隊(duì)列研究課件

病因和危險(xiǎn)因素研究是流行病學(xué)研究的重要任務(wù)，病因研究的邏輯順序應(yīng)該是先有病因存在，然后有疾病發(fā)生，即先因后果。那么，怎樣的研究滿足先因后果的邏輯順序，能更有效地證實(shí)因果關(guān)系呢？隊(duì)列研究。2隊(duì)列研究（cohort

study）是分析流行病學(xué)研究中兩大重要方法之一。它通過直接觀察暴露于某因素不同狀況人群的結(jié)局來探討該因素與所觀察結(jié)局的關(guān)系。3

第一節(jié)概述

第二節(jié)

研究設(shè)計(jì)與實(shí)施

第三節(jié)

資料的整理與分析

第四節(jié)

常見偏倚及其控制

第五節(jié)

優(yōu)點(diǎn)與局限性4內(nèi) 容概

念基本原理研究目的研究類型

第一節(jié)

概

述5隊(duì)列研究： CohortStudy,ProspectiveStudy,IncidenceStudy,Follow-up

Study,Longitudinal

Study是前瞻性研究（a

prospective

study）主要用途：檢驗(yàn)病因假設(shè)（確證某項(xiàng)假設(shè)）；通過觀察人群暴露于病因的情況及結(jié)局，確定危險(xiǎn)因素與疾病的關(guān)系。一、原理原理：隊(duì)列研究是選定暴露及未暴露于某因素的兩種人群，追蹤其各自的發(fā)病結(jié)局，比較兩者結(jié)局的差異，從而判定暴露因子與發(fā)病有無關(guān)聯(lián)及其關(guān)聯(lián)程度大小的一種研究方法。研究對(duì)象是未患某研究結(jié)局疾病的人群暴露組（研究組）和非暴露組（對(duì)照組）隊(duì)列:有共同特征的或暴露于某事物及因素的一組人群。N目標(biāo)人群代表性樣本YEē時(shí)間順序暴露結(jié)局YN二、特點(diǎn)屬于觀察法，不施加干預(yù)；區(qū)別于實(shí)驗(yàn)性研究設(shè)立對(duì)照；區(qū)別于描述性研究由因到果；縱向；前瞻性；確證暴露與疾病的因果關(guān)系，能計(jì)算發(fā)病率。因?yàn)榘l(fā)病率是在確切數(shù)目的暴露人群三、用途檢驗(yàn)病因假設(shè)：通常是檢驗(yàn)一種暴露因素與疾病的因果關(guān)聯(lián)，也可是多種因果關(guān)聯(lián)。評(píng)價(jià)自發(fā)的預(yù)防效果：如吸煙與肺癌的研究中，某些人戒煙；觀察戒煙人群與未戒煙人群的肺癌發(fā)病率，發(fā)現(xiàn)前者降低……“人群的自然實(shí)驗(yàn)”描述疾病的自然史四、種類前瞻性隊(duì)列研究歷史性隊(duì)列研究雙向性（混合型）隊(duì)列研究時(shí)間順序過去現(xiàn)在將來歷史性隊(duì)列雙向性隊(duì)列回顧性收集已有的歷史資料繼續(xù)前瞻性收集資料前瞻性隊(duì)列前瞻性收集資料13前瞻性隊(duì)列研究（PROSPECTIVECOHORT

STUDY）研究隊(duì)列的確定是現(xiàn)在(concurrent)根據(jù)研究對(duì)象現(xiàn)在的暴露分組需要隨訪(follow

up)結(jié)局在將來某時(shí)刻出現(xiàn)14優(yōu)

點(diǎn)時(shí)間順序增強(qiáng)了病因推斷的可信度直接獲得暴露與結(jié)局資料，結(jié)果可信能獲得發(fā)病率缺

點(diǎn)所需樣本量大，花費(fèi)大，時(shí)間長影響可行性15歷史性隊(duì)列研究HISTORICALCOHORT

STUDY根據(jù)研究開始時(shí)研究者掌握的有關(guān)研究對(duì)象在過去某時(shí)點(diǎn)的暴露情況的歷史材料做出的不需要隨訪，研究開始時(shí)結(jié)局已出現(xiàn)16優(yōu)

點(diǎn)短期內(nèi)完成資料的收集和分析時(shí)間順序仍是由因到果省時(shí)、省力、出結(jié)果快缺

點(diǎn)資料積累時(shí)未受到研究者的控制，內(nèi)容上未必符合要求需要足夠完整可靠的過去某段時(shí)間有關(guān)研究對(duì)象的暴露和結(jié)局的歷史記錄或檔案材料17雙向性隊(duì)列研究AMBISPECTIVECOHORT

STUDY研究隊(duì)列的確定是過去根據(jù)研究對(duì)象過去某時(shí)刻的暴露情況分組需要隨訪部分結(jié)局可能已出現(xiàn)18優(yōu)點(diǎn)：是將前瞻性隊(duì)列研究與歷史性隊(duì)列研究結(jié)合起來的一種設(shè)計(jì)模式，因此兼有上述二類的優(yōu)點(diǎn)

。應(yīng)用：當(dāng)基本具備進(jìn)行歷史性隊(duì)列研究的條件下，如果從暴露到現(xiàn)在的觀察時(shí)間還不能滿足研究的要求（人時(shí)不夠，未滿足效應(yīng)期），還需繼續(xù)前瞻性觀察一段時(shí)間時(shí)，則選用雙向性隊(duì)列研究。19五、實(shí)例英國Doll

&

Hill,1951

-

1976年共調(diào)查59600名人，滿意應(yīng)答者40701人研究對(duì)象：醫(yī)生特點(diǎn)：所有醫(yī)生都登記注冊(cè)；有姓名、性別、

年齡、家庭和工作地址等，準(zhǔn)確可靠；掌握醫(yī)學(xué)知識(shí)，應(yīng)答率和依從性好；可獲得確切的死亡和診斷信息（從注冊(cè)上除名并取得死亡通知書）；對(duì)照為內(nèi)對(duì)照，即醫(yī)生的不吸煙者資料收集方式：信訪是否吸煙、年限、每日量、種類、方式、戒煙、復(fù)吸、戒煙年限……分析：吸煙組和對(duì)照組、不同吸煙水平分組后，各組人群的肺癌發(fā)病率、差異。死亡率死因死亡數(shù)總不吸煙者吸煙者吸煙者平均每日吸煙量（克）1-15-25-肺癌840.810.070.900.470.861.66其他癌2202.022.042.022.011.562.63其他呼吸道病1261.100.811.131.001.111.41冠狀動(dòng)脈栓塞5084.784.224.874.644.605.99其他原因7796.676.116.896.826.387.19總死因171715.4813.2515.7814.9214.4918.84表1 每年每1000名35歲及以上男性標(biāo)準(zhǔn)死亡率與最近吸煙量的關(guān)系(Doll和Hill,1956)32.521.510.5004010 20 30平均每日吸煙量（支）死亡率（%0）死亡率（‰）圖: 男性每日不同吸煙量與肺癌死亡率(Doll和Hill,1964)年齡不吸煙1-每日吸煙支數(shù)15-25-35-0.05(1)0.07(1)0.000.11(1)45-0.000.31(3)0.62(9)0.75(8)55-0.000.48(3)2.31(20)3.88(26)65-0.002.69(9)5.16(17)6.48(14)75-1.11(2)2.68(6)7.27(8)16.33(8)總計(jì)0.07(3)0.57(22)1.39(54)2.27(57)表2 各年齡組每年每1000人口肺癌死亡率與吸煙量的關(guān)系(Doll和Hill,1964)括弧內(nèi)是死亡數(shù)25選擇方法時(shí)的考慮確定研究因素確定研究結(jié)局確定研究現(xiàn)場與研究人群確定樣本量資料的收集與隨訪以一項(xiàng)乙肝病毒（HBV）感染與原發(fā)性肝細(xì)胞癌（PHCC）的隊(duì)列研究為例，以下簡稱實(shí)例）第二節(jié)

研究設(shè)計(jì)與實(shí)施1。選擇方法時(shí)的考慮：前瞻性隊(duì)列研究應(yīng)考慮：是否有明確的假設(shè)供檢驗(yàn)所研究疾病的發(fā)病率（死亡率）是否不很

低（≥５/1000）是否明確規(guī)定了暴露因素，有無把握人群的暴露資料是否規(guī)定了結(jié)局變量有無把握獲得足夠的觀察人群，并能分成（非）暴露組能否長期隨訪，足夠的人、財(cái)、物力歷史性隊(duì)列研究應(yīng)考慮：除了1）-5）外，還應(yīng)考慮是否有足夠數(shù)量的完整可靠的紀(jì)錄或檔案材料。2。確定研究因素27主要暴露因素：又稱暴露因子（暴露變量），通常較單一。在描述性研究和病例對(duì)照

研究的基礎(chǔ)上確定?？赡苡绊懡Y(jié)局的因素：混雜因素及人口學(xué)特征等。實(shí)例中確定的研究因素是乙肝病毒感染，以HBsAg陽性作為乙肝病毒感染指標(biāo)。因素的測量：需測量暴露的水平，暴露的時(shí)間，及暴露的方式。暴露的測量應(yīng)采用敏感、精確、簡單和可靠的方法。性質(zhì)：定性(quality)，定量(quantity)方法：訪談，實(shí)驗(yàn)室檢查，查閱記錄28結(jié)局是研究隊(duì)列中預(yù)期結(jié)果事件，是隊(duì)列研的自然終點(diǎn)（naturalend）。研究結(jié)局的確定應(yīng)全面、具體、客觀?？砂ǎ?）發(fā)?。?）死亡；3）化驗(yàn)指標(biāo)（實(shí)例的結(jié)局是PHCC死亡

）293。確定研究結(jié)局研究現(xiàn)場有足夠符合條件的研究對(duì)象領(lǐng)導(dǎo)重視、群眾支持醫(yī)療條件較好，交通較便利發(fā)病率較高有代表性實(shí)例的研究現(xiàn)場是江蘇省海門市確定研究現(xiàn)場與研究人群30研究人群從目標(biāo)人群中抽出的具有代表性的人未患所研究疾病分為“暴露組”和“非暴露組”選擇研究對(duì)象的兩種基本方式暴露人群+外對(duì)照組研究人群一分為二

=

暴露組+內(nèi)對(duì)照組暴露人群的選擇對(duì)照人群的選擇31暴露人群選擇

職業(yè)人群：隊(duì)列研究之首選對(duì)象，如石棉作業(yè)工人

特殊暴露人群：常用歷史性隊(duì)列研究，如原子彈爆炸的受害者一般人群：即某地區(qū)的全體人群，有暴露因素者作為暴露組有組織的人群團(tuán)體：是一般人群的特殊形式，利用其組織系統(tǒng)有效地隨訪收集資料。32對(duì)照人群的選擇保持盡可能高的可比性，即對(duì)照人群除無暴露因素外，其它因素（如年齡、性別、民族、職業(yè)、文化程度等）都應(yīng)盡可能地與暴露組相同

–

齊同內(nèi)對(duì)照(internalcontrol)

：一群研究對(duì)象內(nèi)部外對(duì)照(external

control)

：一群研究對(duì)象外部總?cè)丝趯?duì)照(total

population

control)：總?cè)丝趯?duì)照（可以看作是外對(duì)照的一種，也可看作不設(shè)對(duì)照），是利用了整個(gè)地區(qū)的現(xiàn)成發(fā)病/死亡的統(tǒng)計(jì)資料多重對(duì)照兩種或以上的對(duì)照形式實(shí)例是從一般人群中選擇研究對(duì)象，采用內(nèi)對(duì)照33計(jì)算樣本量時(shí)需考慮的問題抽樣方法暴露組與對(duì)照組的比例：非暴露組>=暴露組失訪率：另加10%失訪率確定樣本量34影響樣本量的因素對(duì)照人群中所研究疾病的發(fā)病率p0暴露組與對(duì)照組人群發(fā)病率之差p1-p0（

P1

暴露組發(fā)病率；P0

一般人群發(fā)病率)d

值越大，樣本量越小。第一類錯(cuò)誤α值把握度(power)

1-β35p:

兩個(gè)發(fā)病率的平均值p1：暴露組預(yù)期發(fā)病率p0：對(duì)照組預(yù)期發(fā)病率樣本量的計(jì)算：查表公式計(jì)算（條件

暴露組和對(duì)照組樣本含量相等）

2n

p

p1 0

2

p

0q

0 + p1q1

z

2pq+

z

已知 p0=0.003，RR=2.5，α=0.05，β=0.137計(jì)算樣本量根據(jù)上述條件zα=1.96， zβ=1.282

，q0=0.997p1=p0×RR=0.0075，q1=0.9925代入公式得 n=5420即HBsAg陽性組與陰性組各需5420人實(shí)例收集三方面的資料：暴露、結(jié)局、混雜因素１）獲取基線信息(信息本底)(baseline

information)查閱紀(jì)錄/檔案；走訪研究對(duì)象；測定/檢查研究對(duì)象檢測環(huán)境等２）

隨訪的對(duì)象和內(nèi)容暴露組和對(duì)照組同等、同時(shí)地隨訪，直至觀察終止期384.

資料的收集與隨訪基線(baseline)資料暴露的資料個(gè)體的其他信息實(shí)例對(duì)研究對(duì)象的基線資料的收集包括：血清HBsAg，同時(shí)還收集了肝炎史、PHCC家族史、職業(yè)、吸煙、飲茶、飲酒、水源類型、主食類型等其他可疑危險(xiǎn)因素及年齡、性別等人口學(xué)特征資料。39隨訪(follow

up)隨訪對(duì)象、內(nèi)容和方法隨訪間隔隨訪者觀察終點(diǎn)（研究對(duì)象出現(xiàn)了預(yù)期的結(jié)果）觀察終止時(shí)間（整個(gè)研究工作截止的時(shí)間）實(shí)例是從1993年起到2003年止每年隨訪一次，觀察終點(diǎn)是PHCC死亡40資料收集方式查閱紀(jì)錄調(diào)查詢問健康或疾病檢查環(huán)境監(jiān)測等41調(diào)查員的選擇調(diào)查員培訓(xùn)制定調(diào)查員手冊(cè)監(jiān)督質(zhì)量控制42基本整理模式人時(shí)的計(jì)算率的計(jì)算效應(yīng)的估計(jì)第

三節(jié)

資料的整理與分析43基本整理模式病例非病例合計(jì)暴露組a（1079）b（13259）a+b=n1非暴露組c（387）d（75511）c+d=n0合計(jì)a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t暴露組發(fā)病率=c/n0=75.25‰非暴露組發(fā)病率=a/n1=5.10‰表4-1 隊(duì)列研究資料歸納整理表（累積發(fā)病率資料）暴露組非暴露組合計(jì)病例數(shù)A1

（1079）A0（387）M人年數(shù)T1

（139238.27）T

0（780562.01）T暴露組發(fā)病率=

A1

/

T1=774.93非暴露組發(fā)病率=

A0

/

T

0=49.58表4-2

隊(duì)列研究資料歸納整理表（人時(shí)資料）人時(shí)的計(jì)算46精確法：逐人逐天計(jì)算近似法：按年平均人口數(shù)計(jì)算壽命表法：當(dāng)年內(nèi)進(jìn)入或退出隊(duì)列的個(gè)人均作1/2人年計(jì)算率的計(jì)算47常用指標(biāo)累積發(fā)病率發(fā)病密度標(biāo)化死亡比標(biāo)化比例死亡比累積發(fā)病率(cumulative

incidence)CI=

觀察期內(nèi)發(fā)?。ɑ蛩劳觯┤藬?shù) 觀察開始時(shí)的人口數(shù)變化范圍 0~1適用條件 樣本大人口穩(wěn)定整齊的資料報(bào)告時(shí)必須注明時(shí)間長短48變化范圍適用條件0~∞觀察時(shí)間長人口不穩(wěn)定存在失訪資料不很整齊ID

=發(fā)病密度(INCIDENCE

DENSITY)觀察期內(nèi)發(fā)?。ɑ蛩劳觯┤藬?shù)49觀察人時(shí)效應(yīng)的估計(jì)50相對(duì)危險(xiǎn)度歸因危險(xiǎn)度歸因危險(xiǎn)度百分比人群歸因危險(xiǎn)度人群歸因危險(xiǎn)度百分比劑量-反應(yīng)關(guān)系意義，E發(fā)病或死亡的危險(xiǎn)是ē的多少倍RR值 暴露的效應(yīng)，

暴露與結(jié)局關(guān)聯(lián)強(qiáng)度51I

0 c n

0I

e a n

1RR

相對(duì)危險(xiǎn)度（RELATIVE

RISK,

RR

）通常包括了危

險(xiǎn)度比（risk

ratio）或率

比(rate

ratio,

RR)。 即暴露組的危險(xiǎn)度（累積發(fā)病率）或發(fā)病密度與對(duì)照組的危險(xiǎn)度或發(fā)病密度之比。暴露組率非暴露組率意義乙肝病毒感染者發(fā)生PHCC的危險(xiǎn)是非乙肝病毒感染者的14.75倍累積發(fā)病率發(fā)病密度75.25‰ 5.10‰7.749

‰ 0.4959‰15.63實(shí)例 乙肝病毒感染與PHCC關(guān)系的隊(duì)列研究結(jié)果暴露組 非暴露組14.75RR52RR與關(guān)聯(lián)強(qiáng)度無弱中強(qiáng)很強(qiáng)1.0~1.11.2~1.41.5~2.93.0~9.910~0.9~1.00.7~0.80.4~0.60.1~0.3＜0.1關(guān)聯(lián)強(qiáng)度RR53ln

RR的95%CIRR

95%CIWoolf法反自然對(duì)數(shù)即為RR

95%CI，實(shí)例算出的危險(xiǎn)度比(RR)的95%可信區(qū)間是：13.12～16.60

ln

RR

1

+ 1

+ 1

+

1a b c dVarn54l RR ±1

.

96Var

l RR

n歸因危險(xiǎn)度

(ATTRIBUTABLE

RISK,

AR)即暴露組發(fā)病率（危險(xiǎn)度）與對(duì)照組發(fā)病率（危險(xiǎn)度）相差的絕對(duì)值意義E與ē

人群比較，所增加的疾病發(fā)生數(shù)量AR值

暴露因素消除后所減少的疾病數(shù)量ca或

I

RR

1

0

I0AR

RR ×

I001

I

0nnAR

Ie

55意義RR 吸煙對(duì)肺癌的病因?qū)W意義較大AR

戒煙對(duì)心血管疾病的預(yù)防作用較大即公共衛(wèi)生意義較大RR與AR的區(qū)別肺癌心血管疾病疾病10.71.745.43126.434.69170.3250.12296.75RR

AR吸煙者 非吸煙者（1/10萬人年）56歸因危險(xiǎn)度百分比AR%（病因分值EF）

RR