期--偏差及處理措施--驗(yàn)證結(jié)果評(píng)定與結(jié)論--附件：驗(yàn)證記錄（空白樣張）2、組織驗(yàn)證實(shí)施各項(xiàng)驗(yàn)證工作應(yīng)由驗(yàn)證項(xiàng)目負(fù)責(zé)人組織驗(yàn)證小組成員根據(jù)驗(yàn)證方案所規(guī)定的方法、步驟、標(biāo)準(zhǔn)具體實(shí)施，在驗(yàn)證過(guò)程中應(yīng)做好驗(yàn)證記錄。3、起草驗(yàn)證報(bào)告上述工作完成以后，將結(jié)果整理匯總。以一個(gè)簡(jiǎn)要的技術(shù)報(bào)告形式來(lái)匯總驗(yàn)證的結(jié)果，并根據(jù)驗(yàn)證的最終結(jié)果作出結(jié)論。在準(zhǔn)備驗(yàn)證報(bào)告時(shí)，應(yīng)當(dāng)按照驗(yàn)證方案的內(nèi)容認(rèn)真加以核對(duì)和審查：檢查主要的驗(yàn)證試驗(yàn)是否按計(jì)劃完成；檢查驗(yàn)證方案在實(shí)施過(guò)程中有否修改，修改的理由是否明確并有批準(zhǔn)手續(xù)；重要試驗(yàn)結(jié)果的記錄是否完整；驗(yàn)證結(jié)果是否符合設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)偏離標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果有否作過(guò)調(diào)查，是否有適