臨床醫(yī)學(xué)內(nèi)科學(xué)-泌血液系統(tǒng)疾病-骨髓增殖性腫瘤

作者:周晉單位:哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院第十二章骨髓增生腫瘤第一節(jié)真紅細(xì)胞增多癥（PV）第二節(jié)原發(fā)血小板增多癥（ET）第三節(jié)原發(fā)骨髓纖維化（PMF）重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解骨髓增殖腫瘤地定義,分類,臨床表現(xiàn),診斷與鑒別診斷,治療骨髓增殖腫瘤地病理生理與輔助檢查,預(yù)后真紅細(xì)胞增多癥第一節(jié)簡稱真紅,是一種以獲得克隆紅細(xì)胞異常增多為主地慢骨髓增殖腫瘤（MNs）。其外周血血細(xì)胞比容增加,血液粘稠度增高,常伴有白細(xì)胞與血小板增高,脾大,病程可出現(xiàn)血栓與出血等并發(fā)癥。為獲得克隆造血干細(xì)胞疾病,九零％～九五％病都可發(fā)現(xiàn)JAK二V六一七F基因突變。內(nèi)科學(xué)（第九版）一,定義二,發(fā)病機(jī)制一.神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)頭痛,眩暈,多汗,疲乏,健忘,耳鳴,眼花,視力障礙,肢端麻木與刺痛等癥狀。內(nèi)科學(xué)（第九版）三,臨床表現(xiàn)二.多血質(zhì)表現(xiàn)皮膚與黏膜紅紫,尤以面頰,唇,舌,耳,鼻尖,頸部與四肢末端為甚,眼結(jié)膜充血。內(nèi)科學(xué)（第九版）三,臨床表現(xiàn)三.血栓形成,栓塞與出血:血栓形成與梗死常見于腦,周圍血管,冠狀動脈,門靜脈,腸系膜等;出血僅見于少數(shù)病。四.消化系統(tǒng):消化潰瘍。五.肝脾大:是本病地重要體征;脾大多為,重度腫大,表面坦,質(zhì)硬,引起腹脹,納差,便秘;若發(fā)生脾梗死,則引起脾區(qū)疼痛。六.其它:高尿酸血癥,繼發(fā)痛風(fēng),腎結(jié)石及腎功能損害;高血壓病;皮膚瘙癢。紅細(xì)胞計數(shù)增高至（六～一零）×一零一二/L,血紅蛋白增高至（一七零～二四零）g/L,呈小細(xì)胞低色素（由于缺鐵）,紅細(xì)胞比容增高至零.六～零.八。網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)正常。白細(xì)胞增多至（一零～三零）×一零九/L,粒細(xì)胞堿磷酸酶積分增高?？捎醒“逶龆?可達(dá)（三零零～一零零零）×一零九/L。內(nèi)科學(xué)（第九版）四,實(shí)驗(yàn)室檢查（一）血液各系造血細(xì)胞都顯著增生,脂肪組織減少,粒紅比例常下降,巨核細(xì)胞增生常較明顯;鐵染色顯示貯存鐵減少。血尿酸增加?？捎懈呓M胺血癥與高組胺尿癥。血清維生素B一二及維生素B一二結(jié)合力增加,血清鐵降低。EPO減少。內(nèi)科學(xué)（第九版）四,實(shí)驗(yàn)室檢查（三）血液生化（二）骨髓多數(shù)病造血細(xì)胞存在JAK二V六一七F基因突變。確認(rèn)是否有內(nèi)源紅細(xì)胞集落形成。內(nèi)科學(xué)（第九版）四,實(shí)驗(yàn)室檢查（五）骨髓細(xì)胞體外培養(yǎng)（四）基因檢測一.主要診斷指標(biāo):①血紅蛋白,男＞一六五g/L,女＞一六零g/L,或者血細(xì)胞壓積,男＞零.四九,女＞零.四八,或者紅細(xì)胞容積超過均正常預(yù)測值地二五%。②骨髓活檢提示相對于年齡而言地全髓細(xì)胞高增生,包括顯著地紅系,粒系增生與多形,大小不等地成熟巨核細(xì)胞增殖。③存在JAK二V六一七F突變或者JAK二外顯子一二地突變。三.診斷條件:符合三項主要標(biāo)準(zhǔn),或前二項主要標(biāo)準(zhǔn)與次要標(biāo)準(zhǔn)則可診斷。內(nèi)科學(xué)（第九版）五,診斷與鑒別診斷二.次要診斷指標(biāo):血清EPO低于正常值。（一）診斷主要標(biāo)準(zhǔn)②在以下情況不要求:如果主要標(biāo)準(zhǔn)③與次要標(biāo)準(zhǔn)同時滿足,且血紅蛋白男＞一八五g/L,女＞一六五g/L,或血細(xì)胞壓積男＞零.五五,女＞零.四九。一.繼發(fā)紅細(xì)胞增多癥:①慢缺氧狀態(tài),如高原居住,肺氣腫,發(fā)紺先天心臟病,肺源心臟病,慢風(fēng)濕心臟瓣膜病等。②大量吸煙使碳氧血紅蛋白增高與異常血紅蛋白病引起組織缺氧。③分泌EPO增多地情況,如腎囊腫,腎盂積水,腎動脈狹窄等或患肝癌,肺癌,小腦血管母細(xì)胞瘤,子宮滑肌瘤等腫瘤時。內(nèi)科學(xué)（第九版）五,診斷與鑒別診斷二.相對紅細(xì)胞增多癥:見于脫水,燒傷與慢腎上腺皮質(zhì)功能減退而致地血液濃縮。（二）鑒別診斷內(nèi)科學(xué)（第九版）六,治療（一）靜脈放血每隔二～三天放血二零零～四零零ml,直至血細(xì)胞比容在零.四五以下。（二）血栓形成地預(yù)防口服小劑量阿斯匹林五零～一零零mg/d長期預(yù)防治療。（三）細(xì)胞減少治療羥基脲;干擾素。（四）JAK二抑制劑蘆可替尼用于對羥基脲無應(yīng)答或不耐受地病。原發(fā)血小板增多癥第二節(jié)原發(fā)血小板增多癥（ET）為造血干細(xì)胞克隆疾病,外周血血小板計數(shù)明顯增高而功能異常,骨髓巨核細(xì)胞增殖旺盛,約五零％～七零％病有JAK二V六一七F基因突變。起病緩慢,早期可能無任何臨床癥狀,僅在做血細(xì)胞計數(shù)時偶然發(fā)現(xiàn)。出血或血栓形成為主要臨床表現(xiàn),可有疲勞,乏力,脾大。內(nèi)科學(xué)（第九版）一,定義二,臨床表現(xiàn)血小板（一零零零～三零零零）×一零九/L,涂片血小板聚集成堆,大小不一,偶見巨核細(xì)胞碎片。聚集試驗(yàn)血小板對膠原,ADP及花生四烯酸誘導(dǎo)地聚集反應(yīng)下降,對腎上腺素地反應(yīng)消失。白細(xì)胞增多（一零～三零）×一零九/L之間,粒細(xì)胞堿磷酸酶活增高。半固體細(xì)胞培養(yǎng)有自發(fā)巨核細(xì)胞集落形成單位（CFU-Meg）形成,有利于本病地診斷。內(nèi)科學(xué)（第九版）三,實(shí)驗(yàn)室檢查（一）血液各系明顯增生,以巨核細(xì)胞與血小板增生為主,巨核細(xì)胞體積較大,多為成熟型。骨髓活檢有時伴輕至度纖維組織增多。（二）骨髓約半數(shù)病存在JAK二V六一七F突變。內(nèi)科學(xué)（第九版）三,實(shí)驗(yàn)室檢查（三）基因有助于排除其它地慢髓系疾病,如Ph染色體陽有助于診斷L等。（四）細(xì)胞遺傳學(xué)一.主要診斷指標(biāo):①血小板計數(shù)持續(xù)≥四五零×一零九/L。②骨髓活檢示巨核細(xì)胞高度增生,胞體大,核過分葉地成熟巨核細(xì)胞數(shù)量增多,粒系,紅系無顯著增生或左移,且網(wǎng)狀纖維極少輕度（一級）增多。③不能滿足BCR-ABL+L,PV,PMF,MDS與其它髓系腫瘤地WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)④有JAK二,CALR或MPL基因突變。三.診斷條件:符合四項主要標(biāo)準(zhǔn)或前三項主要標(biāo)準(zhǔn)與次要標(biāo)準(zhǔn)即可診斷。內(nèi)科學(xué)（第九版）四,診斷與鑒別診斷二.次要診斷指標(biāo):有克隆標(biāo)志或無反應(yīng)血小板增多地證據(jù)。（一）診斷一.繼發(fā)血小板增多癥慢炎癥疾病,急感染恢復(fù)期,腫瘤,大量出血后,缺鐵貧血,脾切除術(shù)后或使用腎上腺素后。內(nèi)科學(xué)（第九版）四,診斷與鑒別診斷二.其它骨髓增殖腫瘤（二）鑒別診斷（一）抗血小板,防治血栓并發(fā)癥小劑量阿司匹林五零～一零零mg/d。ADP受體拮抗劑（噻氯匹啶與氯吡格雷）。阿那格雷。內(nèi)科學(xué)（第九版）五,治療治療原則年齡＜六零歲,無心血管疾病史地低危無癥狀病無需治療。而年齡＞六零歲,與（或）有心血管疾病史地高危病則需積極治療。內(nèi)科學(xué)（第九版）五,治療（二）降低血小板數(shù)血小板大于一零零零×一零九/L,骨髓抑制藥首選羥基脲。干擾素皮下注射,可用于孕婦。血小板單采術(shù)可迅速減少血小板量,常用于妊娠,手術(shù)前準(zhǔn)備以及骨髓抑制藥不能奏效時。原發(fā)骨髓纖維化第三節(jié)原發(fā)骨髓纖維化（PMF）是一種造血干細(xì)胞克隆增殖所致地MPNs,表現(xiàn)為不同程度地血細(xì)胞減少與（或）增多,外周血出現(xiàn)幼紅,幼粒細(xì)胞,淚滴形紅細(xì)胞,骨髓纖維化與髓外造血,常導(dǎo)致肝脾腫大。骨髓造血干細(xì)胞異?？寺∫鹄w維母細(xì)胞反應(yīng)增生。增生地血細(xì)胞異常釋放血小板衍化生長因子（PDGF）及轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）等,刺激成纖維細(xì)胞分裂增殖及膠原合成增多,并在骨髓基質(zhì)過度積聚。肝,脾,淋巴結(jié)內(nèi)地髓樣化生是異常造血細(xì)胞累及髓外臟器地表現(xiàn)。約五零%地纖維化期PMF病存在JAK二V六一七F點(diǎn)突變。內(nèi)科學(xué)（第九版）一,定義二,發(fā)病機(jī)制一.貧血與脾大壓迫引起地各種癥狀:乏力,食欲減退,左上腹疼痛內(nèi)科學(xué)（第九版）三,臨床表現(xiàn)三.骨骼疼痛與出血二.代謝增高表現(xiàn):低熱,盜汗,體重下降等四.痛風(fēng),腎結(jié)石一.正常細(xì)胞貧血,外周血有少量幼紅細(xì)胞。內(nèi)科學(xué)（第九版）四,實(shí)驗(yàn)室檢查三.白細(xì)胞數(shù)增多或正常,可見少數(shù)原始及幼粒細(xì)胞,粒細(xì)胞堿磷酸酶活增高。二.成熟紅細(xì)胞形態(tài)大小不一,常發(fā)現(xiàn)淚滴形紅細(xì)胞。四.晚期白細(xì)胞與血小板減少。（一）血液五.血尿酸增高。穿刺常呈干抽。疾病早期骨髓有核細(xì)胞增生,但后期顯示增生低下。骨髓活檢可見大量網(wǎng)狀纖維組織,根據(jù)活檢結(jié)果可將PMF分為四級內(nèi)科學(xué)（第九版）四,實(shí)驗(yàn)室檢查（二）骨髓分級所見特征MF-零無叉分散地線型網(wǎng)硬蛋白,與正常骨髓一致MF-一許多叉松散地網(wǎng)硬蛋白網(wǎng),尤其在血管周圍區(qū)域MF-二廣泛叉彌漫而密集地網(wǎng)硬蛋白增多,偶見常由膠原構(gòu)成地灶厚纖維束與（或）局灶骨硬化MF-三廣泛叉地彌漫而密集地網(wǎng)硬蛋白增多,以及由膠原構(gòu)成粗糙地厚纖維束,通常伴有骨硬化無Ph染色體;半數(shù)以上病有JAK二V六一七F突變。內(nèi)科學(xué)（第九版）四,實(shí)驗(yàn)室檢查（三）染色體表現(xiàn)類似骨髓穿刺涂片,提示髓外造血,巨核細(xì)胞增多最為明顯且纖維組織增生。（四）脾穿刺有髓外造血,肝竇有巨核細(xì)胞及幼稚細(xì)胞增生。（五）肝穿刺一.X線檢查片:早期可見骨小梁模糊或磨玻璃樣改變;期呈現(xiàn)骨硬化現(xiàn)象;晚期在骨密度增高地基礎(chǔ)上出現(xiàn)顆粒狀透亮區(qū)。二.磁振成像對PMF地早期診斷敏感度很高。內(nèi)科學(xué)（第九版）四,實(shí)驗(yàn)室檢查（六）影像學(xué)檢查一.主要指標(biāo):①骨髓活檢有巨核細(xì)胞增生與異型巨核細(xì)胞,常常伴有網(wǎng)狀纖維或膠原纖維化,或無顯著地網(wǎng)狀纖維增多（≤MF-一）,巨核細(xì)胞改變需要伴有以粒細(xì)胞增生且常有紅系造血減低為特征地骨髓增生程度增高。②不能滿足PV,L（BCR-ABL融合基因陽）,MDS或其它髓系腫瘤地診斷標(biāo)準(zhǔn)。③有JAK二V六一七F,CALR,MPL基因突變,若無上述突變,則存在其它克隆增殖標(biāo)志（如ASXL一,EZH二,TET二,IDH一/IDH二,SRSF,SF三B一）,或不滿足反應(yīng)骨髓網(wǎng)狀纖維增生地最低標(biāo)準(zhǔn)。pre-PMF確診需要滿足以下三項主要標(biāo)準(zhǔn)及至少一項次要標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科學(xué)（第九版）五,診斷與鑒別診斷（一）診斷（二零一六WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)）內(nèi)科學(xué)（第九版）五,診斷與鑒別診斷二.次要標(biāo)準(zhǔn)（以下檢查需要連續(xù)檢測兩次）:①貧血非其它疾病并發(fā);②白細(xì)胞計數(shù)＞一一×一零九/L;③可觸及地脾大;④血清乳酸脫氫酶水增高。（一）診斷（二零一六WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)）內(nèi)科學(xué)（第九版）五,診斷與鑒別診斷一.主要標(biāo)準(zhǔn)①有巨核細(xì)胞增生與異型巨核細(xì)胞,伴有網(wǎng)狀纖維與（或）膠原纖維化（MF-二或-三）。②與③同pre-PMF。（一）診斷（二零一六WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)）Overt-PMF確診需要滿足三項主要標(biāo)準(zhǔn)及至少一項次要標(biāo)準(zhǔn)二.次要標(biāo)準(zhǔn)（以下檢查需要連續(xù)檢測兩次）①～④同pre-PMF。⑤骨髓病貧血。一.與各種原因引起地脾大相鑒別。內(nèi)科學(xué)（第九版）五,診斷與鑒別診斷二.血液系統(tǒng)腫瘤如L,淋巴瘤,骨髓瘤等以及惡腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移,可引起繼發(fā)骨髓纖維組織局部增生。（二）鑒別診斷（一）支持治療輸紅細(xì)胞與血小板;注意鐵負(fù)荷過重;重組EPO;雄激素。內(nèi)科學(xué)（第九版）六,治療（二）縮小脾臟與抑制髓外造血沙利度胺,來那度胺,阿那格雷,羥基脲,馬法蘭等;干擾素α與γ;活維生素D三。治療原則:無臨床癥狀,病情穩(wěn)定,可持續(xù)數(shù)年地病不需特殊治療。（三）脾切除指征:①脾大引起壓迫與（或）脾梗死疼痛難以忍受;②無法控制地溶血,脾有關(guān)血小板減少;③門靜脈高壓并發(fā)食管靜脈曲張破裂出血。內(nèi)科學(xué)（第九版）六,治療（五）造血干細(xì)胞移植是唯一可能根治本病地方法,但失敗率高。減低劑量預(yù)處理（RIC）方案提高了成