第四章免疫分子

主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子1免疫膜分子2細(xì)胞因子3目錄

返回總目錄小結(jié)321939年，Snell發(fā)現(xiàn)小鼠紅細(xì)胞血型抗原II與皮膚組織移植排斥有關(guān)，稱(chēng)為H-2分子(histocompatibility-2）。1958年Dausset發(fā)現(xiàn)腎移植排斥的患者血清出現(xiàn)抗供者白細(xì)胞的抗體，用此抗體首次測(cè)出人類(lèi)移植抗原。第一節(jié)MHC及其編碼的分子一、概述（一）MHC分子的發(fā)現(xiàn)是指器官或組織移植時(shí)供者與受者相互接受的程度。（二）基本概念供體與受體組織抗原的特異性若相同，移植物易被受體相容，移植成功，否則，移植物被排斥，這種代表個(gè)體特異性的同種異體抗原稱(chēng)為移植抗原或組織相容性抗原。因首先在人類(lèi)白細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)且含量最高，故又稱(chēng)人類(lèi)白細(xì)胞抗原(humanleucocyteantigen，HLA)。包括多種復(fù)雜的抗原系統(tǒng)，其中能引起強(qiáng)烈而迅速排斥反應(yīng)的抗原稱(chēng)為主要組織相容性抗原系統(tǒng)(majorhistocompatibilitysystem，MHS)。編碼組織相容性抗原的基因是一組緊密連鎖的基因群，稱(chēng)為主要組織相容性復(fù)合體（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）。二、人類(lèi)主要組織相容性復(fù)合體HLA復(fù)合體為一群彼此緊密連鎖的基因，這些基因傳統(tǒng)上按其產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、表達(dá)方式、組織分布與功能分為三類(lèi)。人類(lèi)MHC又稱(chēng)HLA復(fù)合體（第6號(hào)染色體）

編碼的蛋白產(chǎn)物為HLA分子8EGFLMPTAPDNDMDOABCI類(lèi)基因區(qū)C4BfC2TNFHspIII類(lèi)基因區(qū)DRDQDPII類(lèi)基因區(qū)HLA基因結(jié)構(gòu)示意圖組織MHCI類(lèi)分子MHCII類(lèi)分子T細(xì)胞B細(xì)胞巨噬細(xì)胞其他抗原提呈細(xì)胞胸腺上皮細(xì)胞中性粒細(xì)胞肝細(xì)胞腎臟細(xì)胞腦細(xì)胞紅細(xì)胞+++++++++++++++++++-+/-+++++++++++-----HLA-Ⅰ、Ⅱ類(lèi)抗原的分布三、人類(lèi)主要組織相容性抗原的結(jié)構(gòu)和功能

HLA-I類(lèi)分子結(jié)構(gòu)：

a鏈:a1,a2,a3,跨膜蛋白b鏈:b2m(15號(hào)染色體編碼)。

a1和a2區(qū)----可與病毒(或腫瘤)抗原肽結(jié)合。a3---可與T細(xì)胞的CD8分子結(jié)合。HLA-Ⅱ類(lèi)分子的結(jié)構(gòu)：a鏈:a1,a2,跨膜蛋白b鏈:b1,b2,跨膜蛋白

a1和b1區(qū)----可與外來(lái)(細(xì)菌)抗原肽結(jié)合。2區(qū)----可與T細(xì)胞的CD4分子結(jié)合。HLA分子23112122微球蛋白I類(lèi)分子II類(lèi)分子四、HLA的主要生物學(xué)作用及醫(yī)學(xué)意義

HLA抗原本身就是激發(fā)機(jī)體對(duì)移植物產(chǎn)生強(qiáng)烈和快速排斥反應(yīng)的主要相容性抗原系統(tǒng)。（一）HLA的主要生物學(xué)作用外來(lái)抗原被抗原呈遞細(xì)胞攝取和處理后，必須與MHC-Ⅰ、Ⅱ類(lèi)分子的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合形成抗原肽－MHC分子復(fù)合體，該復(fù)合體經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞的表面，才能被相應(yīng)的淋巴細(xì)胞識(shí)別，從而啟動(dòng)免疫應(yīng)答反應(yīng)。外源性抗原內(nèi)源性抗原

只有當(dāng)表達(dá)有抗原肽－MHC復(fù)合物APC，與起識(shí)別和反應(yīng)作用的T細(xì)胞表面所表達(dá)的MHC分子相同時(shí)，二者才能彼此作用而啟動(dòng)免疫應(yīng)答過(guò)程。T細(xì)胞表面的TCR在識(shí)別抗原肽的過(guò)程中，其表面的CD4/CD8分子必須同時(shí)識(shí)別APC上的MHC-Ⅱ/Ⅰ類(lèi)分子的Ig樣區(qū)。CD4分子結(jié)合MHCII類(lèi)分子CD8分子結(jié)合MHCI類(lèi)分子內(nèi)源性抗原外源性抗原

在T細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程中，胸腺深皮質(zhì)區(qū)的CD4+CD8+雙陽(yáng)性細(xì)胞同胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞表達(dá)的MHC-Ⅰ或Ⅱ類(lèi)分子相互作用后，選擇成熟為“單陽(yáng)性”細(xì)胞，這種細(xì)胞又同胸腺內(nèi)巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞表達(dá)的自身抗原肽－MHC-Ⅰ/Ⅱ類(lèi)分子復(fù)合物結(jié)合形成自身耐受細(xì)胞。其中沒(méi)有形成自身耐受的T細(xì)胞才能分化成熟為對(duì)非己抗原產(chǎn)生應(yīng)答的免疫T細(xì)胞。

供受體間HLA的相似性越強(qiáng)，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配對(duì)關(guān)系順序?yàn)椋?/p>

同卵雙生>同胞兄妹>近親>遠(yuǎn)親>無(wú)親緣者。

（二）HLA在醫(yī)學(xué)上的意義10090807060504030201001年2年同卵雙生子（N=12）HLA一致的同胞（N=765）尸體捐獻(xiàn)者（N=3974）HLA不一致的同胞（N=951）移植物存活率%

多次接收輸血者會(huì)發(fā)生非溶血性輸血反應(yīng)，與受者血液中存在的抗白細(xì)胞和抗血小板HLA抗原的抗體有關(guān)，因此需多次接收輸血者應(yīng)選擇成分輸血。

HLA-Ⅰ類(lèi)分子的表達(dá)降低與腫瘤的發(fā)生有關(guān)；HLA-Ⅱ類(lèi)分子表達(dá)異常與自身免疫病的發(fā)生有關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示，某些疾病的發(fā)生與一種或幾種HLA抗原的表達(dá)相關(guān)，但帶有某種HLA型別不代表一定會(huì)患病。返回章目錄第二節(jié)免疫膜分子白細(xì)胞分化抗原和黏附分子是重要的免疫細(xì)胞表面功能分子，許多白細(xì)胞分化抗原以CD命名。黏附分子根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征可分為整合素家族、選擇素家族、免疫球蛋白超家族、黏蛋白樣家族、鈣黏素家族等，廣泛參與免疫應(yīng)答、炎癥發(fā)生、淋巴細(xì)胞歸巢等生理和病理過(guò)程。一、白細(xì)胞分化抗原

分布化學(xué)組成生理功能命名及分組二、黏附分子整合素家族選擇素家族免疫球蛋白超家族黏蛋白樣家族鈣黏素家族（一）黏附分子的分類(lèi)

參與炎癥反應(yīng)參與免疫細(xì)胞活化和效應(yīng)參與淋巴細(xì)胞歸巢參與腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移

返回章目錄（二）黏附分子的主要生物學(xué)作用第三節(jié)細(xì)胞因子

細(xì)胞因子（cytokine，CK）機(jī)體的免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞能合成和分泌小分子的多肽類(lèi)因子，它們能調(diào)節(jié)多種細(xì)胞生理功能，這些因子統(tǒng)稱(chēng)為細(xì)胞因子。一、細(xì)胞因子的共同特性高效性多源性與多效性自分泌與旁分泌通過(guò)特異性受體發(fā)揮作用網(wǎng)絡(luò)性細(xì)胞因子的自分泌與旁分泌作用二、細(xì)胞因子簡(jiǎn)介白細(xì)胞介素干擾素腫瘤壞死因子集落刺激因子趨化性細(xì)胞因子三、細(xì)胞因子的主要生物學(xué)作用

免疫調(diào)節(jié)作用免疫效應(yīng)作用刺激造血功能參與炎癥反應(yīng)

細(xì)胞因子對(duì)Th1和Th2細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)作用免疫調(diào)節(jié)作用各種細(xì)胞因子在造血過(guò)程中的主要作用刺激造血功能四、細(xì)胞因子與臨床（一）細(xì)胞因子與疾病A.細(xì)胞因子補(bǔ)充療法B.細(xì)胞因子阻斷療法

（二）細(xì)胞因子與治療

IL-2：腎細(xì)胞癌、黑色素瘤；IL-1～8、IL-10、IL-12、G-CSF、IFN-α、IFN-γ、TNF-α等(轉(zhuǎn)基因)：多種腫瘤。

（1）治療惡性腫瘤IFN-β：多發(fā)性硬化癥（MS）；IFN-γ、IL-1的抑制劑：類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA）；抗IL-6McAbSLE。（2）治療自身免疫性疾病

IFN-α：皰疹性角膜炎、乙型肝炎等；IL-10：類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

IL-2、IL-3、IL-6、GM-CSF等：骨髓移植；抗IL-2受體γ鏈McAb：移植排斥。（3）治療炎癥反應(yīng)（4）治療移植排斥

CSFs：造血功能異常；EPO：腎性貧血；M-CSF：白細(xì)胞減少。（5）治療造血系統(tǒng)疾病EPO:惡性腫瘤或化療導(dǎo)致的貧血、慢性腎功能衰竭導(dǎo)致的貧血、失血后貧血。G-CSF:化療導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少癥、自身骨髓移植、白血病、再生障礙性貧血、AIDS。GM-CSF:化療導(dǎo)致的血細(xì)胞減少癥、自身骨髓移植、再生障礙性貧血、AIDS、MDS。五、部分用于臨床的細(xì)胞因子及其抑制劑

IFN-α:惡性腫瘤、白血病、肝炎、AIDS、Kaposi肉瘤IFN-β:多發(fā)性硬化癥IFN-γ:惡性腫瘤、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、感染性疾病、慢性肉芽腫過(guò)敏性皮炎、生殖器疣IL-2:惡性腫瘤、免疫缺陷、疫苗佐劑IL-11:惡性腫瘤、化療導(dǎo)致的血小板減少癥sTNFR-I:類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

返回章目錄人類(lèi)HLA復(fù)合體編碼的HLA–I、Ⅱ類(lèi)分子主要分布在細(xì)胞表面，但也可能出現(xiàn)于體液中，主要生物學(xué)作用：引起移植排斥反應(yīng)；參與對(duì)抗原的處理；約束免疫細(xì)胞間相互作用；參與免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)以及參與T細(xì)胞分化過(guò)程。在適