抗體誘導腫瘤細胞凋亡課件

第十二章臨床免疫主講路建彪聊城大學農(nóng)學院動科系2023/12/41聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪動物機體免疫系統(tǒng)具有三大功能：抵抗傳染、自身穩(wěn)定、免疫監(jiān)視；一旦異常，機體都會發(fā)生免疫疾病。如果免疫功能低下，機體在各種外因和內(nèi)因的作用下發(fā)生異常突變的細胞即可逃避機體的免疫監(jiān)視得以大量增殖而形成腫瘤。腫瘤抗原是指細胞惡性變過程中出現(xiàn)的新抗原的總稱，包括腫瘤特異性抗原、腫瘤相關(guān)抗原、胚胎抗原等。內(nèi)容提要2023/12/42聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪抗腫瘤免疫涉及體液和細胞免疫兩個方面，腫瘤免疫治療有多種途徑和方法。機體對自身組織細胞的免疫反應(yīng)可造成自身免疫病，其發(fā)生機理主要是自身潛能細胞的激活，有幾個要素與此有關(guān)，臨床上的自身免疫病有很多。免疫器官、免疫細胞、免疫分子的失常和缺乏可引起免疫缺陷，分原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，許多病毒感染均可引起機體的免疫抑制。2023/12/43聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪腫瘤(tumor，neoplasia)是人和動物的常見病、多發(fā)病。按腫瘤性質(zhì)和對機體的危害，可以分為兩大類：一類是良性腫瘤；另一類是惡性腫瘤。惡性腫瘤為致命性疾病，目前尚無有效的治療和預防手段。第一節(jié)腫瘤免疫2023/12/44聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪2023/12/45聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪2023/12/46聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪2023/12/47聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪2023/12/48聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪2023/12/49聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪腫瘤免疫學(tumorimmunology)是研究腫瘤的抗原性、機體的免疫功能與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的相互關(guān)系，機體對腫瘤的免疫應(yīng)答及其抗腫瘤免疫的機制、腫瘤的免疫診斷和免疫防治的科學。早在20世紀初就曾有人設(shè)想腫瘤細胞可能存在著正常組織不同的抗原成分，通過檢測這種抗原成分或用這種抗原成分誘導機體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，可以達到診斷和治療腫瘤的目的。近一個世紀的大量研究表明這種設(shè)想是正確的。2023/12/410聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪一、腫瘤發(fā)生的機制腫瘤是機體在各種外因(化學、物理和生物等因素)和內(nèi)因(內(nèi)分泌失調(diào)和機體防御功能減弱)的互作下，組織細胞的某些生長調(diào)控基因發(fā)生突變或者異常表達的結(jié)果。惡性腫瘤細胞生長旺盛，能夠轉(zhuǎn)移并浸潤機體的正常組織或器官，嚴重干擾其生理功能。監(jiān)視功能正常：腫瘤細胞在未大量增殖前將其清除和消滅。異常：突變的細胞可逃避免疫監(jiān)視，大量增殖，形成腫瘤。2023/12/411聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪腫瘤發(fā)生相關(guān)基因：原癌基因和抑癌基因。原癌基因：直接或間接控制細胞增殖與分化的基因。在正常情況下，原癌基因的活化與表達的時間、強度和順序都受到嚴格控制。當機體在各種致癌因素如化學物質(zhì)、放射線和病毒的作用下，原癌基因或者其調(diào)控子可發(fā)生突變，突變可能導致3種后果：①對基因的功能無重要影響；②使基因失活，導致細胞無法繼續(xù)增殖與分化；③使基因失去控制而成為致癌基因(oncogene)，細胞進人非正常增生狀態(tài)，甚至轉(zhuǎn)化為癌細胞。2023/12/412聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪抑癌基因是“基因組衛(wèi)士”，具有“監(jiān)視”其他基因突變的功能。p53就是一個典型的抑癌基因。如果一個基因組有少數(shù)基因發(fā)生突變，p53將減慢該細胞的生長速度，直至突變的基因被修復。如果細胞內(nèi)的突變基因累積到了一定數(shù)量，p53將使該細胞凋亡。如果將小鼠的p53基因敲除(geneknockout)，小鼠患各種惡性腫瘤的幾率明顯增高，多在7個月內(nèi)死于各種腫瘤。2023/12/413聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪充足的血液供應(yīng)是維持惡性腫瘤迅速擴增的必要條件。新生腫瘤通常會因血液供應(yīng)不足而停留在良性階段。如果新的基因突變使其獲得了分泌血管生成因子的功能，則可在瘤組織周圍誘生新的毛細血管，為腫瘤細胞的進一步生長提供必要條件。晚期腫瘤細胞多開始分泌膠原蛋白水解酶，獲得向其他組織或器官轉(zhuǎn)移的能力。2023/12/414聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪二、腫瘤抗原腫瘤抗原是指細胞惡性變過程中出現(xiàn)的新抗原物質(zhì)的總稱。細胞惡性變過程中由于基因突變或正常靜止基因的激活都可以產(chǎn)生新的蛋白質(zhì)。2023/12/415聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪(一)根據(jù)腫瘤抗原特異性的分類法1.腫瘤特異性抗原(tumorspecificantigen，TSA)：是指只存在于某種腫瘤細胞表面而不存在于正常細胞的新抗原。這類抗原能誘導機體產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)。TSA只能被CD8+CTL所識別，而不能被B細胞識別，因此是誘發(fā)T細胞免疫應(yīng)答的主要腫瘤抗原。2.腫瘤相關(guān)抗原(tumorassociatedantigen，TAA)是指一些腫瘤細胞表面糖蛋白或糖脂成分，它們在正常細胞上有微量表達，但在腫瘤細胞表達明顯增高。此類抗原一般可被B細胞識別并產(chǎn)生相應(yīng)的抗體。2023/12/416聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪(二)根據(jù)腫瘤發(fā)生的分類法1.化學或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原

實驗動物的研究證明，某些化學致癌劑或物理因素可誘發(fā)腫瘤，這些腫瘤抗原的特點是特異性高而抗原性較弱，常表現(xiàn)出明顯的個體獨特性。2.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原

實驗動物及人腫瘤的研究證明，腫瘤可由病毒引起，同一種病毒誘發(fā)的不同類型腫瘤，均可表達相同的抗原且具有較強的抗原性。3.自發(fā)腫瘤抗原：是指一些無明確誘發(fā)因素的腫瘤。大多數(shù)人類腫瘤屬于這一類。自發(fā)腫瘤的抗原有兩種：一種是TAA；另一種是TSA。TAA被B細胞識別誘發(fā)體液免疫應(yīng)答，TSA被CD8+CTL識別，誘發(fā)細胞免疫應(yīng)答。2023/12/417聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪三、抗腫瘤免疫的機理免疫系統(tǒng)抗腫瘤的功能稱為免疫監(jiān)視。免疫監(jiān)視與抗傳染免疫及自身穩(wěn)定的免疫機理既有相同之處，也有其獨特之處。抗腫瘤免疫的靶抗原，也是“非自身物質(zhì)”，只不過這種“非自身物質(zhì)”是抗原性改變了的“自身物質(zhì)”，是機體自身正常細胞突變基因或靜止基因激活后的表達產(chǎn)物。2023/12/418聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪抗腫瘤免疫的獨特之處在于腫瘤細胞的特點：腫瘤細胞的基因突變頻率高，從而腫瘤細胞的表型變化多端，腫瘤抗原不斷發(fā)生變異，而且腫瘤細胞表面的抗原易于脫落，形成“抗原煙幕”，腫瘤細胞可借此等等逃避免疫系統(tǒng)的攻擊；或者是腫瘤細胞處于免疫監(jiān)視的“盲點”，使免疫系統(tǒng)對之處于“免疫忽視”狀態(tài)，腫瘤細胞成為漏網(wǎng)之魚，后患無窮。2023/12/419聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪正常機體每天有許多細胞(如人為105個)可能發(fā)生突變，并產(chǎn)生有惡性表型的瘤細胞，但一般都不會發(fā)生腫瘤。那么機體是如何清除這些突變細胞的呢?Burner提出了免疫監(jiān)視學說，認為機體免疫系統(tǒng)通過細胞免疫機制能識別并特異地殺傷突變細胞，使突變細胞在未形成腫瘤之前即被清除。但當機體免疫監(jiān)視功能不能清除突變細胞時，則可形成腫瘤。腫瘤發(fā)生后，機體可繼續(xù)發(fā)揮抗腫瘤作用（細胞免疫和體液免疫），它們相互協(xié)作用共同殺傷腫瘤細胞，但一般認為，細胞免疫在抗腫瘤免疫中起主要作用，體液免疫起協(xié)同作用。最后的結(jié)局決定于抗腫瘤免疫與腫瘤增殖兩種力量的對比。2023/12/420聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪抗腫瘤抗體可通過以下幾種方式發(fā)揮作用，腫瘤特異性抗體在免疫治療和免疫診斷中具有重要的意義。(一)體液免疫的抗腫瘤效應(yīng)激活補體系統(tǒng)溶解腫瘤細胞：抗腫瘤抗體(IgM，IgGl，IgG3)與腫瘤細胞結(jié)合后，可在補體參與下，溶解腫瘤細胞。ADCC效應(yīng)：IgG類抗體能使多種具有Fc受體的細胞如巨噬細胞、NK細胞、中性粒細胞等發(fā)揮ADCC效應(yīng)，使腫瘤細胞溶解?？贵w的調(diào)理作用：吞噬細胞可通過其表面Fc受體而增強吞噬結(jié)合了抗體的腫瘤細胞，具有這種調(diào)理作用的抗體是IgG類?？贵w誘導腫瘤細胞凋亡：有些抗體分子還能夠直接誘導腫瘤細胞的凋亡。2023/12/421聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪抗體的抗腫瘤機制2023/12/422聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪(二)細胞免疫的抗腫瘤效應(yīng)1.細胞毒性T細胞

細胞毒性T細胞(cytotoxicT

lymphocyte，CTL)CTL對瘤細胞的殺傷作用需要特異性抗原預先致敏，且抗原致敏的CTL只能特異地溶解帶有相應(yīng)抗原的腫瘤細胞，并受MHC原限制。CTL溶解腫瘤細胞的活性可因IL-2的存在而加強。激活CTL細胞的抗腫瘤活性也需要雙重信號刺激，腫瘤細胞的MHCI類分子和B7分子中的任何一種的表達水平下調(diào)，都不能有效地激活CTI。

細胞介導的抗腫瘤免疫。2023/12/423聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪2.NK細胞

NK細胞是細胞免疫中的非特異性成分，它不需預先致敏即能殺傷腫瘤細胞，其殺傷作用無腫瘤特異性和MHC限制性。NK細胞與腫瘤細胞接觸后，釋放穿孔素，最后導致靶細胞溶解。NK細胞是一類在腫瘤早期起作用的效應(yīng)細胞，是機體抗腫瘤的前哨。3.K細胞

K細胞通過ADCC作用機制可殺傷腫瘤細胞。2023/12/424聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪4.巨噬細胞：巨噬細胞能選擇性地吞噬、殺傷腫瘤細胞，還能導致腫瘤細胞凋亡。巨噬細胞抗腫瘤細胞的機制有以下幾個方面：①腫瘤抗原激活T細胞釋放特異性巨噬細胞武裝因子，激活巨噬細胞，活化的巨噬細胞與腫瘤細胞結(jié)合后，通過釋放溶細胞酶直接溶解腫瘤細胞；②巨噬細胞表面上有Fc受體，可通過特異性抗體介導ADCC效應(yīng)殺傷腫瘤細胞；③活化的巨噬細胞表達分泌型和膜型腫瘤壞死因子(TNF-α)，與腫瘤細胞表面的TNF受體結(jié)合后可導致腫瘤細胞凋亡。2023/12/425聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪5.淋巴因子激活的殺傷細胞：1982年，Rosenberg實驗室在研究人類TC細胞時，首次發(fā)現(xiàn)新鮮的外周血淋巴細胞或NK細胞，在高劑量IL-2存在下，經(jīng)4～6d培養(yǎng)后，能夠被誘導成為一種新的殺傷性T細胞，稱之為淋巴因子激活殺傷細胞(LAK)。它與傳統(tǒng)的CTL不同，可非特異地殺傷對CTL和NK細胞不敏感的多種腫瘤細胞，而對正常的淋巴細胞或轉(zhuǎn)化的淋巴母細胞則無殺傷效應(yīng)。LAK細胞的最突出特征是廣譜的抗腫瘤作用。2023/12/426聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪(三)腫瘤的免疫逃逸機體雖然具有免疫監(jiān)視功能，但腫瘤仍廣泛出現(xiàn)，且常呈進行性發(fā)展。這是因為在體內(nèi)存在腫瘤的免疫逃逸機制，阻礙和抑制了免疫系統(tǒng)對腫瘤的殺傷作用。其機制主要有以下幾個方面：1.抗原封閉

腫瘤細胞上出現(xiàn)的新抗原可以被某些封閉因子所阻斷，從而不被識別。2023/12/427聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪2.抗原隱蔽

瘤細胞上的TSA本為弱抗原，加之在增殖過程中往往發(fā)生抗原調(diào)變，致使TSA隱蔽或消失，導致腫瘤細胞逃逸免疫監(jiān)視，快速增殖。很多腫瘤細胞在細胞膜上不表達B7分子，因而不能激活T細胞，故能逃避免疫應(yīng)答。3.誘導免疫耐受

瘤細胞的可溶性抗原與血清中的抗體形成的免疫復合物，能誘導免疫耐受性。少量的瘤細胞能刺激產(chǎn)生抑制性T細胞，誘導低劑量免疫耐受，當腫瘤細胞大量增殖，抗原過多時，則引起免疫麻痹。4.產(chǎn)生免疫抑制物質(zhì)

腫瘤患者血清中可滲出抑制淋巴細胞轉(zhuǎn)化的物質(zhì)，如酸性蛋白等。腫瘤細胞還能產(chǎn)生趨化因子，使巨噬細胞不能在瘤區(qū)聚集，降低局部的抗瘤效應(yīng)。2023/12/428聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪四、腫瘤的免疫診斷(一)腫瘤相關(guān)抗原的檢測

目前最常用的腫瘤免疫學診斷方法是檢測腫瘤相關(guān)抗原。檢測甲胎蛋白(AFP)能診斷原發(fā)性肝癌。常用的檢測方法有雙向瓊脂擴散法、對流免疫電泳法、火箭電泳放射自顯影法、反向間接血凝及放射免疫測定法等。其中以放射免疫法最敏感。原發(fā)性肝癌的AFP檢出率可達90％以上。2023/12/429聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪(二)腫瘤病毒抗原及抗體的檢測

腫瘤病毒，如馬立克病毒、雞白血病病毒、貓白血病病毒、牛白血病病毒、兔黏液瘤病毒以及人的EB病毒、乳頭狀瘤病毒等，均能產(chǎn)生特異性病毒抗原，并刺激產(chǎn)生相應(yīng)抗體；不僅可檢出腫瘤細胞上的病毒抗原還可檢出游離的抗原及其抗體。馬立克氏病通常用瓊脂擴散檢測羽囊中的游離抗原；也可用已知的抗原檢測相應(yīng)抗體。2023/12/430聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪(三)腫瘤的放射免疫顯像診斷

近年來，腫瘤的單克隆抗體研究發(fā)展較快，據(jù)報道現(xiàn)已研制出黑色素瘤、直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、神經(jīng)母細胞瘤等的單克隆抗體。將放射性同位素如131I與抗腫瘤單抗結(jié)合后，從靜脈注入體內(nèi)或腔內(nèi)注射，均可將放射性同位素導向腫瘤的所在部位，用γ照相機可以顯示清晰的腫瘤影像，前已用于臨床診斷。(四)檢測細胞免疫功能

檢測患者細胞免疫功能，有助于臨床判斷各種治療腫瘤藥物的療效和轉(zhuǎn)歸。在腫瘤晚期，細胞免疫功能一般會降低。如果細胞免疫功能升高，說明治療方法適宜，腫瘤預后良好。2023/12/431聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪五、腫瘤的免疫治療腫瘤免疫治療是最近20年來備受關(guān)注的研究領(lǐng)域，其基本思路是通過激發(fā)和增強機體的免疫功能，啟動和促進宿主免疫系統(tǒng)的抗腫瘤免疫應(yīng)答，消滅已經(jīng)形成的腫瘤細胞或者抑制其進一步發(fā)展。腫瘤免疫治療的關(guān)鍵是克服宿主對腫瘤細胞的免疫忽視狀態(tài)。免疫療法只能清除少量的散在的腫瘤細胞，對于晚期的實體腫瘤療效有限。故常將其作為一種輔助療法與手術(shù)、化療、放療等常規(guī)療法聯(lián)合應(yīng)用。先用常規(guī)療法清掃大量的腫瘤細胞后，再用免疫療法清除殘存的腫瘤細胞，可提高腫瘤治療的效果。2023/12/432聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪(一)非特異性免疫治療非特異性免疫治療是指應(yīng)用一些免疫調(diào)節(jié)劑通過非特異性地增強機體的免疫功能，激活機體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，以達到治療腫瘤的目的。例如，卡介苗、短小棒狀桿菌、酵母多糖、香菇多糖、OK432以及一些細胞因子如IL-2等均屬于此類。2023/12/433聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪(二)主動免疫治療腫瘤的主動免疫治療是指給機體輸入具有抗原性的腫瘤疫苗，刺激機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗腫瘤免疫以治療腫瘤的方法。該法應(yīng)用的前提是腫瘤抗原能刺激機體產(chǎn)生免疫反應(yīng)。目前治療用腫瘤疫苗有以下幾類，其中只有致瘤病毒疫苗取得成功。2023/12/434聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪

腫瘤活疫苗：由自體或同種腫瘤細胞制成，使用時有一定的危險性。減毒或滅活的腫瘤疫苗：自體或同種腫瘤細胞經(jīng)過射線照射、絲裂霉素C、高低溫等處理可消除其致瘤性，保留其免疫原性，與佐劑合用，對腫瘤的治療有一定的療效。異構(gòu)的腫瘤疫苗：自體或同種腫瘤細胞經(jīng)過碘乙酸鹽、神經(jīng)氨酸酶等修飾處理增強了其免疫原性，可作疫苗應(yīng)用?；蛐揎椀哪[瘤疫苗：將某些細胞因子的基因或MHCI類分子的基因，黏附分子如B7基因等轉(zhuǎn)移人腫瘤細胞后，可降低其致瘤性，增強其免疫原性，這種基因工程化的腫瘤疫苗在實驗動物研究中取得了肯定的效果?？躬毺匦涂贵w：抗獨特型抗體是抗原的內(nèi)影像，可以代替腫瘤抗原進行主動免疫。已用于治療B淋巴細胞瘤。致瘤病毒疫苗

作為預防腫瘤的特異性疫苗，目前只有病毒引起的腫瘤已獲成功。雞的馬立克氏病疫苗是最早研究的腫瘤疫苗，也是最為成功的。2023/12/435聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪(三)被動免疫治療腫瘤的被動免疫治療是指給機體輸注外源的免疫效應(yīng)物質(zhì)，由這些外源性效應(yīng)物質(zhì)在機體內(nèi)發(fā)揮治療腫瘤作用。治療方法目前主要有以下兩大類：抗腫瘤導向治療

將對腫瘤細胞有毒的分子與單克隆抗體偶聯(lián)，利用單克隆抗體將毒性分子帶到腫瘤病灶處，特異地殺傷腫瘤細胞。過繼免疫療法

過繼免疫療法是取對腫瘤有免疫力的供者淋巴細胞轉(zhuǎn)輸給腫瘤患者，或取患者自身的免疫細胞在體外活化、增殖后，再轉(zhuǎn)輸入患者本人，使其在患者體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用。2023/12/436聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪第2節(jié)

自身免疫與自身免疫病自身耐受(selftolerance)是指機體免疫系統(tǒng)對自身抗原不產(chǎn)生免疫應(yīng)答，無免疫排斥的現(xiàn)象。自身免疫(autoimmunity)是指機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對自身抗原的抗體和(或)致敏淋巴細胞的現(xiàn)象。這些自身抗體和自身致敏淋巴細胞既可能是病理性的，也可能是生理性的。只有當自身抗體或自身致敏淋巴細胞攻擊自身靶抗原(可溶性抗原、細胞、組織)，使其產(chǎn)生病理改變和功能障礙時，才形成自身免疫病。自身免疫與自身免疫病是兩個緊密相關(guān)而又完全不同的概念，須嚴格區(qū)分。2023/12/437聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪一、自身免疫的發(fā)生機理自身免疫的發(fā)生是一個極其復雜的過程，涉及的面較廣，與遺傳、微生物感染、免疫功能狀態(tài)等密切相關(guān)。自身免疫發(fā)生的機理至少涉及以下要素：(一)自身免疫潛能細胞活動區(qū)域限制被解除：體內(nèi)某些組織成分，如睪丸組織、眼球晶狀體、眼色素層、腦等，在正常情況下不能進入淋巴器官，因此未能形成免疫耐受。在某種情況下，如遇外傷或感染，使這些抗原外溢至血流或淋巴管，與免疫系統(tǒng)相接觸，即可導致自身免疫反應(yīng)。同樣，某些抗原只存在于細胞內(nèi)，故未能建立免疫耐受，如心肌梗死時，心肌細胞壞死，釋放出細胞內(nèi)的線粒體，即刺激機體產(chǎn)生抗心肌細胞線粒體的自身抗體。2023/12/438聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪(二)微生物感染引發(fā)交叉免疫如果微生物抗原與機體自身抗原的部分氨基酸序列或局部構(gòu)象相同或相似，針對該表位的淋巴細胞由于微生物感染而被激活之后，就有可能識別相應(yīng)的自身成分，引起自身免疫應(yīng)答。(三)TH細胞旁路活化

所有自身免疫應(yīng)答都是T細胞依賴的。通常T細胞較B細胞易于被小量自身抗原作用而快速出現(xiàn)長時間的耐受狀態(tài)，使相應(yīng)有免疫應(yīng)答潛能的B細胞因失去TH細胞的輔助而無法活化。而修飾的自身抗原、交叉抗原可能提供激活新的TH克隆的活化信號，從而產(chǎn)生有效自身免疫應(yīng)答。(四)多克隆淋巴細胞的非特異性活化

EB病毒、細菌產(chǎn)物(如內(nèi)毒素)等可繞過特異性TH細胞，直接非特異性地激活多克隆T，B細胞。(五)抑制性T細胞減少與功能降低由于體內(nèi)抑制性T細胞減少與功能的降低，使B細胞功能亢進，從而生成大量自身抗體而導致自身免疫病。2023/12/439聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪二、自身免疫病(一)乳汁過敏反應(yīng)

某些品種的?？蓪ψ约喝橹械摩?酪蛋白產(chǎn)生過敏反應(yīng)。在正常情況下酪蛋白在乳腺中合成，不進入血流，但當推遲擠乳，乳房內(nèi)壓力上升，可使乳蛋白回流到血液，產(chǎn)生抗體，引起自身免疫性過敏反應(yīng)。輕者表現(xiàn)皮膚蕁麻疹和輕度不適；重者致全身過敏反應(yīng)，以致死亡。出現(xiàn)這種情況時，應(yīng)擠盡乳房內(nèi)乳汁，并注射腎上腺素脫敏。2023/12/440聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪常見于騾、馬和豬、犬亦有發(fā)生。當胎兒紅細胞經(jīng)胎盤向母體血流滲漏時，如血型不合，即可使母畜產(chǎn)生抗胎兒紅細胞抗體。初生幼畜可通過初乳攝人母源抗體，此抗體與幼畜紅細胞結(jié)合，在補體作用下迅速溶解幼畜紅細胞，引起幼畜自身免疫性溶血性貧血；胎兒紅細胞的嚴重滲漏主要發(fā)生在分娩過程中，故本病多發(fā)生于經(jīng)產(chǎn)母畜所產(chǎn)幼畜。癥狀最初表現(xiàn)為虛弱與萎頓，繼之則出現(xiàn)黃疸和血紅蛋白尿，嚴重者可致死亡。(二)初生幼畜溶血癥2023/12/441聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪(三)傳染病引起的自身免疫性貧血某些傳染性病原體的抗原成分有吸附紅細胞的特性，吸附有異物的紅細胞可被免疫系統(tǒng)當做異物清除，從而引起自身免疫性溶血性貧血。這就是臨診病例嚴重貧血的原因。(四)自身免疫繁殖障礙經(jīng)產(chǎn)母牛在配種時，可通過陰道、子宮和輸卵管吸收精子，產(chǎn)生抗精子抗體，此抗體達高水平時即可引起不孕。公畜因睪丸損傷或輸精管阻塞，或因患布氏桿菌病引起睪丸炎，均可導致精子進入血流，刺激產(chǎn)生抗精子抗體，使精子活性降低，造成雄性不育。2023/12/442聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪(五)自身免疫性腎炎A型溶血性鏈球菌與腎小球基底膜有共同抗原，感染后可產(chǎn)生抗腎小球基底膜自身抗體，此抗體吸附于基底膜上，激活補體，導致自身免疫性腎小球腎炎。(六)自身免疫性皮膚病貓、犬的天皰瘡是一種自身免疫性皮膚病。本病是由于在體內(nèi)產(chǎn)生了針對皮膚細胞間介質(zhì)的自身抗體所致。這種自身抗體與細胞間介質(zhì)結(jié)合，使附近細胞釋放出蛋白酶，破壞細胞間的黏附，引起棘皮層溶解并出現(xiàn)水泡。(七)全身性紅斑狼瘡犬、貓、小鼠和水貂等均有全身性紅斑狼瘡(SLE)，該病多發(fā)生于母畜，也是人重要的自身免疫病。(八)風濕性關(guān)節(jié)炎風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)在家畜中以犬為最常見，其特征為產(chǎn)生一種稱為類風濕因子的自身抗體，是一種免疫復合型變態(tài)反應(yīng)性疾病。

2023/12/443聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪三、自身免疫病的診斷與防治除結(jié)合自身免疫病的共同特點綜合診斷外，主要依靠自身抗體的檢出。在理論上推斷，治療自身免疫病的最佳方案自然是幫助機體恢復原有的自身免疫耐受狀態(tài)，但是晚期自身免疫病涉及多種自身抗原，而且人工誘導免疫耐受的方法尚不成熟，所以這種方案目前尚不宜實施。目前總的治療方法有如下幾種：①對癥治療和控制并發(fā)癥，如貧血時及時補血；②病因治療，如由感染引起者控制感染，由藥物引起者立即停藥；

應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素進行免疫抑制治療；④手術(shù)治療或X線照射異常的免疫器官；⑤去除血清中的自身抗體或者免疫復合物。2023/12/444聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪第4節(jié)

免疫缺陷由于免疫器官、免疫細胞、免疫分子的失?；蚯啡彼鸬囊幌盗胁±磉^程，統(tǒng)稱為免疫缺陷(immunodeficiency)。一般分為原發(fā)性免疫缺陷和繼發(fā)性免疫缺陷兩類。免疫缺陷疾病在臨床上表現(xiàn)十分多樣，但其共同的特點是容易發(fā)生嚴重感染和慢性感染，易并發(fā)各種自身免疫病和淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)的惡性腫瘤。由于實驗技術(shù)的進步，75％以上的免疫缺陷病已可確診，但有些免疫缺陷病的發(fā)病機制仍不甚清楚。治療手段除抗感染等常規(guī)方法外，補充酶或免疫球蛋白、骨髓移植、基因治療等新技術(shù)正在應(yīng)用和完善之中。2023/12/445聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪一、原發(fā)性免疫缺陷原發(fā)性免疫缺陷系免疫系統(tǒng)先天性發(fā)育不全所致，根據(jù)所涉及的免疫細胞或組分可分為特異性免疫缺陷和非特異性免疫缺陷兩大類：其中特異性免疫缺陷又可分為體液免疫缺陷、細胞免疫缺陷和聯(lián)合免疫缺陷等；非特異性免疫缺陷包括補體免疫缺陷、吞噬細胞免疫缺陷等。2023/12/446聊城大學農(nóng)學院動科系路建彪(一)抗體缺陷

抗體缺陷是B