【嘌呤代謝與谷氨酸代謝以及嘌呤代謝與雙組分系統(tǒng)的代謝關(guān)聯(lián)綜述3200字】

嘌呤代謝與谷氨酸代謝以及嘌呤代謝與雙組分系統(tǒng)的代謝關(guān)聯(lián)綜述嘌呤經(jīng)過(guò)一系列代謝變化，最終形成的產(chǎn)物叫酸。尿酸在人體里沒(méi)有什么生理功能，在正常情況下，體內(nèi)產(chǎn)生的尿酸2/3由腎臟排出，1/3由大腸排出。體內(nèi)的尿酸是在不斷地生成和排泄，因此它在血液中維持一定的濃度。生物膜也稱(chēng)為生物被膜，是指附著于有生命或無(wú)生命物體表面被細(xì)菌胞外大分子包裹的有組織的細(xì)菌群體。已知數(shù)據(jù)表明，與浮游細(xì)菌相比，生物膜中的細(xì)菌對(duì)抗生素和抗菌肽具有更高的抗性(高達(dá)1000倍)。胞外多糖和莢膜多糖通過(guò)捕獲或排斥抗菌肽來(lái)增加耐藥性。由金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和其他各種細(xì)菌包括其他葡萄球菌和大腸桿菌產(chǎn)生的細(xì)胞間脂多糖粘附素(PIA，也稱(chēng)為聚N-乙酰氨基葡萄糖)負(fù)責(zé)抵抗陽(yáng)離子抗菌肽HBD-3和LL-37以及陰離子殺皮素。icaB介導(dǎo)的PIA去乙?；黾恿薖IA中的正凈電荷，導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)抗菌肽的排斥增加。此外，PIA對(duì)于體外和體內(nèi)生物膜的形成至關(guān)重要，因此PIA通過(guò)促進(jìn)生物膜的形成使其作為普遍的抗菌肽耐藥機(jī)制。已有研究表明，生物膜的結(jié)構(gòu)組織可以影響細(xì)菌對(duì)抗菌肽的耐藥性。在具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)組織的大腸桿菌生物膜中，發(fā)現(xiàn)了能夠耐受粘桿菌素的亞群，其耐受性表型似乎與由BasR/BasS雙組分系統(tǒng)調(diào)節(jié)的遺傳編碼機(jī)制有關(guān)。生物膜的生成由基因與環(huán)境信號(hào)所調(diào)控?，F(xiàn)在所知道的生物膜主要的調(diào)節(jié)因子有QS（群體感應(yīng)）、c-di-GMP（環(huán)二鳥(niǎo)苷酸）和sRNAs。當(dāng)細(xì)菌密度達(dá)到一定程度時(shí)，細(xì)菌會(huì)分泌出一種信號(hào)小分子，稱(chēng)之為自誘導(dǎo)物，當(dāng)自誘導(dǎo)物濃度達(dá)到閾值時(shí)，靶基因?qū)?huì)對(duì)生物膜進(jìn)行調(diào)控，而且QS還可以調(diào)控eDNA、凝集素和生物表面活性劑的生成。c-di-GMP作為一種第二信使調(diào)控胞外多糖、表面蛋白的合成以及生物膜流動(dòng)性，其中c-di-GMP在細(xì)菌中的含量是由DGGs和CGDEF這兩類(lèi)酶控制。sRNAs是調(diào)控核糖體開(kāi)關(guān)的非編碼小分子RNA，參與細(xì)菌基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控、一部分代謝途徑、壓力適應(yīng)以及發(fā)病機(jī)理。除了改變外膜的表面電荷和滲透性外，脂多糖中最長(zhǎng)的多糖鏈，稱(chēng)為O抗原側(cè)鏈，為革蘭氏陰性菌提供了其他的抗菌肽抗性。腸炎沙門(mén)氏菌中參與編譯O型抗原的wbaV基因突變，使得其對(duì)抗菌肽的易感程度提高。然而，就目前的研究來(lái)看，并沒(méi)有確鑿的證據(jù)說(shuō)明LPS的O型抗原的存在和長(zhǎng)度一定就對(duì)抗菌肽抗性產(chǎn)生影響。在穿過(guò)細(xì)菌表面的外部屏障后，抗菌肽作用的主要靶點(diǎn)位于細(xì)胞膜，而細(xì)菌常采用不同的機(jī)制修飾細(xì)胞膜以減少抗菌肽結(jié)合、插入。細(xì)菌膜中最豐富的磷脂是磷脂酰甘油（PG）和二磷脂酰甘油（DPG），PG和DPG都具有能與抗菌肽結(jié)合的陰離子頭部。但是這種結(jié)合率會(huì)受到影響，例如，PG頭部基團(tuán)氨基?；?，陽(yáng)離子伯胺能夠屏蔽陰離子磷酸鹽。在金黃色葡萄球菌中，mprF負(fù)責(zé)PG賴(lài)氨酸的氨基?；?，產(chǎn)生靜電排斥以增強(qiáng)細(xì)菌對(duì)抗菌肽的抗性[15]。mprF的C-末端合成酶結(jié)構(gòu)域以PG和氨?；?tRNA為底物，合成的氨基?；鵓G通過(guò)mprF中的N-末端翻轉(zhuǎn)酶結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜的外小葉。雖然大多數(shù)細(xì)菌包括葡萄球菌和芽孢桿菌只通過(guò)PG和賴(lài)氨酰-tRNA中產(chǎn)生Lys-PG，但其他一些細(xì)菌使用不同的底物組合：李斯特菌中的Lys-PG和Lys-cl，銅綠假單胞菌中的Ala-PG，產(chǎn)氣莢膜梭菌中的Lys-PG和Ala-PG。與其他無(wú)mprF的細(xì)菌如A組或B組鏈球菌相比，葡萄球菌具有特殊的厚壁表面的屏障，這可能也就解釋了為什么葡萄球菌對(duì)抗菌肽特別具有耐藥性。雖然PG的賴(lài)氨酸化反應(yīng)主要在革蘭氏陽(yáng)性菌中發(fā)生，但也有研究報(bào)道這種反應(yīng)也存在于革蘭氏陰性菌中，如甲狀旁腺桿菌、熱帶根瘤菌和銅綠假單胞菌。除了脂質(zhì)A外，PagP蛋白還能使細(xì)胞膜上的PG棕櫚?；痆16]。當(dāng)PagP參與膜疏水性的穩(wěn)態(tài)時(shí)，蛋白質(zhì)也可以修復(fù)抗菌肽受損的膜，這將構(gòu)成另一種抗菌肽抗性機(jī)制。一般，增加膜的飽和酰基鏈可以實(shí)現(xiàn)較高的膜剛性，這已在糞腸球菌和單核細(xì)胞增生李斯特菌分別獲得腳菌素和乳鏈菌肽的高抗性被發(fā)現(xiàn)。通常，膜剛性和流動(dòng)性在抗菌肽抗性中的作用仍然是模糊的，其作用機(jī)制仍需要更加深入的研究。即使當(dāng)抗菌肽已經(jīng)附著并插入到細(xì)胞質(zhì)膜上，細(xì)菌仍然可以使用專(zhuān)門(mén)的外排泵將其清除，這是細(xì)菌具有抗菌肽抗性的一個(gè)非常重要的原因。外排泵有6個(gè)家族，分別為ABC、MFS、MATE、SMR、RND和DMT[12]（圖2）。RND家族的成員調(diào)控細(xì)菌生物膜抗性或生物膜的形成，這是被研究最多的外排泵基因家族。與臨床相關(guān)的革蘭氏陰性細(xì)菌中的主要外排泵系統(tǒng)屬于RND家族，它們是由內(nèi)膜蛋白、周質(zhì)膜融合蛋白和外膜蛋白組成，這種復(fù)合物跨越革蘭氏陰性細(xì)菌的細(xì)胞膜，并且促進(jìn)多種分子的有效移位[17]，因此細(xì)菌的一些外排泵具有防御抗菌肽的功能。例如，淋病奈瑟氏球菌和腦膜炎奈瑟氏球菌的MtrCDE負(fù)責(zé)抵御抗菌肽LL-37和protegrin-1；肺炎克雷伯菌中的AcrAB-TolC對(duì)多粘菌素B和人防御素（HNP-1，HBD-1）有抗性；霍亂弧菌中的VexAB-TolC保護(hù)細(xì)胞免受多粘菌素B的侵害[18]。雖然一些細(xì)菌的抗菌肽抗性機(jī)制是由細(xì)菌自身結(jié)構(gòu)的改變而產(chǎn)生的，如脂質(zhì)II的修飾，但大多數(shù)都受到細(xì)菌傳感器或者調(diào)節(jié)器的嚴(yán)格調(diào)控。當(dāng)細(xì)菌不需要傳感器或調(diào)節(jié)器進(jìn)行調(diào)控的時(shí)候，這有可能會(huì)最大程度地減少細(xì)菌陰離子穩(wěn)態(tài)的波動(dòng)和耗能阻力機(jī)制的表達(dá)。第一個(gè)革蘭氏陽(yáng)性抗菌肽的傳感系統(tǒng)是在表皮葡萄球菌中被鑒定的，被命名為抗菌肽傳感器，它包括三個(gè)組成部分：與膜結(jié)合的抗菌肽感應(yīng)組氨酸激酶ApsS、DNA結(jié)合反應(yīng)調(diào)節(jié)因子ApsR和未知功能的部分ApsX，這些部分都依賴(lài)于抗菌肽相關(guān)基因調(diào)控?？咕膫鞲邢到y(tǒng)參與了抗菌肽主要抗性機(jī)制的基因表達(dá)，例如dlt操縱子調(diào)控TA?；?，mprF基因用于PG賴(lài)氨?；蛌raFGAB轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。最近有報(bào)道，vraFGABC也參與了抗菌肽依賴(lài)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。PhoPQ雙組分系統(tǒng)是革蘭氏陰性細(xì)菌中使細(xì)菌產(chǎn)生抗菌肽抗性的主要調(diào)節(jié)系統(tǒng)。PhoQ是位于細(xì)胞質(zhì)膜上的組氨酸激酶?jìng)鞲衅?而PhoP是相應(yīng)的DNA結(jié)合反應(yīng)調(diào)節(jié)器。PhoPQ和另一個(gè)由PhoPQ調(diào)節(jié)的雙組分系統(tǒng)——PmrAB，共同調(diào)節(jié)大多數(shù)與抗菌肽抗性有關(guān)的脂質(zhì)A修飾，其中包括PagP介導(dǎo)的棕櫚?；?，向磷酸鹽中添加胺化合物以及改變脂質(zhì)A中的磷酸化程度。在各種革蘭氏陰性菌（鼠傷寒沙門(mén)氏菌、鼠疫菌和福氏志賀氏菌）中都發(fā)現(xiàn)PhoP或者PhoQ同源的抗菌肽抗性系統(tǒng)，假如缺失抗菌肽傳感系統(tǒng)的相關(guān)基因，則會(huì)影響細(xì)菌的抗菌肽抗性。參考文獻(xiàn)[1]劉宇坤,葛玉成,詹睿超,王文營(yíng).與嘌呤代謝相關(guān)的單基因腎結(jié)石病的研究進(jìn)展[J].中華泌尿外科雜志,2022,43(02):156-160.[2]許宇輝,林華,陳啟春,李玲,高麗輝,牛艷芬.奧柳氮鈉對(duì)高尿酸血癥小鼠嘌呤及尿酸代謝關(guān)鍵酶ADA的影響[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2021,56(19):1583-1587.[3]吳思浛,向麗娟,包楚陽(yáng),汪圣毅,王亞雷,劉虎.胃癌嘌呤代謝通路差異基因篩選及其與預(yù)后關(guān)系的研究[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2021,56(11):1802-1806.DOI:10.19405/ki.issn1000-1492.2021.11.024.[4]王文強(qiáng),李忠信,孫萌,孔曉路,王永波,魏瑩,高長(zhǎng)生,王喜潔.黃嘌呤代謝在腫瘤發(fā)展治療中的研究進(jìn)展[J].按摩與康復(fù)醫(yī)學(xué),2021,12(18):95-97.[5]ZhaoXiaoYang,YangQiShan,WangJia,FuDongLei,JiangDaoKuan.Anovel3Dcoordinationpolymerconstructedbydual-ligandforhighlysensitivedetectionofpurinemetaboliteuricacid[J].SpectrochimicaActaPartA:MolecularandBiomolecularSpectroscopy,2021,262(prepublish).[6]WangLanfang,WangXinyan,ShiZhexi,ShenLi,ZhangJing,ZhangJun.BovinemilkexosomesattenuatethealterationofpurinemetabolismandenergystatusinIEC-6cellsinducedbyhydrogenper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