鹽酸納洛酮注射液（愛(ài)達(dá)通）RCT研究證實(shí)：早期大劑量應(yīng)用納洛酮治療急性顱腦損傷可取得明顯的臨床獲益

鹽酸納洛酮注射液（愛(ài)達(dá)通）RCT研究證實(shí)：早期大劑量應(yīng)用納洛酮治療急性顱腦損傷可取得明顯的臨床獲益顱腦損傷是一種十分常見(jiàn)的外科疾病，部分患者僅發(fā)生顱腦損傷，還有部分患者會(huì)與其他類型損傷同時(shí)發(fā)生[1-2]。通常顱腦損傷發(fā)病比較急，且病情嚴(yán)重，若不能在最佳治療時(shí)間進(jìn)行及時(shí)的救治，很可能危及其生命。隨著我國(guó)各種重工業(yè)企業(yè)的迅猛發(fā)展，顱腦損傷患者的數(shù)量急劇增加，且其病死率呈上升趨勢(shì)，引起了社會(huì)各界的廣泛關(guān)注。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外大量研究證明顱腦創(chuàng)傷后腦組織中內(nèi)源性阿片肽含量異常改變有可能參與了繼發(fā)性顱腦創(chuàng)傷發(fā)病過(guò)程。鹽酸納洛酮是一種人工合成的非特異性阿片受體拮抗劑，它能有效地阻斷急性顱腦損傷后內(nèi)源性阿片肽含量異常升高所造成的繼發(fā)性腦損害，能有效維持顱腦傷后血壓和腦灌注壓、控制顱內(nèi)壓、減輕腦水腫、改善腦代謝等。特別是對(duì)于昏迷和呼吸抑制的病人，鹽酸納洛酮有快速逆轉(zhuǎn)意識(shí)障礙、解除呼吸抑制的作用。為了證明在鹽酸納洛酮在治療急性中、重型顱腦損傷患者的療效和安全性，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科學(xué)會(huì)和中華神經(jīng)外科雜志編輯部組織、國(guó)內(nèi)北京、上海、天津、重慶等18家醫(yī)院參與完成了“鹽酸納洛酮治療急性顱腦損傷病人隨機(jī)雙盲多中心前瞻性臨床研究”[3]。用藥方案在各項(xiàng)常規(guī)治療，包括止血、脫水、降顱壓、抗炎、營(yíng)養(yǎng)、預(yù)防癲癇、外科手術(shù)及其它對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上，根據(jù)隨機(jī)分組，在雙盲條件下，患者每天一次靜脈滴注特定編號(hào)的制劑，用藥劑量為0.3mg/kg體重，用生理鹽水或平衡液稀釋至500ml后使用輸液泵24小時(shí)持續(xù)滴注。連用3日后，統(tǒng)一減量為4.8mg/日，連用7日后停藥。其它常規(guī)治療則完全相同。主要觀察指標(biāo)患者在入選本試驗(yàn)期間，在臨床癥狀方面，主要有以下各項(xiàng)觀察指標(biāo)：（1）一般臨床癥狀，包括生命體征，神志瞳孔等；（2）GCS評(píng)分；（3）GOS分級(jí)；（4）語(yǔ)言功能與運(yùn)動(dòng)功能分級(jí)；（5）康復(fù)期生活質(zhì)量評(píng)估。在停止用藥后繼續(xù)記錄患者的基本情況直至患者出院。出院后要求患者至少每2周接受一次病情隨訪。同時(shí)在用藥過(guò)程中觀察并記錄各種可能與用藥有關(guān)的藥物副反應(yīng)，包括皮疹、肝腎功能損害等。病例入組情況本研究最后實(shí)際有效病例511例，其中鹽酸納洛酮組256例，安慰劑組255例。研究結(jié)果1、死亡率：鹽酸納洛酮組死亡32例（12.5%），安慰劑組死亡44例（17.3%）（P＜0.05）。2、用藥期間療效分析：鹽酸納洛酮組和安慰劑組之間GCS評(píng)分的顯著差異出現(xiàn)在用藥后第5天，并持續(xù)直至治療結(jié)束（表1）。進(jìn)一步根據(jù)患者入院的GCS評(píng)分，將治療組和對(duì)照組的病例又分為中型顱腦損傷組（GCS9-12分）和重型組（GCS3-8分），結(jié)果表明分組比較的結(jié)果與總的組間比較結(jié)果相同（表2）。3、康復(fù)期療效分析：在10天的治療期結(jié)束后，患者繼續(xù)接受常規(guī)治療直至出院，此后接受至少1個(gè)月的隨訪。結(jié)果表明鹽酸納洛酮組患者的GOS評(píng)分、語(yǔ)言運(yùn)動(dòng)功能和生活質(zhì)量評(píng)分明顯優(yōu)于安慰劑組（P＜0.05）（表3）。進(jìn)一步分組比較結(jié)果也表明中型和重型顱腦損傷病例在治療結(jié)束時(shí)和隨訪結(jié)束時(shí)的GOS評(píng)分語(yǔ)言運(yùn)動(dòng)功能和生活質(zhì)量評(píng)分都明顯優(yōu)于安慰劑組（P＜0.05）（表4）。4、用藥安全性：僅安慰劑組出現(xiàn)1例在用藥后當(dāng)天出現(xiàn)明顯皮疹，隨即停藥。此外，在治療期間共有8例報(bào)告在用藥前后出現(xiàn)不同程度的肝腎功能異常，但并無(wú)證據(jù)認(rèn)為與用藥有關(guān)，且均在對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。其他病例均未發(fā)現(xiàn)由于用藥造成明顯的副反應(yīng)。納洛酮作為阿片受體的非特異性拮抗劑，1960年由Feshman首先合成，1971年開(kāi)始應(yīng)用于阿片類藥物及其它麻醉鎮(zhèn)痛藥中毒的搶救。隨著對(duì)納洛酮對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥理作用基礎(chǔ)和臨床研究的深入，目前認(rèn)為納洛酮有助于改善腦組織的氧輸送，保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶的活性，從而減輕由內(nèi)源性阿片肽異常升高所導(dǎo)致的繼發(fā)性腦病理?yè)p害［1，4-6］。在臨床上納洛酮已被用于治療與內(nèi)源性阿片類物質(zhì)異常釋放有關(guān)的多種疾病，如休克、呼吸抑制、神經(jīng)系統(tǒng)損傷等。國(guó)外多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已證實(shí)大劑量納洛酮治療急性脊髓損傷的療效和安全性。本研究采用隨機(jī)雙盲前瞻性臨床對(duì)照研究方法，客觀地證明了鹽酸納洛酮在治療急性中重型顱腦損傷患者的治療效果。研究結(jié)果表明鹽酸納洛酮能顯著降低病人死亡率，提高病人GOS評(píng)分、語(yǔ)言功能評(píng)分和生活質(zhì)量狀況評(píng)分，而且未發(fā)現(xiàn)任何毒副反應(yīng)。愛(ài)達(dá)通?鹽酸納洛酮注射液國(guó)內(nèi)首家通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的藥品，產(chǎn)品質(zhì)量與原研等效屬于國(guó)家基藥、醫(yī)保甲類產(chǎn)品，納入“國(guó)家臨床必需易短缺藥品目錄”“國(guó)家急搶救藥品目錄”國(guó)內(nèi)外眾多指南共識(shí)一線推薦藥物參考文獻(xiàn)：[1]吳景榮，朱榮江，黃巧，等.早期大劑量納洛酮治療急性重癥顱腦損傷的效果觀察[J].河南醫(yī)學(xué)研究，2016，25（3）：500-501.[2]吳耀利，急性重癥顱腦損傷患者急診護(hù)理的臨床觀察與體會(huì)[J].中國(guó)衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2013，（617）：35-37[3]毛伯鏞、江基堯、劉運(yùn)生等，鹽酸納洛酮治療急性顱腦損傷病人隨機(jī)雙盲多中心前瞻性臨床研究[J]，中華神經(jīng)外科雜志，2001,5,17(3):135-139[4]AttalN，KayserV，GuilbaudG.Thebidirectionaldose-dependenteffectofsystemicnaloxoneisalsorelatedtotheintensityanddurationofpainrelateddisorders:astudyinaratmodelofperipheralmononeuropathy.BrainRes，1990，525：170-174.[5]ChangRC，RotaC，GloverRE，etal.Anoveleffectofanopioidreceptorantagonist,naloxone,ontheproductionofreactiveoxygenspeciesbymicroglia:astudybyelectronparamagneticresonancespectroscopy.BrainRes，2000，854:224-229[6]ChenCJ,ChengFC，LiaoSL，etal.Effectsofnaloxo