兒童哮喘表型和治療

兒童哮喘表型和治療1整理課件目錄哮喘的定義和表型喘息/哮喘分型的重要性和依據(jù)基于表型的治療策略病毒誘發(fā)哮喘運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘2整理課件目錄哮喘的定義和表型喘息/哮喘分型的重要性和依據(jù)基于表型的治療策略病毒誘發(fā)哮喘運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘3整理課件哮喘的定義哮喘是一種復(fù)雜的慢性氣道炎癥性〔病理特點(diǎn)〕疾病，具有可逆性氣流受限〔病理生理特征〕和反復(fù)發(fā)作性〔臨床特征〕GlobalInitiativeforAsthma.GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2021〔update〕FajtM,PetrovA.Asthmaphenotypesinadultsandclinicalimplications.ExpertRevRespirMed.2021Dec;3(6):607-254整理課件哮喘表型哮喘的氣道炎癥、病理、病理生理及臨床上有多種表現(xiàn)形式，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，具有明顯的異質(zhì)性在試圖描述這些不同機(jī)制的過程中命名了哮喘表型“表型〞是指生物體的可觀察特征，是基因型和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果哮喘表型是基因與環(huán)境因素相互作用下所表現(xiàn)的臨床特點(diǎn)5整理課件目錄哮喘的定義和表型喘息/哮喘分型的重要性和依據(jù)基于表型的治療策略病毒誘發(fā)哮喘運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘6整理課件哮喘表型已受到普遍關(guān)注年相關(guān)論文數(shù)SpycherBD,etal.ClinExpAllergy,2021;40:11307整理課件喘息/哮喘表型的重要性

有助于更好的認(rèn)識(shí)哮喘異質(zhì)性的本質(zhì)如果不能清楚的區(qū)分哮喘的不同的表型，哮喘就達(dá)不到最優(yōu)的臨床有效控制有助于制定個(gè)體化的治療方案，改善哮喘患者的預(yù)后HandoyoSteve;RosenwasserLannyJ.Asthmaphenotypes.Currentallergyandasthmareports2021;9(6):439-45GlobalInitiativeforAsthma.GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2021〔update〕8整理課件喘息/哮喘分型的主要依據(jù)

觸發(fā)因素長(zhǎng)期預(yù)后特應(yīng)性嚴(yán)重度SpycherBD,etal.ClinExpAllergy,2021;40:11309整理課件10指南推薦的喘息/哮喘分型依據(jù)上述分型依據(jù)，PRACTALL將喘息/哮喘分為以下類型：Transientwheeze早期暫時(shí)性喘息3歲前發(fā)生并停止發(fā)作，常與早產(chǎn)及父母吸煙有關(guān)。Persistentwheeze持續(xù)喘息3歲前起病，持續(xù)至6歲以后，常與病毒感染〔RSV或其它病毒〕有關(guān)。Late-onsetwheeze遲發(fā)性喘息〔哮喘〕3歲后開始喘息?！步酉隆矨daptedfromBacharierLB,etal.Allergy.2021;63(1):5–34.10整理課件AdaptedfromBacharierLB,etal.Allergy.2021;63(1):5–34.

>2歲患兒在發(fā)作間期是否完全緩解是是否感冒是否是最常見的加重因素？否運(yùn)動(dòng)是否是最常見的加重因素？否患兒是否有臨床相關(guān)的過敏性致敏？病毒誘發(fā)的哮喘*運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘*過敏原誘發(fā)的哮喘原因未明的哮喘*#是是是否每種表型均應(yīng)評(píng)價(jià)嚴(yán)重程度；表型之間常常有重疊*兒童很可能也存在過敏；#不同的病原學(xué)，包括刺激性暴露以及尚未證實(shí)的過敏原2歲以上兒童哮喘表型〔接上〕11整理課件目錄哮喘的定義和表型喘息/哮喘分型的重要性和依據(jù)基于表型的治療策略病毒誘發(fā)哮喘運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘12整理課件13治療原那么去除病因，防止觸發(fā)因素選擇適宜的控制藥物控制急性發(fā)作健康教育13整理課件0~2歲兒童的藥物控制治療如果在過去6個(gè)月中發(fā)生3次以上可逆性支氣管阻塞，應(yīng)考慮哮喘的診斷間斷給予β2沖動(dòng)劑是首選治療〔美國為霧化吸入制劑，歐洲為口服制劑〕，雖然尚存爭(zhēng)議霧化或吸入[定量吸入器〔MDI〕和儲(chǔ)霧罐]糖皮質(zhì)激素可作為持續(xù)性哮喘的日常控制藥物，尤其是重癥或需要頻繁口服糖皮質(zhì)激素治療的患者如有過敏證據(jù)那么可放寬使用ICS的標(biāo)準(zhǔn)，ICS可作為一線治療藥物對(duì)急性和頻繁復(fù)發(fā)的支氣管阻塞性發(fā)作，應(yīng)考慮口服糖皮質(zhì)激素〔如強(qiáng)地松1～2mg/kg〕3～5天已證實(shí)LTRA可減少2～5歲以及2歲兒童的哮喘發(fā)作次數(shù)應(yīng)當(dāng)采用LTRA做為病毒誘發(fā)哮喘的日?？刂扑幬铩查L(zhǎng)期或短期治療〕AdaptedfromBacharierLB,etal.Allergy.2021;63(1):5–34.14整理課件適時(shí)降階梯治療ICS(200ugBDP等效劑量)或LTRA*(根據(jù)年齡調(diào)整劑量)上調(diào)ICS劑量(400ugBDP等效劑量)或在LTRA基礎(chǔ)上加用ICS控制不佳***上調(diào)ICS劑量(800ugBDP等效劑量)或在ICS基礎(chǔ)上加用LTRA或加用LABA控制不佳***控制不佳**考慮其他治療選擇：茶堿或口服糖皮質(zhì)激素循序漸進(jìn)，控制病情適時(shí)降階梯治療>2歲兒童的藥物控制治療*如果患者同時(shí)有鼻炎，LTRA尤其有效；**核查依從性、防止過敏原、再次對(duì)診斷進(jìn)行評(píng)估***核查依從性、考慮專家會(huì)診；ICS:吸入性糖皮質(zhì)激素；BDP:二丙酸倍氯米松；LTRA:白三烯受體拮抗劑；LABA:長(zhǎng)效β2沖動(dòng)劑15整理課件Phenotype-BasedApproaches基于哮喘表型的治療是最正確解決方案!Personalizingchildhoodasthmamanagement:16整理課件吸入型糖皮質(zhì)激素在哮喘中治療持續(xù)哮喘的一線藥可明顯減少頻度與嚴(yán)重度如病人控制不佳，應(yīng)作為起始維持治療〔200ugBDP或等價(jià)藥〕特應(yīng)性和肺功能差者ICS反響較好如低劑量1-2個(gè)月仍控制不佳，應(yīng)首先尋找原因，如需要可加大劑量或加LTRA或LABA年長(zhǎng)兒ICS的作用隨用藥停止而消失新證據(jù)不支持學(xué)齡前兒童ICS停藥后可改變疾病進(jìn)程AdaptedfromBacharierLB,etal.Allergy.2021;63(1):5–34.17整理課件白三烯受體拮抗劑在哮喘中的治療持續(xù)哮喘的一線藥運(yùn)動(dòng)性哮喘的首選用藥證據(jù)支持其作為輕度哮喘兒童的初始控制用藥年幼〔<10歲〕及高水平尿白三烯者預(yù)示反響較好無法或不愿用ICS者用藥LTRA與ICS的聯(lián)合治療有效用于病毒誘發(fā)性喘息，可減少2-5歲年幼兒惡化頻度年幼到6月齡的兒童有效AdaptedfromBacharierLB,etal.Allergy.2021;63(1):5–34.18整理課件目錄哮喘的定義和表型喘息/哮喘分型的重要性和依據(jù)基于表型的治療策略病毒誘發(fā)哮喘運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘19整理課件呼吸道病毒感染與兒童哮喘臨床和流行病學(xué)觀察資料顯示，多達(dá)85%的兒童哮喘急性加重病例與病毒感染有關(guān)(Johnstonetal.BMJ1995)未檢測(cè)到病毒病毒檢測(cè)陽性檢測(cè)到的病毒中2/3為鼻病毒(ReviewedinContoli,Johnston,PapietalClinExpAllergy2005)20整理課件與兒童病毒誘發(fā)哮喘有關(guān)的病毒普通感冒最常見的呼吸道病毒感染由RV、冠狀病毒、RSV、其他病毒引起由以下病毒引起的下呼吸道病毒感染流感病毒A\B\CPIV腺病毒麻疹病毒水痘帶狀皰疹病毒宿主年齡不同，報(bào)告的病毒流行病學(xué)和病毒誘發(fā)的哮喘加重譜有所不同PeterWetal.JAllergyClinImmunol;2004:114(2):239-24721整理課件PeterWetal.JAllergyClinImmunol;2004:114(2):239-247不同年齡喘息患者的病毒檢測(cè)陽性率RSV流感病毒A或B鼻病毒其他病毒96%88%70%68%50%年齡<6個(gè)月6-12個(gè)月1-2歲3-9歲10-18歲患者例數(shù)2425303420≥2種病毒46%28%17%0%0%病毒檢測(cè)陽性的患者比例%22整理課件呼吸道病毒感染與哮喘Jae-WonOh.AllergologyInternational.2006;55:369-37223整理課件呼吸道病毒的致病機(jī)制JohnS.Tregoning,JurgenSchwarze，2021，23〔1〕：74-9824整理課件吸入激素對(duì)兒童間歇性病毒性喘息的療效

〔Cochranereview〕25整理課件研究目的和入選標(biāo)準(zhǔn)鑒定間斷性或每日給予激素治療對(duì)兒童間歇性病毒性喘息是否有療效〔發(fā)作頻率，嚴(yán)重度，持續(xù)時(shí)間等〕入選標(biāo)準(zhǔn)：-RCT研究-17歲以下-間歇性病毒性喘息-輕微的或無下呼吸道病癥TheCochraneLibrary2021,Issue126整理課件研究設(shè)計(jì)5個(gè)隨機(jī)、撫慰劑對(duì)照研究，3個(gè)為高劑量研究〔學(xué)齡前〕，2個(gè)為低劑量研究〔學(xué)齡前、7-9歲〕入組對(duì)象：輕度間歇性病毒性喘息，大多數(shù)兒童不需要或很少使用口服激素，很少住院治療方案：-高劑量緩解：1.6-2.25mgperday-低劑量維持：400microgramsperdayTheCochraneLibrary2021,Issue127整理課件研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)指標(biāo)-發(fā)作時(shí)是否需口服激素次要終點(diǎn)指標(biāo)-嚴(yán)重度-發(fā)作頻率-持續(xù)時(shí)間-父母偏愛的治療方案TheCochraneLibrary2021,Issue128整理課件研究結(jié)果低劑量ICS維持治療沒有證據(jù)顯示每日低劑量ICS維持治療能減少喘息發(fā)作時(shí)口服激素使用和住院次數(shù)病癥嚴(yán)重程度未得到改善；但在7-9歲的兒童中，激素治療6個(gè)月以后，肺功能有改善，但這種改善并沒有表達(dá)在可記錄的臨床表現(xiàn)中喘息發(fā)作時(shí)，撫慰機(jī)組和激素組在PEF的減少上沒有差異TheCochraneLibrary2021,Issue129整理課件研究結(jié)果高劑量ICS間歇治療高劑量ICS間歇治療對(duì)5歲以下間歇性病毒性喘息有一定的臨床獲益，口服激素的使用減少33%急診訪視和住院次數(shù)沒有受影響喘息發(fā)作時(shí)父母更偏向于高劑量ICS治療TheCochraneLibrary2021,Issue130整理課件結(jié)論高劑量ICS對(duì)兒童輕度間歇性病毒性喘息有一定的效果沒有證據(jù)支持低劑量ICS維持治療用于兒童輕度間歇性病毒性喘息的預(yù)防和管理TheCochraneLibrary2021,Issue131整理課件孟魯司特在預(yù)防2-5歲兒童哮喘中的作用

〔PREVIAstudy〕32整理課件研究目的觀察孟魯司特對(duì)2-5歲間歇性哮喘患兒病毒誘發(fā)哮喘急性發(fā)作的預(yù)防作用BisgaardHetalAmJRespirCritCareMed2005;171:315–322.33整理課件撫慰劑導(dǎo)入期撫慰劑孟魯司特鈉4mg〔或根據(jù)年齡給予5mg〕aI期

II期周48訪問次數(shù)7836123456241680–2–3篩選a在研究過程中，如果病人年齡到達(dá)6歲，治療方案調(diào)整為服用5毫克咀嚼片。BisgaardHetal.AmJRespirCritCareMed.2005;171:315–322.幻燈片34研究設(shè)計(jì)34整理課件研究結(jié)果發(fā)作次數(shù)/年P(guān)≤0.001BisgaardHetalAmJRespirCritCareMed2005;171:315–322.與撫慰劑相比，孟魯司特顯著降低急性發(fā)作的發(fā)生率達(dá)32%(p0.001)35整理課件研究結(jié)果孟魯司特顯著減少總激素的使用療程達(dá)31.6%〔p=0.024〕；吸入激素的使用減少達(dá)39.8%〔p=0.027〕激素使用療程/年BisgaardHetalAmJRespirCritCareMed2005;171:315–322.p=0.024p=0.02736整理課件結(jié)論對(duì)于2-5歲間歇性哮喘患兒，經(jīng)孟魯司特治療12個(gè)月后：顯著減少哮喘急性發(fā)作率32%(P0.001)和吸入糖皮質(zhì)激素的療程40%(P=0.027)減少了需要口服類固醇療程的次數(shù)、增加了無哮喘天數(shù)的百分比不影響哮喘急性發(fā)作的平均持續(xù)時(shí)間或嚴(yán)重程度藥物相關(guān)不良反響發(fā)生率〔??5％〕與撫慰劑(4.1%)相當(dāng)。BisgaardHetalAmJRespirCritCareMed2005;171:315–322.37整理課件孟魯司特對(duì)嬰幼兒哮喘肺功能和FeNO的作用38整理課件研究目的及對(duì)象隨機(jī)、雙盲、撫慰劑對(duì)照研究觀察孟魯司特對(duì)嬰幼兒哮喘的療效入組對(duì)象：-24名10-26月的嬰幼兒哮喘患者-反復(fù)發(fā)作的喘息-過敏試驗(yàn)陽性-FeNO>15ppb-哮喘家族史Straubetal,EurRespirJ2005;25:289–29439整理課件研究設(shè)計(jì)篩選期治療期訪問次數(shù)12個(gè)月Week0Week4Visit1Visit2撫慰劑孟魯司特4mg，每日一次Straubetal,EurRespirJ2005;25:289–29440整理課件研究結(jié)果---肺功能經(jīng)過4周治療，孟魯司特組FEV0.5有顯著改善〔p=0.038〕。Visit1Visit2P值孟魯司特189.0±37.8214.4±44.90.038安慰劑161.0±44.0166.6±36.00.26Straubetal,EurRespirJ2005;25:289–29441整理課件研究結(jié)果---FeNOVisit1Visit2P值孟魯司特29.8±10.019.0±8.50.01安慰劑33.4±9.434.5±8.30.25經(jīng)過4周治療，孟魯司特組FeNO有顯著改善〔p=0.01〕組間相比也有顯著差異〔p=0.04〕Straubetal,EurRespirJ2005;25:289–29442整理課件結(jié)論雖然大多數(shù)針對(duì)嬰幼兒反復(fù)喘息的抗哮喘治療未顯示或只顯示很小的抗炎效果，但是該研究顯示，孟魯司特對(duì)特定亞組的嬰幼兒喘息是有抗炎效果的，如：-反復(fù)發(fā)作的喘息-有哮喘家族史-FeNO水平升高-過敏試驗(yàn)陽性Straubetal,EurRespirJ2005;25:289–29443整理課件目錄哮喘的定義和表型喘息/哮喘分型的重要性和依據(jù)基于表型的治療策略病毒誘發(fā)哮喘運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘44整理課件運(yùn)動(dòng)——常見誘因多達(dá)80％的哮喘患兒患有運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性哮喘WoolcockAJ.Asthma.In:Murry,JF,Nadel,JA,eds.TextboolofRespiratoryexercise-inducedbronchoconstrictionin6-to14-year-oldchildrenwithasthma

運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮的流行病學(xué)：普通人群的發(fā)生率是5.6-30%(12-15%)哮喘患者70-90%會(huì)存在運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮過敏的人群中有40%會(huì)發(fā)生運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮沒有哮喘和過敏的普通人群發(fā)生率是3-10%45整理課件運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘的臨床特點(diǎn)刺激物或冷空氣吸入后咳嗽，喘息，胸痛或胸悶，運(yùn)動(dòng)后氣急，病癥與季節(jié)以及周圍的溫濕度有關(guān)運(yùn)動(dòng)時(shí)持續(xù)性改變耐力下降或受限溫濕的環(huán)境如游泳可以改善以往有過敏如吸入過敏或藥物過敏，患過風(fēng)疹等46整理課件運(yùn)動(dòng)后肺功能的改變運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘(EIA):運(yùn)動(dòng)后尤其是在干冷空氣的條件下導(dǎo)致的氣道阻力短暫髙的現(xiàn)象EIB與肺功能的根底值、氣道反響性和哮喘的急性發(fā)次數(shù)不相關(guān)47整理課件氣道水分喪失粘膜脫水[Na+],[Cl-],[Ca2+],[K+]增加滲透性增加各種介質(zhì)釋放氣道平滑肌收縮運(yùn)動(dòng)誘發(fā)支氣管收縮(EIB)AndersonSD,JACI2000發(fā)病機(jī)制48整理課件運(yùn)動(dòng)誘發(fā)支氣管收縮氣道的免疫病理學(xué)改變氣道上皮細(xì)胞損傷氣道嗜酸細(xì)胞增加CysLTs表達(dá)增高PGE2產(chǎn)生減少DavisMSetal.MedSciSportsExerc2003;35:608-16BeforeDryAirChallengeAfterDryAirChallenge49整理課件運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘患者的嗜酸細(xì)胞嗜酸細(xì)胞與運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘的嚴(yán)重程度相關(guān)(YoshikawaTetal.ERJ1998;12:879-84)50整理課件嗜酸細(xì)胞在EIA發(fā)病中的重要作用P=.01NonatopicasthmaTEC(/ml)EIB0100200300400PositiveNegativeTEC：嗜酸細(xì)胞總數(shù)LeeSY,HongSJetal.Chest2005submitted51整理課件哮喘和EIB患兒的難題

對(duì)治療藥物反響各異

綜合考慮!ICS安全性現(xiàn)場(chǎng)給藥激發(fā)因素(病毒)LTRALABA年齡療效控制病癥減輕炎癥反響52整理課件非藥物治療--積極參加體能活動(dòng)53整理課件非藥物治療--積極參加體能活動(dòng)54整理課件治療--非藥物治療55整理課件PRACTALL共識(shí)報(bào)告

運(yùn)動(dòng)誘發(fā)兒童哮喘的治療摘自Sinhaetal.56整理課件藥物治療57整理課件運(yùn)動(dòng)誘發(fā)支氣管收縮患者的CysLTs釋放增加CarraroSetal.JACI2005;115:764-70HallstrandTSetal.JACI2005;116:586-93誘導(dǎo)痰液中呼出冷凝物58整理課件運(yùn)動(dòng)誘發(fā)支氣管收縮時(shí)的半胱胺酰白三烯

運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮患者誘導(dǎo)痰液和呼出冷凝物中CysLTs增加運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮患者氣道中CysLTs的釋放增加運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮患者尿中LTE4增加白三烯受體拮抗劑可以抑制EIBHallstrandTS,JACI2005;116:586CarraroS,JACI2005;115:764)HallstrandTS,AJRCCM2003;167:A354,FreedANJApplPhysiol1999;87:1724KikawaY,JACI1992;89:1111,ReissTF,Thorax1997;52:1030LeffJA,NEJM1998;339:14759整理課件*One5mgchewabletabletoncedailyintheeveningAdapted