消化科非酒精性脂肪性肝病診療規(guī)范2022版

非酒精性脂肪性肝病診療規(guī)范2022版非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD)是一種無過量飲酒和其他明確肝損害因素，以肝實質(zhì)細胞脂肪變性為特征的臨床病理綜合征。在組織學上,NAFLD分為非酒精性脂肪肝(non-alcoholicfattyliver,NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis,NASH)兩種類型。NAFL的特點為有5%以上肝細胞大泡性為主的脂肪變,可伴輕度非特異性炎癥;NASH的特點為有5%以上肝細胞脂肪變，合并小葉內(nèi)炎癥和肝細胞氣球樣變性，可以無或僅有輕度纖維化(F0-1,早期NASH),或合并顯著纖維化或間隔纖維化(F2~1纖維化性NASH)、合并肝硬化(F4,NASH肝硬化)。NASH可進展為肝硬化、肝衰竭和肝癌?！玖餍胁W】不同種族、不同年齡組男女均可發(fā)病。中東、歐美NAFLD患病率可達30%-40%,亞洲國家NAFLD患病率＞25%O近年來中國患病率不斷上升，呈低齡化趨勢,發(fā)達城區(qū)成人NAFLD患病率在30%左右。體重指數(shù)(bodymassindex,BMI)正常的成人NAFLD患病率也高達10%oNAFLD患病率與代謝綜合征、2型糖尿病、肥胖癥流行相平行。國際上也提出用代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolicassociatedfattyliverdisease,MAFLD)命名的建議。NAFLD相關(guān)肝硬化和肝細胞肝癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)通常發(fā)生于老年患者。年齡＞50歲,BMI＞30kg/m\代謝綜合征、2型糖尿病、原發(fā)性高血壓病是高危因素。NASH肝硬化患者發(fā)生HCC風險明顯增加。【病因與發(fā)病機制】NAFLD主要分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，通常所指的NAFLD是原發(fā)性的,與胰島素抵抗、肝細胞內(nèi)過量非酯化脂肪酸有關(guān);而繼發(fā)性的NAFLD包括了由藥物(胺碘酮、他莫西芬等)、廣泛小腸切除、內(nèi)分泌疾病等病因所致的脂肪肝。此外，NAFLD與一些少見的脂質(zhì)代謝病(如無P-脂蛋白血癥)和存在嚴重胰島素抵抗的罕見綜合征(如脂肪萎縮性糖尿病和Mauri-ac綜合征等)有關(guān)。本病病因復雜。發(fā)病機制中，"二次打擊(twohits)”或“多重打擊”學說已被廣泛接受。初次打擊主要指胰島素抵抗，肝細胞內(nèi)非酯化脂肪酸過載,引起大泡性脂肪變。第二次打擊主要為脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物增多,導致?lián)p傷肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激加劇，細胞損傷凋亡;脂肪細胞因子激活,星狀細胞活化，促進肝纖維化?！岸嘀卮驌簟睂W說即遺傳因素（家族聚集、種族.PNPLA3基因多態(tài)變異）、環(huán)境因素（高熱量飲食、久坐少動、胰島素抵抗、腸道菌群紊亂、脂肪細胞因子失調(diào)）共同導致NAFLD的發(fā)生和進展?！静±怼砍Ｒ?guī)進行NAFLD活動度積分（NAFLDactivityscore,NAS）和肝纖維化分期。NAS積分（0~8分）：①肝細胞脂肪變：0分,＜5%；1分,5%~33%；2分,34%~66%；3分,＞66%?②小葉內(nèi)炎癥（20倍鏡計數(shù)壞死灶）：0分，無;1分,＜2個;2分,2~4個;3分,＞4個。③肝細胞氣球樣變：0分，無；1分,少見；2分,多見。NAS為半定量評分系統(tǒng),NAS＜3分可排除NASH,NAS＞4分則可診斷NASH,介于兩者之間者為NASH可能。不伴有小葉內(nèi)炎癥、氣球樣變和纖維化,但肝脂肪變＞33%者為NAFL,脂肪變達不到此程度者僅稱為肝細胞脂肪變。肝纖維化分期（0~4期）：0期，無纖維化;1期,肝腺泡3帶輕、中度竇周纖維化或僅有門靜脈周圍纖維化;2期，腺泡3帶竇周纖維化合并門靜脈周圍纖維化;3期,橋接纖維化;4期，高度可疑或確診肝硬化?！九R床表現(xiàn)】NAFLD起病隱匿，發(fā)病緩慢，常無癥狀。少數(shù)患者可有乏力、肝區(qū)隱痛或上腹脹痛等非特異癥狀。嚴重脂肪性肝炎可出現(xiàn)黃疸、食欲減退、惡心、嘔吐等癥狀。部分患者可有肝大。失代償期的肝硬化患者臨床表現(xiàn)與其他原因所致的肝硬化相似。體檢：30%~100%的患者存在肥胖;50%患者有肝大,表面光滑，邊緣圓鈍，質(zhì)地正常,無明顯壓痛。進展至肝硬化時，患者可出現(xiàn)黃疸、水腫、肝掌、蜘蛛痣等慢性肝病體征及門靜脈高壓癥?！緦嶒炇覚z查】血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT/AST）上升2~5倍常見于NASH患者,但不反映NAFLD嚴重程度。30%的NAFLD患者丫-GT可升高2~3倍。肝硬化和肝衰竭時，可岀現(xiàn)血清白蛋白和凝血酶原時間異常。30%-50%的NASH患者存在血糖增高或高脂血癥。近來，合并代謝綜合征、2型糖尿病、ALT和細胞角蛋白片段（CK18）持續(xù)升高的NAFLD提示進展為NASH可能大。NAFLD纖維化評分或FIB-4指數(shù)有助于判斷是否發(fā)生橋接纖維化（S3）或肝硬化?！据o助檢查】（一）超聲檢查當肝脂肪沉積超過30%時，可檢出脂肪肝,肝脂肪含量達50%以上時,超聲診斷敏感度可達90%。彌漫性脂肪肝表現(xiàn)為肝臟近場回聲彌漫性增強，遠場回聲逐漸衰減，肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清。（二）CT彌漫性脂肪肝表現(xiàn)為肝的密度（CT值）普遍降低，增強后肝內(nèi)血管顯示非常清楚，其形態(tài)走向均無異常。0.7＜肝脾CT比值w1.0為輕度；肝脾比值0.5＜CT比值W0.7為中度;肝脾CT比值W0.5者為重度脂肪肝。CT診斷脂肪肝的特異性優(yōu)于B超。（三） 瞬時彈性成像診斷受控衰減參數(shù)（CAP）診斷肝臟脂肪變敏感性高，（可檢出超過5%肝臟脂肪變），穩(wěn)定性強。當BMI＞30kg/m\皮膚距肝包膜超過25mm時,診斷準確性受干擾。（四） MRI磁共振波譜分析可以檢出5%以上的脂肪變性、二維MRI也是無創(chuàng)性診斷研究的熱點，但是花費高。（五） 肝穿刺活檢仍是診斷NASH的“金標準”。指征：①經(jīng)常規(guī)檢査和診斷性治療仍未能確診的患者。②存在脂肪性肝炎和進展期肝纖維化風險，但臨床或影像學缺乏肝硬化證據(jù)者。③鑒別局灶性脂肪性肝病與肝腫瘤及某些少見疾病如血色病、膽固醇酯貯積病和糖原貯積病。④血清鐵蛋白和鐵飽和度持續(xù)增高者推薦進行肝活檢，尤其是存在血色沉著病C282Y基因純合子或雜合子突變的患者。【診斷】明確NAFLD的診斷必須符合以下3項條件:①無飲酒史或飲酒折合乙醇量每周＜140g（女性＜70g/周）；②除外病毒性肝炎、藥物性肝病、Wilson病、全胃腸外營養(yǎng)、自身免疫性肝病等可導致脂肪肝的特定疾病;③肝臟組織學表現(xiàn)符合脂肪性肝病的病理學診斷標準。【鑒別診斷】（一）酒精性肝病酒精性肝病和NAFLD在組織學特征、臨床特點和實驗室檢查存在一定的重疊。故而應重視病史、體檢信息的采集。NAFLD常為肥胖和/或糖尿病、高血脂患者,AST/ALT比值＜1。酒精性肝病則一般病情較重，血清膽紅素水平較高,AST/ALT比值＞2；常見組織學表現(xiàn)如Mallory小體、膽管增生、巨大線粒體等在NAFLD中常不明顯;一般發(fā)生于每日飲酒量超過40g（女性每日超過20g）的長期酗酒者，無飲酒史或每周飲酒量小于140g基本可以排除酒精性肝病。但是每周飲用乙醇介于少量（男性＜140g/周，女性＜70g/周）和過量（男性＞280g/周，女性＞140附周）之間的患者，其血清酶學異常和脂肪肝原因常難以界定，需考慮酒精濫用和代謝因素共存可能。（二）其他可導致脂肪肝的肝病NASH需與慢性病毒性肝炎（基因3型丙肝）、自身免疫性肝炎、早期Wilson病等可導致脂肪肝的肝病相鑒別。NASH肝細胞損害、炎癥和纖維化主要位于肝小葉內(nèi)，且病變以肝腺泡3區(qū)為重;其他疾病的肝組織學改變主要位于門靜脈周圍等特征，病史資料、肝炎病毒標志、自身抗體和銅藍蛋白等檢測有助于相關(guān)疾病的明確診斷。NASH如存在血清鐵及鐵飽和持續(xù)性增高，需與血色病相鑒別。（三）其他原因?qū)е碌闹靖芜€需除外藥物、全胃腸外營養(yǎng)、炎癥性腸病、甲狀腺功能減退、庫欣綜合征、無P脂蛋白血癥及一些與胰島素抵抗有關(guān)的綜合征導致脂肪肝的特殊情況。【治療】首要目標:改善胰島素抵抗,防治代謝綜合征和終末期靶器官病變;次要目標:減少肝臟脂肪沉積,避免“多重打擊”導致NASH和肝功能失代償。包括病因治療、飲食控制、運動療法和藥物治療。(-)病因治療針對原發(fā)病和危險因素予以治療，如減少體重和腰圍、合理控制血糖和血脂、糾正營養(yǎng)失衡等?？刂骑嬍澈瓦m量運動是治療關(guān)鍵。建議低熱量低脂平衡飲食，肥胖成人每日熱量攝入需減少500-1000kcalo避免久坐少動,堅持中等量有氧運動(每周至少150分鐘)。體重下降3%~5%可以改善肝脂肪變，體重下降10%并維持一年以上可以改善肝纖維化。藥物治療胰島素增敏劑改善胰島素抵抗,糾正糖脂代謝紊亂。廛哩烷二酮類胰島素增敏劑，可改善NASH患者肝臟病理異常。二甲雙脈可以改善胰島素抵抗、血清轉(zhuǎn)氨酶異常,但不改善NASH的肝臟病理改變，不推薦用于NASH治療。胰高血糖素樣肽-1類似物如利拉魯肽治療NAFLD或NASH有一定前景。如無明顯肝功能異常、失代償期肝硬化,NAFLD患者可安全使用血管緊張素D受體阻滯劑降血壓,他汀類、依折麥布調(diào)脂治療。Omega-3可推薦用于NAFLD患者高甘油三酯治療?？寡趸瘎┚S生素E800IU/d應用2年可作為無糖尿病的NASH成人的一線治療藥物。但尚未推薦用于合并糖尿病和NASH相關(guān)肝硬化患者。有研究提示己酮可可堿可改善NASH個體肝酶和組織學表現(xiàn)。其他如奧貝膽酸、PPARo/丫激動劑、ASK-1抑制劑等也顯示出良好治療前景。護肝抗炎藥無足夠證據(jù)推薦NAFLD/NASH患者常規(guī)使用護肝藥物?？梢愿鶕?jù)疾病的活動度、病期、藥物的效能選擇以下藥物:必需磷脂、還原型谷胱甘肽、水飛薊素等。中醫(yī)藥治療常用中藥有丹參、瀉澤、草決明、山楂、柴胡等。外科手術(shù)減肥手術(shù)對于2型糖尿病患者、中度肥胖伴保守治療不能有效控制血糖的2型糖尿病患者，減肥